薄荷醇促滲透作用的研究進展(1)

1、薄荷醇促滲透作用的研究進展(1)    【關(guān)鍵詞】 薄荷醇；,促滲透作用；,作用機理摘要：對國內(nèi)外近5年來薄荷醇在促進藥物透過皮膚、鼻腔粘膜、胃腸和口腔粘膜以及其促滲透機理的研究作了綜述，認(rèn)為薄荷醇是一種很有價值的中藥滲透促進劑，具有良好的應(yīng)用前景，為進一步研究薄荷醇的促滲作用提供了依據(jù)。關(guān)鍵詞：薄荷醇； 促滲透作用； 作用機理Advanced Research on Penetration Enhancing Effect of MentholAbstract：In this paper, the effect of menthol on promot

2、ing drugs to penetrate skin, mucous membrane of nasal cavity, stomach intestine, and mouth and the mechanism of it's penetration enhancement are reviewed according to reports over the last 5 years in and out of China. This paper points out menthol which belongs to extractive of traditional Chine

3、se medicine is a valuable penetration enhancer, has a fine perspective of application and provides a foundation for further investigation of penetration enhancing effect of menthol.Key words：Menthol; Penetration enhancing effect; Mechanism of action     薄荷醇（menthol）又稱薄荷腦，學(xué)名：5-甲基-

4、2-異丙基-環(huán)己醇，是一種非常重要的環(huán)萜醇。天然來源主要是唇形科植物薄荷Mentha arvensis var.piperasceus 和歐薄荷Mentha piperita等揮發(fā)油中的主要成分，也可通過化學(xué)合成而得1。十幾年來，國內(nèi)外有不少對其促滲透作用的研究報道，有研究表明薄荷醇在中藥滲透促進劑中作用最強，甚至有研究報道對某些藥物的作用比氮酮還略強2，且屬中藥提取物，臨床應(yīng)用歷史悠久，安全性大，因此是一種很有應(yīng)用價值的滲透促進劑?，F(xiàn)將近5年來國內(nèi)外有關(guān)薄荷醇促滲透作用的研究綜述如下。1 薄荷醇促進藥物透過皮膚由于皮膚角質(zhì)層屏障的存在及藥物自身的理化性質(zhì)等原因，許多藥物對皮膚的透過率很低，難

5、以達(dá)到有效的治療濃度。薄荷醇常被添加于皮膚等外用制劑中，發(fā)揮局部止癢、止痛、清涼及輕微局麻等作用。近年來，發(fā)現(xiàn)薄荷醇對多種藥物的經(jīng)皮滲透具有顯著促進作用。1.1 抗生素、抗菌類藥物1.1.1 蛇床子素苑振亭等3應(yīng)用離體的人體皮膚，采用改良的Franz擴散池對氮酮、薄荷醇、土荊芥油3種不同滲透促進劑對蛇床子有效部位水醇凝膠中蛇床子素的體外滲透進行了研究。結(jié)果表明，薄荷醇能提高藥物的穩(wěn)態(tài)流量，增滲倍數(shù)為2.00，低于氮酮（3.10），但高于土荊芥油（1.25）。苑振亭等4還采用ValiaChien擴散池考察了以上三種促進劑對離體鼠皮滲透性的影響，結(jié)果類似，三者的增滲倍數(shù)分別為4.38，3.41，3

6、.09。兩次實驗都表明藥物的表觀擴散系數(shù)分別都有所提高，而表觀分配系數(shù)卻降低。1.1.2 甲硝唑 許衛(wèi)銘等5比較了薄荷醇和氮酮對甲硝唑透皮作用的影響，發(fā)現(xiàn)含2薄荷醇和2氮酮均能促進甲硝唑透過皮膚(P<0.01)，兩者的透過率無顯著差異(P>0.05)，薄荷醇價格比氮酮低廉，且安全性大，外用有涼快感，因此認(rèn)為作為助滲劑具有很大價值。同時許衛(wèi)銘等6研究了不同濃度的薄荷醇對藥物透皮吸收影響的量效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)0.5%2度濃度的薄荷醇對甲硝唑的促透作用呈線性關(guān)系，但4濃度的薄荷醇促透作用反有所降低，同時2薄荷醇可使甲硝唑的貯庫效應(yīng)增加，擴散時滯縮短，表明薄荷醇對藥物促透作用的強弱并非與其濃度成

