十大要點(diǎn)解讀 PCSK9 抑制劑

1、十大要點(diǎn)解讀PCSK9抑制劑心血管疾病是發(fā)達(dá)國家當(dāng)前的主要死因。髓過氧化物酶MPO是提前對心腦血管疾病的預(yù)警,做到早期篩查,也是心腦血管的標(biāo)記物之一。臨床上常通過測量低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C、非高密度脂蛋白膽固醇(非HDL-C和載脂蛋白B(apoB的水平作為致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白的評估,而這些脂蛋白也是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。他汀類藥物作為降低致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白的藥物已有許多年,作為降低LDLC的主要藥物,它可以降低心血管事件的發(fā)生率。盡管他汀是預(yù)防心血管事件最有效的治療藥物,但部分患者仍有額外的治療需求。部分心血管疾病高?；颊咭呀邮茏畲髣┝克『笕源嬖谳^高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。例如,在

2、PROVE-IT研究中,強(qiáng)化他汀治療患者仍有較大的心血管事件殘余風(fēng)險(xiǎn),在2年的研究中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)2 2.4%。另一類剩余生命心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加則為患有遺傳疾病的患者,如家族性高膽固醇血癥患者LDL-C明顯升高,超過50%的此類患者在服用最大劑量的最強(qiáng)效他汀后LDL-C仍未能達(dá)標(biāo)。此外,盡管他汀的一般耐受性良好,但其副作用使得部分患者難以足量服用。有些則根本難以耐受他汀治療,有些患者由于副作用(如肌痛和橫紋肌溶解則只能接受小劑量治療。美國國家脂質(zhì)協(xié)會(huì)的一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn),約12%的患者會(huì)中止他汀治療,其中62%的患者是由于副作用的原因。最后,值得注意的是髓過氧化物酶MPO在協(xié)和洛克unionluck的發(fā)

3、現(xiàn)和研發(fā)出后,廣發(fā)的得到各大醫(yī)院和醫(yī)學(xué)界的好評,在學(xué)術(shù)論壇和醫(yī)學(xué)分論壇都給出來好評。Meta分析顯示,強(qiáng)化劑量他汀治療會(huì)增加新發(fā)糖尿病的發(fā)生率,從而有可能進(jìn)一限制最大劑量他汀的使用?？紤]到上述與他汀治療的諸多重要話題,我們需要能夠安全有效地降脂且預(yù)防心血管疾病的新型治療藥物。本文中,來自貝勒大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管研究和心臟病學(xué)院的Razvan T. Dadu教授和Christie M.Ballantyne教授詳細(xì)描述了前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌轉(zhuǎn)化酶/可馨型9(PCSK9這一新型藥物,在I期和I I期試驗(yàn)中已表現(xiàn)出廣闊的前景,并且大型的III期試驗(yàn)也正在評估對心血管疾病結(jié)局的影響。相關(guān)全文在線發(fā)表于6月2

4、4日的Nature Review Cardiology。2003年,研究人員在一法國家族中發(fā)現(xiàn)了PCSK9的突變基因,這個(gè)基因也成為除LDLR和APOB之外第三個(gè)與常染色體顯性家族性高膽固醇血癥有關(guān)的基因。PCSK9cDNA的大小為3617bp,編碼6 92個(gè)氨基酸組成的PCSK9蛋白。PCSK9基因的功能獲得性突變可導(dǎo)致常染色體顯性的家族性高膽固醇血癥,使得LDL受體水平下降,從而導(dǎo)致LDL-C水平的升高。常染色體顯性的家族性高膽固醇血癥與早發(fā)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加密切相關(guān)。令人感興趣的是,PCSK9基因喪失突變功能可出現(xiàn)低水平的血漿LD L-C和apoB。多項(xiàng)大型流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),PCSK9

5、基因變異后出現(xiàn)喪失突變功能與心血管事件的發(fā)生關(guān)系越來越密切。在ARIC研究中, PCSK9基因喪失突變功能可使非裔美國人(雜合子攜帶者降低28%和白人(雜合子攜帶者降低15%的LDL-C水平下降。這些突變同樣與冠脈事件的大幅下降有關(guān)(非裔美國人HR0.11,95%CI0.0 20.81,P=0.03;白人HR0.50,95%CI0.320.79,P=0.0 03。這項(xiàng)研究最重要的發(fā)現(xiàn)是,PCSK9基因的突變功能喪失可使非裔美國人的LDL-C下降37mg/dl(100mg/dL= 2.6mmol/L,并且可使冠心病的發(fā)生率下降88%;而在白人中,LDL-C則下降了2 1mg/dl,冠心病發(fā)生率下

