肝移植術(shù)后HBV再感染的危險因素分析及對策

1、肝移植術(shù)后HBV再感染的危險因素分析及對策              作者：趙輝 陸敏強 蔡常潔 楊揚 陳規(guī)劃   【摘要】  目的 探討肝移植術(shù)后乙型肝炎病毒(HBV)再感染的危險因素及相關(guān)對策。方法 對2003年9月至2004年12月間在我院施行原位肝移植術(shù)病例進行前瞻性研究，選取符合研究標準的130例患者，采用肌注型乙型肝炎免疫球蛋白(HBIg)聯(lián)合核苷類抗病毒藥物預(yù)防HBV再感染，并長期隨訪，分析HBV再感染的危險因素。結(jié)果 130例中1

2、28例術(shù)后血清HBsAg轉(zhuǎn)為陰性，并檢測到HBsAb，平均隨訪12.2個月，HBV再感染率為6.3%(8/128)。結(jié)論 肝移植術(shù)前血清HBeAg陽性、術(shù)后第1天血清HBsAg陽性及HBsAb200 U/L是HBV再感染的危險因素。 【關(guān)鍵詞】  肝移植 乙型肝炎 再感染 危險因素   【Abstract】  Objective  To probe into the risk factors and countermeasures for reinfection of hepatitis B virus (HBV) after liver tr

3、ansplantation. Methods  A prospective study was done on 130 cases with HBV related late liver disease who underwent liver transplantation in our hospital from September 2003 to December 2004. All cases were given intramuscular injection of hepatitis B immunoglobulin (HBIg) combined with oral nu

4、cleoside analogs as prophylaxis for HBV reinfection and followed up for a long period to analyze the risk factors for HBV reinfection. Results  Of all, 128 cases got negative HbsAg and detectable HbsAb, with mean followup period of 12.2 months and HBV reinfection rate of 6.3% (8/128). Conclusio

5、n  Positive serum HBeAg before liver transplantation, positive HbsAg, and concentration of HBsAb less than 200 U/L at the first day after operation are risk factors for HBV reinfection.   【Key words】  Liver transplantation;  Hepatitis B;  Reinfection;  Risk factors

6、   隨著原位肝移植技術(shù)的成熟，越來越多的患者獲得了長期存活。移植術(shù)后乙型肝炎病毒(HBV)再感染和乙型肝炎復(fù)發(fā)是患者和移植肝長期存活的重要影響因素。本研究通過對2003年9月至2004年12月間在我院肝臟移植中心施行肝移植術(shù)的病例進行前瞻性研究，對肝移植術(shù)后HBV再感染的危險因素及相應(yīng)對策進行分析和探討。   1  資料和方法   1.1  一般資料   選取符合以下條件的患者納入研究：(1)肝移植適應(yīng)證均為乙肝相關(guān)性終末期肝病，術(shù)前7 d內(nèi)血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性者；(2)首次

7、肝移植者；(3)術(shù)前無合并其他類型肝炎病毒感染的患者；(4)術(shù)后隨訪2個月以上；(5)能完全接受本中心的抗排斥和預(yù)防HBV再感染等治療方案。所有病例均采用經(jīng)典式原位或附加腔靜脈整形的改良背馱式肝移植術(shù)。供肝均為尸體供肝，供者HBV、丙型肝炎病毒(HCV)、人免疫缺陷病毒(HIV)及TP檢測均為陰性且病理檢查無病變，免疫組化檢查HBV、HCV病毒標記物陰性。免疫抑制采用甲基強的松龍聯(lián)合他克莫司的兩聯(lián)方案。所有患者均采用更昔洛韋預(yù)防肝移植術(shù)后巨細胞病毒感染，具體方案為：500 mg/d，分兩次給藥，共使用14 d。   1.2  方法   1.2.

8、1  預(yù)防HBV再感染的治療   所有病例常規(guī)應(yīng)用肌肉注射劑型的人乙型肝炎免疫球蛋白(HBIg)，術(shù)中無肝期應(yīng)用800 U；術(shù)后2周內(nèi)每天400 U；術(shù)后12周內(nèi)血清乙型肝炎表面抗體(HBsAb)目標濃度保持在500 U/L以上；1224周抗HBs濃度保持在300 U/L以上；以后長期維持在100 U/L以上。術(shù)后常規(guī)口服(或胃管內(nèi)給藥)拉米夫定，每次100 mg，1次/d。若在治療過程中出現(xiàn)耐拉米夫定的HBV YMDD變異，則聯(lián)合應(yīng)用拉米夫定和阿德弗韋。部分術(shù)前已存在YMDD變異并服用阿德弗韋的患者，術(shù)后繼續(xù)服用阿德弗韋而不使用拉米夫定。  

