伊維菌素亞微乳的制備重點

1、2010,44(6):2729趙永星,等 中國獸藥雜志#27#注射用伊維菌素亞微乳的制備及其穩(wěn)定性研究 趙永星，張雪曉孫倩，趙陽劉衛(wèi)晶，陳五常111112 (1.鄭州大學藥學院，鄭州450001;2.商丘愛已愛牧動物藥業(yè)有限公司，河南商丘 476312)收稿日期2010-03-22 文獻標識碼A 文章編號1002-1280(2010)06-0027-03 中圖 分類號S859.796摘要以大豆磷脂S75、注射用大豆油和Poloxamer188為輔料，采用高壓勻質法， 制備注射用伊維菌素亞微乳。粒度/Zeta電位測定儀測得其粒徑、多分散系數(shù)和 Zeta電位 分別為(174.9?8.7)nm、(0

2、.174?0.021和(-30.9?1.06)mV;加速穩(wěn)定性試驗后，其外觀、pH、粒徑、電位和藥物含量等均符合要求；局部刺激性較普通注射液輕。結果表明，注射用伊維菌素亞 微乳制備工藝 簡單、穩(wěn)定性好、刺激性小。關鍵詞伊維菌素;亞微乳;穩(wěn)定性;局部刺激性Studies on Preparati onan dStabilityoflvermecti nSubmicro nEmulsio nforlnjectio nZHAOYo ng-xi ng,ZHANGXue-xiao,SUNQia n,ZHAOYa ng,LIUWei-ji ng,CHENWu- cha ng(1.SchoolofPharm

3、aceuticalScie nces,Zhe ngzhouU ni versity,Zhe ngzhou450001; 2.Sha ngqiulGMA nimalPharmaceuticalCo.,Ltd,Sha ngqiu,He nan476312;Ch in a)111112 Abstract:Ivermecti nsubmicro nemulsio nforinjectio nwaspreparedbyhigh- pressurehomoge neoustech niq uea ndsoybea nphospholipidsS75,soybea noila ndPoloxamer 188

4、wereaddedasexcipie nts.Theparticlesize,polydispersityi ndexa ndZetapote ntialwereme asuredbyparticlesize/Zetapote ntiala nalyzer.Theparticlesize,polydispersity in dexa ndZetap ote ntialwas(174.9?8.7) nm,(0.174?0.021),a nd(- 30.9?1.06)mVrespectively.Afteracceleratedstabilitytes,ttheappeara nce,pH,par

5、ticlesize,Z etapote ntiala nddrugco nten tofivermecti nsubmicro nemulsio nsforinjectio naccordedwithth einjectio nsta ndards.Thelocalirrita ntofivermecti nsubmicro nemulsio nforinjectio nwaslesst han theordi naryon e.Theresultsshowedthatthepreparati on tech nologyofivermecti nsubmicr on emulsio nfor

6、injectio nwassimple,a ndithadgoodstabilitya ndsmallirritatio n. Keywords:ivermecti n;submicro nemulsio n;stability;localirritatio n 伊維菌素(Ivermectin,IVM)是新型的廣譜、高效、低毒抗生素類抗寄生蟲藥，對體內外寄生蟲特 別是線蟲和節(jié)肢動物均有良好驅殺作用。目前， 獸醫(yī)臨床應用的伊維菌素制劑體內血藥濃度起伏 大,常出現(xiàn)/峰谷0現(xiàn)象，導致其安全性和有效性均 較低;該制劑體內有效血藥濃度維持時間也較短， 2-3需要多次重復給藥才能達到治療目的。亞微 乳作為