6、降了47%。這些研究結(jié)果也得到了其它隊(duì)列研究的驗(yàn)證,如哥本哈根心臟研究發(fā)現(xiàn)PCSK9的功能喪失可使LDL-C下降11-15%,使冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)下降6-64%。在另一項(xiàng)對津巴布韋黑人女性的研究中,PCSK9基因突變頻率為3.7%,LDL-C的降幅為27%。與非裔美國人相比,津巴布韋人群中未發(fā)現(xiàn)Y142X變體。在一項(xiàng)個(gè)案報(bào)道中,復(fù)合雜合子PCSK9基因兩個(gè)滅活突變患者的LDL-C水平為14mg/dl。也有研究發(fā)現(xiàn),PCSK9基因突變在降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于他汀降低膽固醇所達(dá)到的。相比于使用藥物降低LDL-C,這種不一致性或許可以用遺傳基因突變引起LDL-C持續(xù)終身下降來解釋。另一些流行病學(xué)研究同

7、樣也發(fā)現(xiàn),PCSK9基因的無意義突變可明顯降低外周動(dòng)脈疾病和亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化(使用頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度評估。因此,人類PCSK9基因的遺傳變異使PCSK9成為高膽固醇血癥治療和心血管疾病預(yù)防的潛在靶標(biāo)。PCSK9是前蛋白轉(zhuǎn)換酶家族中的一員,前蛋白轉(zhuǎn)換酶在肝臟內(nèi)作為一種不活躍酶原分泌,它包含一個(gè)需要催化活性組成的三價(jià)殘基。日夜變化、空腹?fàn)顟B(tài)(PCSK9下降和性別(女性較男性更高均可影響血液中PCSK9的水平。PCSK9前體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)經(jīng)過分子內(nèi)自動(dòng)催化分離其N-末端代表前肽。當(dāng)PCSK9分泌后,分離后的N-末端前區(qū)與催化區(qū)相連,允許成熟的PCSK9蛋白離開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并進(jìn)入分泌途徑。PCSK9以磷蛋白質(zhì)在

8、血漿中循環(huán),除了自身外,目前尚未發(fā)現(xiàn)其作用底物。分泌至細(xì)胞外之后,PCSK9可以迅速地與周圍的LDL受體結(jié)合,并且與受體共同進(jìn)入細(xì)胞,也可直接進(jìn)入循環(huán)。到達(dá)血流之后,PCSK9可以調(diào)節(jié)LDL受體在肝臟、腸、腎臟、肺、胰腺及脂肪組織等器官的再循環(huán)。PCSK9在細(xì)胞表面的第一表皮生長因子樣區(qū)域與LDL受體結(jié)合。PC SK9LDL受體復(fù)合體可進(jìn)入內(nèi)涵體或溶酶體降解,從而導(dǎo)致細(xì)胞表面LDL受體的下降。PCSK9的這種生理學(xué)功能導(dǎo)致PCSK9的水平與LDL受體成負(fù)相關(guān)關(guān)系,這在其它多項(xiàng)研究中都有同樣的發(fā)現(xiàn)。迄今為止,已有多項(xiàng)研究探討了人類和動(dòng)物中他汀與PCSK9代謝和分泌的關(guān)系,研究發(fā)現(xiàn),他汀類藥物可使

9、PCSK9的濃度升高14-47%,存在劑量依賴關(guān)系,并且與他汀治療時(shí)間成正比。他汀類藥物作為3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A還原酶的競爭性抑制劑可降低內(nèi)源性膽固醇合成,反過來會(huì)通固過醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白途徑升高LDL 受體。因此,有人猜測沉默PCSK9基因或許可以在他汀治療之外進(jìn)一步降低LDL-C。這一理論首次得到Berge及其同事的驗(yàn)證,他們發(fā)現(xiàn),P CSK9的錯(cuò)義突變或許可提高他汀的應(yīng)答。這些發(fā)現(xiàn)表明,沉默PCS K9基因或許可增強(qiáng)他汀治療的應(yīng)答和LDL-C的下降。已有許多治療方案正在研發(fā)和測試阻斷PSCK9。最初研究中,抑制PCSK9分泌的主要靶標(biāo)為mRNA,這一過程可以使用反義寡核苷酸(A