7、正比例關(guān)系。許衛(wèi)銘等7還發(fā)現(xiàn)去除皮膚角質(zhì)層后薄荷醇對甲硝唑的透皮吸收作用，與不含促透劑的完整皮膚組相比非常顯著，但與本身不含促透劑組相比透皮作用不明顯，表明其作用主要在角質(zhì)層；二者對甲硝唑貯庫效應(yīng)也均無顯著差異，角質(zhì)層具有貯庫效應(yīng)。1.1.3 酮康唑朱健平等8采用簡單小室模型，多波長面積積分紫外分光光度法研究了薄荷醇對酮康唑的透皮促進作用。結(jié)果顯示，與不含透皮劑的對照組相比，可顯著提高酮康唑的經(jīng)皮滲透。24 h內(nèi)3薄荷醇可使酮康唑的透皮吸收率增加2.16倍。1.1.4 特比萘芬馮小龍等9采用正交函數(shù)分光光度法消除皮膚浸出物的吸收干擾，發(fā)現(xiàn)1氮酮和1薄荷醇對特比萘芬經(jīng)皮滲透有明顯促進作用，且兩者

8、合用可明顯縮短時滯，并能增加貯庫效應(yīng)。1.1.5 環(huán)吡酮胺、水楊酸 馮小龍等10以環(huán)吡酮胺和水楊酸為模型藥物，研究了透皮促進劑對外用抗真菌藥的促透特性。結(jié)果1氮酮和1薄荷醇聯(lián)用對環(huán)吡酮胺經(jīng)皮滲透的促進作用明顯高于其它組，1的薄荷醇對水楊酸促透效果最佳，而由1氮酮、2.5丙二醇、2.5油酸、1薄荷醇合用對環(huán)吡酮胺的體外經(jīng)皮滲透雖具有明顯的促進作用和時滯明顯縮短，但是與二聯(lián)使用透皮促進劑比較并無明顯優(yōu)點。1.1.6 齊多夫定 Thomas等11評價了單獨或兩種不同滲透促進劑及一種滲透促進劑與電流聯(lián)用對齊多夫定透過離體鼠皮的促進效果。結(jié)果顯示，單獨應(yīng)用，滲透作用有顯著性差異：亞麻酸> 薄荷醇&

9、gt; 油酸> 桉油素>賦形物。桉油素和油酸聯(lián)用能協(xié)同地提高經(jīng)皮流量，同時減少遲滯時間，而薄荷醇和油酸或亞麻酸聯(lián)用則未觀察到此作用。另薄荷醇或桉油素與電流聯(lián)用能顯著增加齊多夫定的累計滲透量，減少遲滯時間，但未增加穩(wěn)態(tài)流量。1.2 抗炎類1.2.1 吲哚美辛 查振中等12發(fā)現(xiàn)薄荷醇和氮酮使吲哚美辛的透皮速率均極顯著增加，分別比對照組增加6.21、4.91和6.92倍；聯(lián)合應(yīng)用時，透皮速率比單獨應(yīng)用時顯著增加(P<0.01)。透皮吸收的時滯均明顯縮短；薄荷醇組對時滯的縮短作用比薄荷醇和氮酮二者聯(lián)用組更為顯著(P<0.01)。對穩(wěn)態(tài)流量的影響，氮酮單獨應(yīng)用不明顯，而薄荷醇則表