9、 1.2.2  肝移植術(shù)后HBV再感染的診斷標準   肝移植術(shù)后HBsAg在血清中消失后再次出現(xiàn)。   1.3  統(tǒng)計學(xué)處理   采用SPSS12.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，針對不同的數(shù)據(jù)分別采用方差分析、t檢驗、2檢驗、秩和檢驗。數(shù)據(jù)以±s表示，部分難以判斷分布情況的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)表示。P0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。   2  結(jié)果   共有130例符合條件的患者納入研究，隨訪時間520個月，平均(12.2±3.9)個月。1例患者在術(shù)后6個月死

10、于腫瘤復(fù)發(fā)，至死亡時血清HBsAg陰性，無HBV再感染證據(jù)。其余患者均存活至隨訪結(jié)束。全部患者中128例在肝移植術(shù)后HBsAg轉(zhuǎn)為陰性， 2例肝移植術(shù)后持續(xù)HBsAg陽性者未納入統(tǒng)計分析。HBV再感染8例，再感染率6.25%，平均再感染時間為術(shù)后7.3個月(見表1)；8例出現(xiàn)HBV再感染的患者至隨訪結(jié)束均存活(見表2)。表1  HBV再感染情況表2  HBV再感染患者詳細資料術(shù)前血清乙型肝炎核心抗原(HBeAg)陽性患者HBV再感染率14.3%，陰性者再感染率4.0%，兩者間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)(見表3)。128例HBsAg轉(zhuǎn)陰者均在術(shù)后1個月內(nèi)檢測到不同濃度的血

11、清HBsAb。術(shù)后第1天血清HBsAg陽性者19例，陰性者109例；術(shù)后第1天血清HBsAb陽性者86例，陰性者42例。術(shù)后第1天血清HBsAg和HBsAb檢測結(jié)果與HBV再感染的關(guān)系(見表4)。術(shù)前病毒復(fù)制狀態(tài)與術(shù)后第1天HBV血清標志物的情況及HBsAb轉(zhuǎn)陽時間的關(guān)系詳細資料見表5。表3  術(shù)前HBV血清標志物及HBV DNA檢測結(jié)果與HBV再感染表5  術(shù)前病毒復(fù)制狀況對術(shù)后HBsAg及HBsAb檢測結(jié)果的影響   3  討論   HBsAg在血清中消失后再次出現(xiàn)是較為公認的肝移植術(shù)后HBV再感染的標志；HBeAg陽性

12、和HBV DNA陽性則是HBV處于高復(fù)制狀態(tài)的標志。乙型肝炎復(fù)發(fā)的診斷較為困難，因為肝移植術(shù)后排斥反應(yīng)、藥物毒性等諸多因素均會引起肝臟功能異常，其最終明確診斷通常要依賴肝臟穿刺組織病理檢查。   肝移植術(shù)后HBV再感染可能有多方面的來源，其中最重要的是患者體內(nèi)肝臟組織外的病毒，如：(1)循環(huán)中存在的病毒顆粒，由病毒釋放，在術(shù)中或術(shù)后感染供肝；(2)肝外病毒貯存池，主要是在外周血單核細胞中復(fù)制的HBV DNA，這是目前獲得廣泛認可的再感染來源；(3)其他可能的來源還包括：術(shù)中或術(shù)后大量使用的血液制品；未被檢測出的供體肝臟所攜帶的HBV；術(shù)后在與醫(yī)務(wù)人員或家屬的接觸中再次感染。

13、            合并有丁型肝炎病毒(HDV)感染以及暴發(fā)性起病的HBV感染者，移植術(shù)后HBV再感染率低于對照組1。其可能的原因是HDV能抑制HBV的復(fù)制，暴發(fā)性肝炎患者由于肝細胞的大量破壞，使HBV DNA水平明顯下降，病毒負荷減小，復(fù)發(fā)減少。在本項研究中，術(shù)前HBeAg陽性者有14.3%(4/28)出現(xiàn)HBV再感染，HBeAg陰性者僅4%(4/100)出現(xiàn)再感染，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。提示術(shù)前HBeAg陽性者較陰性者更易出現(xiàn)HBV再感染。肝移植術(shù)前血清HBeAg檢測結(jié)果對