10、SOs達(dá)到其短小序列可通過小類脂納米粒子的形式靜脈內(nèi)給予。在大鼠實(shí)驗(yàn)中,以PCSK9為目標(biāo)的肝臟特異性siRNA可使mRNA最大沉默50-60%、血漿LDL-C下降30%。在非人類的靈長動(dòng)物中,給予單劑量5mg的藥物可在72小時(shí)后使L DL-C降低56-70%,并且可維持3周。研究的最多且在臨床上較先進(jìn)的PCSK9抑制劑為單克隆抗體(m Abs。Chan及同事于2009年首次發(fā)現(xiàn)了中和抗PCSK9單克隆抗體,他們發(fā)現(xiàn)人類單克隆抗體中的mAb1可以和PCSk9中與LDL受體相互作用部位的臨近區(qū)域結(jié)合,從而在體外阻止PCSK9與LDL受體的相互作用。在對小鼠和非人類靈長動(dòng)物的體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn),mA

11、b1可增加肝臟LDL受體的表達(dá)并可使LDL-C降低約30%。mAb1同樣可降低表達(dá)人類PCSK9小鼠的LDL-C水平,提示這種抗體或許可以有效地降低人類的LDL-C水平。其它相似的抗體也正在進(jìn)一步研發(fā),并在猴子中單獨(dú)治療或與他汀聯(lián)合治療。這些研究的結(jié)果與Chan及其同事的研究結(jié)果類似,發(fā)現(xiàn)抗PCSK9抗體可明顯增加PCSK9在血漿中的抗體結(jié)合水平,并且可使LDL-C水平明顯下降20-50%。PCSK9單克隆抗體聯(lián)合他汀類藥物比單一治療更有效地降低LDL-C。未發(fā)現(xiàn)小鼠和靈長類動(dòng)物中有明顯的副作用,LDL-C水平的下降可維持2周以上。經(jīng)過靈長類動(dòng)物的成功實(shí)驗(yàn)后,許多單克隆抗體正在許多I期和I I

12、期試驗(yàn)中進(jìn)一步測試。在alirocumab或evolocumab的II期試驗(yàn)中,未發(fā)現(xiàn)藥物與安慰劑的不良反應(yīng)發(fā)生率有明顯區(qū)別。接受藥物治療的患者未發(fā)現(xiàn)與積極治療相關(guān)的嚴(yán)重或致命不良反應(yīng)。積極治療組最常見的副作用為注射部位的相關(guān)反應(yīng),如疼痛或局部皮疹(2-9%、上呼吸道感染(6-10%、鼻咽炎(4-15%及輕度的胃腸道并發(fā)癥如腹瀉(4%或惡心(4-6%。所有試驗(yàn)治療結(jié)束后均未檢測到現(xiàn)抗evolocumab的抗體。Alirocu mab出現(xiàn)一例過敏反應(yīng),后予抗組胺藥物后緩解,此外,Alirocum ab還出現(xiàn)一例白細(xì)胞碎裂性血管炎,evolocumab則未發(fā)現(xiàn)血管炎。積極治療組患者副作用的發(fā)生率與

13、安慰劑無明顯區(qū)別。但由于II期試驗(yàn)的參與者較少且持續(xù)時(shí)間不長,還需大型的III期試驗(yàn)進(jìn)一步評估PCSK9抑制劑和單克隆抗體的安全性,特別是他汀或其它降脂藥中出現(xiàn)的肝臟或肌肉不良反應(yīng)。關(guān)于alirocumab和evolocumab III期試驗(yàn)安全性和耐受性的信息已在ACC2014科學(xué)會(huì)議上公布。有關(guān)Alirocumab的ODYSSEY M ONO試驗(yàn)顯示,注射部位反應(yīng)少見(4%,各組間肌肉相關(guān)癥狀的發(fā)生率相似(alirocumab 3.8%VS 3.9%依擇麥布。在DESCARTES-2試驗(yàn)中,evolocumab不良反應(yīng)的發(fā)生率與安慰劑無明顯區(qū)別,最常見的不良反應(yīng)為鼻咽炎、上呼吸道感染、流感