10、現(xiàn)為降低作用；但當(dāng)二者聯(lián)合應(yīng)用時，則表現(xiàn)為明顯的增強效應(yīng)，比單獨應(yīng)用時分別增加2.78和1.38倍。王暉等13以吲哚美辛和雙氯芬酸鈉為模型藥物，研究了薄荷醇對脂溶性和水溶性化合物的促透特性。結(jié)果表明，薄荷醇對脂溶性化合物的體外透皮吸收促進作用強于水溶性化合物，并具有明顯的貯庫效應(yīng)，聯(lián)用氮酮對脂溶性化合物的促透作用更明顯。Katayama等14研究表明相對于缺薄荷醇的對照組，薄荷醇乙醇水系統(tǒng)在pH 7.4時，能使吲哚美辛和甘露醇的滲透系數(shù)都增加近100倍，使可的松的滲透系數(shù)增加近10倍，但薄荷醇在pH為3.0時，對吲哚美辛幾乎無滲透促進作用，因為此時大多數(shù)吲哚美辛呈未電離形式。 1.2.2 雙氯

11、芬酸鈉 許衛(wèi)銘等15以兔皮為屏障，研究了薄荷醇及其二組分系統(tǒng)（薄荷醇月桂氮酮、薄荷醇丙二醇）對雙氯芬酸鈉的促透作用。結(jié)果顯示，單獨使用丙二醇、薄荷醇和月桂氮酮的藥物滲透作用沒有它們與薄荷醇聯(lián)合使用時明顯。表明含薄荷醇的二組分系統(tǒng)能增加藥物的皮膚通透性。王暉等16運用灰關(guān)聯(lián)聚類法，評價了氮酮、薄荷醇、冰片、油酸、蛇床子揮發(fā)油對雙氯芬酸鈉促透效果。結(jié)果表明，氮酮、薄荷醇促透效果最好，冰片、油酸、蛇床子揮發(fā)油次之?；谊P(guān)聯(lián)聚類法可客觀地、公正地評價促透劑的促透效果。1.2.3 奧沙普秦 成明建等17采用改進Franz擴散池，比較幾種常用促滲劑對奧沙普秦滲透速率的影響。結(jié)果顯示，氮酮、氮酮 薄荷醇(11

12、)不能明顯提高奧沙普秦的滲透速率( P>0.05)，而薄荷醇、丙二醇、氮酮 丙二醇(11)、丙二醇 薄荷醇(11)能顯著提高奧沙普秦的滲透速率(P<0.01)。1.2.4 塞來考昔 Yener等18分別以油酸和薄荷醇為滲透促進劑，以離體人體皮膚為屏障，考察了對塞來考昔凝膠劑、乳劑和膏劑3種不同劑型的促進作用。結(jié)果表明，油酸促進作用強于薄荷醇，塞來考昔在凝膠劑中的滲透率比乳劑和膏劑中的大。1.3 抗腫瘤類：氟脲嘧啶(5FU)王暉等19探討了薄荷醇及其分別與氮酮、油酸、丙二醇組成的二組分系統(tǒng)對5FU經(jīng)皮滲透和貯庫效應(yīng)的影響。結(jié)果表明，不同濃度薄荷醇對5Fu經(jīng)皮滲透均有明顯的促進作用，其

13、中含2濃度的薄荷醇組作用最強；含2和4薄荷醇的組有顯著的貯庫效應(yīng)。幾種促透劑單獨應(yīng)用或與薄荷醇聯(lián)合應(yīng)用時，5Fu的經(jīng)皮滲透均有顯著或極顯著的增加。1.4 抗腎上腺素藥：普萘洛爾Amnuaikit等20研究了薄荷醇、桉油素、丙二醇三種萜類滲透促進劑對以乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮為基質(zhì)的普萘洛爾膜劑的皮膚滲透促進作用。結(jié)果表明，5和10薄荷醇對2 mg/cm2普萘洛爾的滲透率分別是24.0 g/（cm2h）和28.2 g/（cm2h），均低于桉油素，但高于丙二醇。薄荷醇和丙二醇二組分系統(tǒng)的滲透率要低于桉油素和丙二醇二組分系統(tǒng)的滲透率。Zahir等21以離體豚鼠腹部皮膚為屏障，研究了薄荷醇對S()普