7、一種新型制劑，具有保護被包封藥物、載藥 量大、提高藥物穩(wěn)定性、延長藥物作用時間、靶向性1好、毒副作用少等特點，因此,注射用亞微乳具有很好的應用前景。伊維菌素難溶于水，而注射用亞微乳，可作為水溶性差或油溶性藥物的載體，增加其溶解度，提高療效，降低不良反應，且可延 長其作用時間。本研究將伊維菌素制備成注射用亞微乳，并對其穩(wěn)定性、局部刺激性等進行了考察。1儀器與試藥AgilentllOO高效液相色譜儀，配G1379A脫氣機、 G1311A四元梯度泵、G1316A柱溫箱和G1315B4作者簡介:趙永星（1971年-）,博 士，副教授，碩士生導師,從事藥物新劑型及藥物動力學研究。E- mai:lzhao

8、.c n#28#中國獸藥雜志2010,44（6）:2729趙永星，等 二極管陣列檢測器（Agilent公司）;DiamonsilTMC18色譜柱 （4.6mm150mm,5Lm）;T-18 型高速勻質儀（IKA-works 廣州）;Nano-ZS90型激光納 米粒度分析儀（英國馬爾文公司）;高壓微射流納米分散儀M-110L（美國 Microfluidics 公司）。伊維菌素（武漢博銳精細化工有限公司，B1a90%,B195%批號20081226）伊維菌素 注射液（山東XX藥業(yè)有限公司，批號20090726）;注射用大豆油（廣州漢方現(xiàn)代中藥 開發(fā)研究有限公司,批號001299）

9、;大豆卵磷脂S75（SPC,Lipiod公司）;泊洛沙姆 188（德國BASF公司）;甲醇、乙腈為色譜純，其他試劑均為分析純。健康清潔級Sprague-Dawle大鼠，雌雄各半，體重（250?20）g,動物許可證 號:SCXK（豫）2005-0001，由河南省實驗動物中心提供。2方法與結果 2.1注射用伊維菌素亞微乳的制備按文獻報道的方法制備。將伊維菌素 （1.0%）、SPC（1.2%）、維生素E（0.08%）加入注射用大豆油（10.0%）中，水浴超聲溶解, 得到油相;將甘油（2.25%）和泊洛沙姆188（2.0%）溶于18mL注射用水中，得到水相； 油水兩相加熱到60e立即混合，高速勻質（1

10、5000r/min）5min,用0.1mol/L氫氧化鈉溶 液調節(jié)pH值至7.2,得到初乳。初乳采用高壓微射流納米分散儀勻質10個循環(huán)（勻質壓力18000psi）過0.45Lm濾膜,通氮氣灌圭寸，于121e高壓滅菌15min,得到O/W 注射用伊維菌素亞微乳。制備的注射用伊維菌素亞微乳外觀均呈白色、不分層、不掛壁、均勻致密，為流動性較好的白色液體，表觀無油花。取注射用伊維菌素亞微乳用水適當稀釋后，采用粒度/Zeta電位測定儀測得其粒徑、多分散系數(shù)和 Zeta電位分別為(174.9?8.7)nm(0.174?0.021和(-30.9?1.06)mV。注射用伊維菌素亞微乳的粒徑分布如圖1X 6 4

11、 o K 6 4li IP .i _1i 110 100D taint tertnm ll(HX)10000所示。mAU6 ”(jPin02468io 12 mm2.2注射用伊維菌素亞微乳的穩(wěn)定性 2.2.1伊維菌素含量測定采用高效液相色譜儀 測定。色譜條件：流動相為甲醇B水=90B10,流速1mL/min,柱溫30e檢測波長 245nm,進樣量20LL。取注射用伊維菌素亞微乳液 2mL,置200mL容量瓶，加甲醇 15mL,渦旋混勻使伊維菌素亞微乳液溶解，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，過濾。精密量 取續(xù)濾液20LL,注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按上述方法配制對照品溶液、伊維菌素亞微乳溶液、空白亞微