14、術(shù)后HBV再感染有一定的預(yù)測價值，其原因與HBeAg陽性者HBV病毒復(fù)制更活躍、病毒負荷量更大有關(guān)。這一結(jié)果與國外同類研究報道相符1-2。Perrillo3、Marcellin等4的研究顯示術(shù)前HBV DNA陽性者復(fù)發(fā)率高于陰性者，提示肝移植術(shù)前患者體內(nèi)的HBV DNA水平高低可能與術(shù)后的HBV再感染有關(guān)。但在本項研究中術(shù)前HBV DNA陽性者有6.4%(7/110)出現(xiàn)HBV再感染，陰性者5.6%(1/18)出現(xiàn)HBV再感染，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)，與國外同類研究報道存在差異。此結(jié)果可能是由術(shù)前HBV DNA陰性者18例和術(shù)后HBV再感染者8例的例數(shù)均較少，顯著降低了統(tǒng)計分析的

15、功效所致。   在本項研究中，術(shù)后第1天血清HBsAb濃度達到或超過200 U/L的患者HBV再感染率為1.5%(1/67)，未達到此濃度者再感染率為11.5%(7/61)，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)?？烧J為術(shù)后第1天未能達到200 U/L的血清HBsAb濃度者更易出現(xiàn)HBV再感染，似可能在術(shù)后首日達到200 U/L的血清HBsAb濃度可作為HBV再感染的預(yù)測指標。同時HBV再感染者血清HBsAb檢測陽性的中位數(shù)時間是術(shù)后14 d，而無HBV再感染者檢測到HBsAb的中位數(shù)時間是術(shù)后第1天，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。出現(xiàn)HBV再感染者較無再感染者在術(shù)后

16、有更長一段時間處于血清HBsAb陰性的完全無保護狀態(tài)。如能于無肝期后盡早在體內(nèi)達到并維持足夠的保護性HBsAb水平，最大限度的中和循環(huán)中殘存的以及從外周病毒貯存池釋放出的HBV顆粒，可有效的預(yù)防HBV感染移植肝，降低再感染率。本研究中無肝期肌肉注射800 U HBIg后，67.2%(86/128)的患者術(shù)后第1天血清HBsAb為陽性， 32.8%(42/128)的患者術(shù)后第1天血清HBsAb為陰性；HBsAb陽性者中57.0%(49/86)低于500 U/L，22.1%(19/86)低于200 U/L。因此，對存在移植術(shù)后HBV再感染高危因素患者如術(shù)前HBeAg陽性者，無肝期及術(shù)后早期可加大肌

17、肉注射劑型HBIg用量，確保HBsAb濃度200 U/L。如能進一步提高術(shù)后HBsAb目標濃度，在6個月甚至1年內(nèi)均維持在500 U/L或更高濃度，可更為有效的降低肝移植術(shù)后HBV再感染率。   未采取任何預(yù)防措施時肝移植術(shù)后HBV再感染率可達75%以上1，平均再感染時間在術(shù)后3.2個月。聯(lián)合應(yīng)用大劑量靜脈注射HBIg和拉米夫定可使再感染率降至10%以下5，7，并延遲再感染出現(xiàn)的時間，但大部分的再感染仍出現(xiàn)在肝移植術(shù)后1年以內(nèi)2，5。本研究采取了小劑量肌肉注射型HBIg聯(lián)合口服核苷類抗病毒藥物作為預(yù)防肝移植術(shù)后HBV再感染的預(yù)防措施，平均隨訪1年以上，HBV再感染的發(fā)生率為

18、6.3%，平均再感染的時間為術(shù)后7.3個月，與國外文獻中靜脈滴注型HBIg聯(lián)合拉米夫定的療效相當5，7。提示小劑量肌肉注射型HBIg聯(lián)合口服核苷類抗病毒藥物是預(yù)防肝移植術(shù)后HBV再感染的有效方案，廉價的肌肉注射型HBIg可以替代昂貴的靜脈滴注型HBIg?！緟⒖嘉墨I】  1 Samuel D, Muller R, Alexander G, et al. Liver transplantation in European patients with the hepatitis B surface antigenJ. N Engl J Med,1993,329(25):1842-1847.

19、2 Steinmuller T, Seehofer D, Rayes N, et al. Increasing applicability of liver transplantation for patients with hepatitis Brelated liver diseaseJ. Hepatology,2002,35(6):1528-1535.3 Perrillo R P, Wright T, Rakela J, et al. A multicenter United StatesCanadian trial to assess lamivudine monotherapy be

20、fore and after liver transplantation for chronic hepatitis BJ. Hepatology,2001,33(2):424-432.4 Marcellin P, Samuel D, Areias J, et al. Pretransplantation interferon treatment and recurrence of hepatitis B virus infection after liver transplantation for hepatitis Brelated end stage liver diseaseJ. Hepatology,1994,19(1):6-15.5 Seehofer D, Raues N, Steinmuller T, et al. Combination prophylaxis with hepatitis B immunoglobulin and Lamivudine after liver transplantation minimizes HBV recur