14、萘洛爾(SPL) 和消旋普萘洛爾(RSPL)的滲透促進作用。發(fā)現(xiàn)薄荷醇存在的情況下，SPL的滲透系數(shù)高于RSPL，二者增強因子分別為2.12和0.85，與空白組相比遲滯時間均減小。提示薄荷醇對普萘洛爾滲透作用具有對映選擇性。Kunta等22研究表明以薄荷醇為滲透促進劑的普萘洛爾親水凝膠基質(zhì)的對離體鼠皮的滲透性要明顯高于空白組（P<0.05）。1.5 激素類：褪黑激素 Kanikkanna等23評價了脂肪醇、脂肪酸及萜類物質(zhì)對透皮貼劑中褪黑激素在裸鼠皮膚的滲透促進作用。結(jié)果，5的薄荷醇和檸檬烯對褪黑激素的促進作用最大，滲透增強比分別是2.1和2.0（P<0.001），癸醇、十四醇、十

15、一(烷)酸的滲透增強比分別是1.7，1.5和1.6(P<0.05)，而辛醇、壬酸和十四酸與對照組相比沒有顯著性差異。1.6 局部麻醉類：利多卡因徐穎穎等24采用改良的Franz擴散池，研究了1，3，5的薄荷醇和1，3，5的氮酮以及3的薄荷醇與3個不同濃度的氮酮聯(lián)用對利多卡因凝膠離體小鼠皮膚滲透性的影響，發(fā)現(xiàn)3濃度的薄荷醇對利多卡因有明顯的促滲作用。1.7 抗精神藥：鹽酸氯丙嗪 王暉等25采用正交試驗方法，在離體透皮實驗裝置上進行透皮試驗最佳處方篩選和確定，并用小鼠進行鎮(zhèn)靜實驗。發(fā)現(xiàn)2的薄荷醇、4的氮酮、5的丙二醇及60的乙醇組成的復(fù)合促滲劑對氯丙嗪的體外透皮作用具有顯著的促進作用，由此組

16、成的鹽酸氯丙嗪透皮液外涂小鼠皮膚后可產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜作用。2 薄荷醇促進藥物透過鼻腔粘膜鼻粘膜和其它生物膜一樣具有“脂質(zhì)篩”的特點，對水溶性化合物及大分子物質(zhì)透過性很低，常需加入滲透促進劑增強穿透作用，以提高生物利用度。2.1 呋塞米 王暉等26采用大鼠在體鼻重循環(huán)方法，研究了呋塞米鼻腔吸收的量效關(guān)系及薄荷醇對其鼻腔吸收的影響。結(jié)果顯示，薄荷醇具有顯著的粘膜吸收促進作用，但隨著薄荷醇濃度的增加，呋塞米的吸收速率常數(shù)反而減少，黏膜促透作用并不隨薄荷醇的濃度增高而增強。認(rèn)為這可能與鼻粘膜的吸收存在飽和現(xiàn)象，或者甚至因薄荷醇濃度增高而阻塞藥物的吸收有關(guān)。2.2 胰島素 王暉等27通過建立糖尿病大鼠模型