14、和背痛。Evolocumab組和安慰劑組肌酸激酶升高(超過正常低限5倍的發(fā)生率分別為1.2%和0.3%,兩組肌痛的發(fā)生率分別為4.0%和3.0%。肌肉相關(guān)不良反應(yīng)的低發(fā)生率使得這類藥物有望替代治療他汀不耐受的患者。GAUSS-2試驗(yàn)的結(jié)果發(fā)現(xiàn),所有的患者在納入前均有肌肉相關(guān)的疼痛,從而進(jìn)一步支持上述可能性。在這項(xiàng)試驗(yàn)中,evolo cumab與依擇麥布出現(xiàn)肌肉相關(guān)不良反應(yīng)分別為12%和23%,但該試驗(yàn)缺乏盲法他汀的對照,這在將來的研究還需進(jìn)一步研究。PCSK9單克隆抗體所達(dá)到的降LDL-C幅度意味著對極低水平LDL-C 安全性的關(guān)注。II期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示,PCSK9抗體可使LDL-C的水平降低

15、至18mg/dl,這一水平遠(yuǎn)低于他汀試驗(yàn)中所觀察到的降幅,如JUPITER試驗(yàn),接受瑞舒伐他汀患者的平均LDL-C水平為44mg /dl。與極低水平LDL-C有關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)包括出血性卒中、神經(jīng)認(rèn)知功能受損、溶血性貧血、激素或維生素缺乏。另一項(xiàng)引起人們的關(guān)注則與Friedewald方程在計(jì)算極低水平LDL-C的準(zhǔn)確性有關(guān)。Friedewal d方程通常用于計(jì)算LDL-C膽固醇的水平,但許多報(bào)告顯示,這一方程在LDL-C水平較低時(shí)通常會(huì)造成低估。這一問題不得不仔細(xì)考慮,對LDL-C水平較低的患者或許需要直接檢測LDL-C濃度作為確認(rèn)測量。他汀藥物試驗(yàn)的Meta分析顯示,他汀治療與顱內(nèi)出血無明顯相關(guān)

16、,但某些研究則發(fā)現(xiàn)膽固醇水平與顱內(nèi)出血呈正相關(guān)關(guān)系,強(qiáng)化他汀治療可增加卒中患者的顱內(nèi)出血。未發(fā)現(xiàn)PCSK9對腦細(xì)胞有直接作用,未觀察到PCSK9可直接通過血液屏障。由于體積較大,單克隆抗體不能直接通過血腦屏障。因此PCSK9不太可能在大腦達(dá)到藥理學(xué)或臨床有效濃度。膽固醇是神經(jīng)細(xì)胞的重要組成成分,此外,細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)顯示PCSK9參與皮質(zhì)神經(jīng)元再生,因此,由于PCSK9和膽固醇的低水平,PCSK9理論上抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)或許會(huì)引起神經(jīng)病學(xué)上的關(guān)注。多項(xiàng)對他汀治療患者的獨(dú)立研究報(bào)告提出神經(jīng)病學(xué)不適,但這并未得到臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。除此之外,他汀藥物的Cochrane綜述顯示, LDL-C水平平均下降22%與認(rèn)知功能的改善或惡化無關(guān)。長期給予PCSK9抑制劑或許會(huì)出現(xiàn)與低膽固醇水平相關(guān)的另一個(gè)潛在并發(fā)癥激素缺乏。研究顯示,腎上腺細(xì)胞在極低水平膽固醇下分泌激素減少。在III-IV期試驗(yàn)中,將進(jìn)一步評估PCSK9抑制劑降低膽固醇是否會(huì)影響腎上腺功能?？紤]到PCSK9不僅在肝臟表達(dá),同時(shí)也在腸、胰腺和神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá),與PCSK9和LDL代謝有關(guān)的不良反應(yīng)正逐漸引起人們的關(guān)注。對Pcsk9-/-小鼠的研究顯示,PCSK9或許會(huì)增加內(nèi)臟脂肪、降低糖耐量、易感肝病病毒和改變其它