12、乳溶液，分別注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖（圖2）。結果表明,伊維菌素的保留時間為10.9min,亞微 乳中的輔料不干擾藥物的測定，該方法專屬性好。A.空白亞微乳；B.對照品；C.伊維菌素亞微乳圖2伊維菌素色譜圖取伊維菌素對照品溶液，用甲醇配制一系列濃度（0.228、0.456、2.28、4.56、9.12、11.4Lg/mL）,分別注入高效液相色譜儀，記錄峰面積。以峰面積1,/mL）,2010,44（6）:2729趙永星,等 中國獸藥雜志#29#性回歸方程為 A=47.055C-0.0361,r=1。表明伊維菌素在 0.22811.4Lg/mL范圍內 有良好的線性關系。采用該方法測定注射用伊

13、維菌素亞微乳液中伊維菌素的平均 百分含量為98.8%。2.2.2加速穩(wěn)定性試驗 根據(jù)5獸藥穩(wěn)定性試驗技術規(guī)范6中藥 物加速試驗的規(guī)定進行穩(wěn)定性試驗。將三批注射用伊維菌素亞微乳液置于30e、相對濕度65%的恒溫恒濕箱中，于第0、1、2、3和6個月取出樣品，考察乳劑的外 觀、粒徑、pH值及亞微乳中藥物的含量變化，結果如表1所示。由實驗結果可知： 注射用伊維菌素亞微乳液穩(wěn)定性好，各項指標均符合要求。表1注射用伊維菌素亞微乳液穩(wěn)定性試驗結果（?s,n=3）時間/月01236外觀均一乳白色液體，不分層，無油花均一乳白色液體，不分層,無油花均一乳白色液體，不分層，無油花均一 乳白色液體，不分層，無油花均一

14、乳白色液體，不分層,無油花pH 值 6.46?0.266.51?0.286.41?0.336.35?0.326.38?0.21 粒徑 /nm174.9?1.3179.4?3.7186.6?3.6183.8?3.9189.8?2.7 含量 /%98.899.298.898.398.63討論注射用伊維菌素亞微乳制備工藝簡單、載藥量和穩(wěn)定性高、質量可控，適合工業(yè)化生產(chǎn)，且克服了現(xiàn)有注射劑和脂肪乳劑的缺 點。本研究制備的亞微乳粒徑控制在納米級，所以該亞微乳不僅可直接用于肌肉和 皮下注射，而且也可用于靜脈注射。乳滴間電荷的斥力作用是影響亞微乳穩(wěn)定性的 一個重要因素，乳滴表面荷電量直接影響粒子間斥力勢能和

15、溶劑化作用的大小，而乳滴的Zeta電位是乳滴表面帶電情況的表征。當Zeta電位的絕對值為25mV或高于25mV時，乳滴間的 斥力超過London吸引力，乳滴分散性高并且體系穩(wěn)定。本研究制備的亞微乳Zeta電位絕對值為30.9mV,所以該制劑穩(wěn)定性高。此外，注射用伊維菌素亞微乳可較好 地增加藥物的溶解性，延長藥物在體內的作用時間，并且具有緩控釋、提高藥物的 治療效果、降低毒副等作用。參考文獻：1 蒲文兵，楊帆，宋剛華，等.伊維菌素(維力加)注射液對羊體內外寄生蟲的驅蟲試驗J.中國動物傳染病學報，2009,17(1):54-57.2 趙永星趙陽,劉衛(wèi)晶，等.注射用伊維菌素亞微乳液：中國,20101

16、0114739.7P.2010-02-26.3 伍冶,金中輝,趙寶凱，等.獸用可注射緩釋制劑研究進展J.中國獸藥雜志,2009,43(4):42-46.4 ZhaoYX,GaoJQ,SunXY,etal.E nhan cedNuclearDeliveryan dCytotoxicActivityofHydroxycamptotheci nUsi ngO/WEmu-lsio nsJ.JPharmPharmSc,i2007,10(1):61-70. 華海嬰，劉琳,趙永星，等.紫蘇醇亞微乳的制備及其RP-HPLC定量方法的研究J.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2008,39(6):447-450.6 Washi

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