17、，用薄荷醇預(yù)處理鼻腔，對胰島素鼻腔給藥藥理生物利用度進行了研究。發(fā)現(xiàn)用不同濃度薄荷醇預(yù)處理鼻腔后，在2.03.0 h時薄荷醇對胰島素的鼻腔吸收具有顯著的促進作用，胰島素鼻腔吸收的藥理生物利用度比空白對照組分別增加5.77、7.00和3.12倍，但亦發(fā)現(xiàn)當(dāng)薄荷醇濃度較高時，促進作用并不隨之增強，認(rèn)為可能與濃度較高時，阻塞了藥物轉(zhuǎn)運通道，反而阻礙了胰島素的吸收有關(guān)。3 薄荷醇促進藥物透過胃腸粘膜近年來發(fā)現(xiàn)胃腸黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)含有一些酶，如硫酸結(jié)合酶、氨基酸脫羧酶、水解酶等，使一些藥物的吸收變得困難，生物利用度明顯降低；對一些分子量比較大的藥物，則難以透過腸黏膜上皮細(xì)胞，這些均使一些藥物吸收變得困難，

18、難以發(fā)揮應(yīng)有的療效28。如何提高藥物的經(jīng)胃腸吸收，也成為研究的一個熱點。3.1 胰島素徐琛等29以血糖水平為指標(biāo)，考察了不同促吸劑對胰島素溶液經(jīng)結(jié)腸給藥后降血糖作用的影響并計算藥理生物利用度，發(fā)現(xiàn)含桉油醇、癸酸鈉、脫氧膽酸鈉和薄荷醇的胰島素溶液(5 Ukg1 )均可降低血糖(P<0.05)，而桉油醇的作用最明顯。3.2 法莫替丁 許衛(wèi)銘等28采用在體大鼠腸段回流實驗，通過回流藥液在腸道中循環(huán)前后量的變化，比較了不同濃度薄荷醇對法莫替丁腸道吸收的促進作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同濃度的薄荷醇對同一濃度回流藥液的累積吸收量和吸收百分率都有不同程度的影響，其中2薄荷醇促進吸收最明顯(P<0.01)

19、。3.3 尼群地平 黎新榮等30將冰片、薄荷醇分別與尼群地平合用，考察了其對尼群地平在家兔體內(nèi)吸收的影響。結(jié)果顯示，與對照組比較，冰片能使尼群地平在家兔體內(nèi)吸收過程中Cmax和AUC分別提高95，增大88.7；而薄荷醇則不明顯，分別只提高14.6，增大20.6。    4 薄荷醇促進藥物透過口腔粘膜趙懷軍等31利用蛙皮與口腔黏膜相似的特點，在雙室透皮擴散裝置上進行體外透黏膜吸收實驗，研究薄荷醇在體外對環(huán)丙沙星黏膜吸收的影響。發(fā)現(xiàn)使用薄荷醇后，環(huán)丙沙星的滲透系數(shù)均表現(xiàn)為下降趨勢，尤其是0.2濃度薄荷醇組下降作用最明顯(P<0.01)，但其貯庫效應(yīng)卻明

20、顯強于其它組。5 促滲透機理的研究薄荷醇屬于萜(烯)類滲透促進劑， 其主要作用機理之前被認(rèn)為是破壞角質(zhì)層中細(xì)胞的脂質(zhì)屏障，增加藥物從水溶性基質(zhì)向角質(zhì)層的分配32和與其作用于皮膚表皮和引起超微結(jié)構(gòu)的改變密切相關(guān)33。Kunta等22研究認(rèn)為薄荷醇能夠優(yōu)先地分配進入細(xì)胞間隙的角質(zhì)層，然后可逆地裂解細(xì)胞間脂質(zhì)，從而增加藥物的透過。Kitagawa等34采用自旋標(biāo)記研究皮膚角質(zhì)層的類脂質(zhì)，發(fā)現(xiàn)薄荷醇增加了脂質(zhì)雙分子層的流動性，使得藥物的滲透率提高。6 展望薄荷醇是一種良好的中藥滲透促進劑，目前的研究主要集中在對經(jīng)皮給藥中的研究，對鼻腔、胃腸給藥等有所涉及但還較少，擴展對薄荷醇促滲透作用的研究，將使其使

21、用不在停留于傳統(tǒng)經(jīng)驗中，具有科學(xué)理論的指導(dǎo)，而更加廣泛的應(yīng)用。進一步探討究竟具有何種理化性質(zhì)的藥物能被薄荷醇促進滲透，以及薄荷醇促滲透的確切機理，對薄荷醇的使用具有相當(dāng)重要的意義。參考文獻(xiàn)：1 姚新生，吳立軍.天然藥物化學(xué)M.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：225.2 孫國慶，平其能，厲 程.促進劑對青蒿琥酯體外經(jīng)皮滲透的影響J.中國藥科大學(xué)學(xué)報，1996，27(6)：345.3 苑振亭，陳大為，徐 暉.蛇床子有效部位水醇凝膠中蛇床子素體外經(jīng)皮滲透的評價J.丹東醫(yī)藥，2002，(4):55.4 苑振亭，陳大為，徐 暉.滲透促進劑對蛇床子素透皮吸收的影響J.中國藥學(xué)雜志，2003，38(9):6

22、83.5 許衛(wèi)銘，王 暉，王宗銳，等.薄荷醇和氮酮對促進甲硝唑透皮吸收作用的比較J. 廣東藥學(xué)，2001，11(2):42.6 許衛(wèi)銘，王 暉，王宗銳，等.不同濃度薄荷醇對甲硝唑透皮吸收的影響J.中藥藥理與臨床，2001，17(3):10.7 許衛(wèi)銘，王 暉，王宗銳，等.皮膚性狀改變后薄荷醇對甲硝唑透皮吸收作用的影響J.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2002，7(1):18.8 朱健平，楊 艷，王宗銳，等.薄荷醇促進酮康唑透皮吸收的研究J.華西藥學(xué)雜志，2000，15(1):36.9 馮小龍，王 暉，朱慧明.氮酮和薄荷醇對特比萘芬體外經(jīng)皮滲透性的影響J.中國新醫(yī)藥，2003，2(6):27.10 馮

23、小龍，王 暉，朱慧明.不同透皮促進劑對環(huán)吡酮胺和水楊酸體外經(jīng)皮滲透性的影響J.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2003，8(1):67.11 Thomas NS, Panchagnula R.Combination strategies to enhance transdermal permeation of zidovudine (AZT) J.Pharmazie,2003,58(12):895.12 查振中，王 暉，馮小龍，等.薄荷醇和氮酮對吲哚美辛體外促透作用的比較J.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2002，7(1):27.13 王 暉，許衛(wèi)銘，馮小龍.薄荷醇對兩種不同性質(zhì)化合物體外經(jīng)兔皮吸收的影響J

24、.中國藥房，2002，13(3):141.14 Katayama K, Takahashi O, Matsui R，et al. Effect of l-menthol on the permeation of indomethacin, mannitol and cortisone through excised hairless mouse skinJ. Chem Pharm Bull (Tokyo),1992,40(11):3097.15 許衛(wèi)銘，王 暉，鄭麗燕.薄荷醇及其二組分系統(tǒng)對雙氯芬酸鈉的促透作用J.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2002，22(3):160.16 王 暉，李 昕，許碧蓮，等

25、.灰關(guān)聯(lián)聚類法對幾種促透劑促透效果的綜合評價J.中國中藥雜志，2004，29(5):417.17 成明建，宋文霞，黃齊慧.促滲劑對奧沙普秦體外經(jīng)皮滲透的影響J.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報，2004，16:151.18 Yener G, Gonullu U, Uner M, et al. Effect of vehicles and penetration enhancers on the in vitro percutaneous absorption of celecoxib through human skinJ.Pharmazie, 2003,58(5):330.19 王 暉，許衛(wèi)銘.薄荷醇及其二組分系統(tǒng)對5氟脲嘧啶經(jīng)皮滲透和貯庫效應(yīng)的影響J.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2003，8(4):422.20 Amnuaikit C, Ikeuchi I, Ogawara K, et al. Skin permeation of propranolol from polymeric film containing terpene enhancers for transde