重視重癥肝炎時(shí)胃腸功能不全的研究[1]

1、重視重癥肝炎時(shí)胃腸功能不全的研究重型病毒性肝炎時(shí)易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，如:肝性腦病、腦水腫、肝腎綜合征、出血及感染等。并發(fā)癥的出現(xiàn)是重型病毒性肝炎病情加重的重要標(biāo)志，也是導(dǎo)致重型病毒性肝炎患者死亡的主要原因。胃腸道是肝臟病影響最早、最嚴(yán)重的肝外器官，在重型病毒性肝炎時(shí)，均伴有嚴(yán)重的消化道癥狀，如，高度腹脹、頻繁的惡心、嘔吐、進(jìn)行性食納減退等胃腸功能衰竭的表現(xiàn)，且肝病愈重，胃腸功能障礙愈重，肝功能衰竭，則胃腸功能衰竭，胃腸功能不全反過(guò)來(lái)可使腸道細(xì)菌易位，腸黏膜屏障損傷，滲透性增加，致腸源性?xún)?nèi)毒素血癥，炎癥因子等而加重肝損傷。頑固的消化道癥狀已是診斷重型病毒性肝炎的重要的指標(biāo)。且重型肝炎病人一旦發(fā)生中

2、毒性鼓腸、消化道出血是病情加重或惡化的標(biāo)志之一。因此，重癥肝炎與胃腸功能密切相關(guān)。然而，長(zhǎng)期以來(lái)人們對(duì)消化道癥狀的認(rèn)識(shí)一直比較浮淺，認(rèn)為消化道癥狀就是肝炎的臨床表現(xiàn)形式，而忽略了消化道在肝病的整體病理生理過(guò)程中的作用，尤其近年來(lái)隨著黏膜免疫研究的不斷深入，黏膜免疫向免疫學(xué)提出了新問(wèn)題，特別是胃腸道黏膜屏障功能已成為判斷危重患者預(yù)后的一重要條件。然而肝病的免疫損傷與胃腸黏膜免疫反應(yīng)之間的關(guān)系又如何呢，一切都促使我們有必要對(duì)肝病時(shí)的胃腸功能障礙進(jìn)行研究，從而了解胃腸功能障礙在肝病的發(fā)生發(fā)展中的作用，為治療重癥肝炎，提高治愈率，防止病毒性肝炎向重癥肝炎轉(zhuǎn)化，改善重型肝炎患者的預(yù)后等，必須要重視重癥肝

3、炎時(shí)胃腸功能障礙的研究。 1 何謂肝性胃腸功能不全     肝臟功能不全引起胃腸道分泌、吸收、運(yùn)動(dòng)、屏障、循環(huán)等方面的功能障礙，稱(chēng)之為肝性胃腸功能不全（hepatic gas-trointe stinal insufficiency），嚴(yán)重時(shí)稱(chēng)為肝性胃腸衰竭 1 。，國(guó)內(nèi)外對(duì)肝性胃腸功能不全的研究認(rèn)為，肝性胃腸功能不全與神經(jīng)-體液因素、胃腸肽類(lèi)激素、炎癥介質(zhì)、腸道細(xì)菌上移，內(nèi)毒素血癥、NO和NOS活性增強(qiáng)、胃腸分泌吸收障礙、胃腸運(yùn)動(dòng)節(jié)律紊亂、消化道出血等因素有關(guān)。 2 重癥肝炎與胃腸功能之間的關(guān)系     2.1

4、重癥肝炎時(shí)確實(shí)存在著明顯的胃腸功能障礙    重癥肝炎時(shí)均伴有嚴(yán)重的消化道癥狀（如，進(jìn)行性食納減退、頻繁的惡心、嘔吐、高度腹脹等胃腸功能衰竭的表現(xiàn)），且嚴(yán)重的胃腸道癥狀已作為判斷重癥肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。重癥肝炎病人出現(xiàn)胃腸脹氣，甚至麻痹，這與胃腸平滑肌運(yùn)動(dòng)減弱有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已完全證實(shí)了這一點(diǎn)，嚴(yán)重肝損害大鼠胃慢波電位及蠕動(dòng)次數(shù)明顯減少，重度肝衰竭時(shí)則幾乎停止運(yùn)動(dòng) 2 。    消化系統(tǒng)功能的改變是肝功能衰竭的主要表現(xiàn)形式:肝臟是一個(gè)具有復(fù)雜功能的臟器，參與眾多激素的代謝，全身代謝產(chǎn)物及腸道有毒物質(zhì)的分解滅活，血液容量及滲透壓的維持，大

5、量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及因子的合成，儲(chǔ)存等，為其他器官提供營(yíng)養(yǎng)和代謝支持，一旦發(fā)生肝功能衰竭，便會(huì)產(chǎn)生一系列其他臟器和系統(tǒng)的功能改變，如肝腎綜合征、肝性腦病等，但肝衰竭首先影響最明顯的是消化道，尤其是胃腸運(yùn)動(dòng)、消化、吸收功能，并表現(xiàn)出相應(yīng)的癥狀。倪若愚等 3 用硫代乙酰胺（TAA）誘導(dǎo)的大鼠肝衰竭模型，結(jié)果顯示，胃排空速率明顯降低，全胃腸通過(guò)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，同時(shí)還伴有繼發(fā)性胃腸病理改變，胃腸道明顯擴(kuò)張，平滑肌松弛，空腸黏膜上皮細(xì)胞變性、脫落、黏膜層炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、絨毛縮短等。提示，肝衰竭大鼠確實(shí)存在著明顯的胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙和形態(tài)上的異常改變。同時(shí)倪若愚等 4 用組織學(xué)和免疫組織化學(xué)方法對(duì)15例經(jīng)肝穿刺證實(shí)為中

6、、重度慢乙肝病人的結(jié)腸黏膜進(jìn)行了免疫病理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)該組病人結(jié)腸黏膜固有層淋巴細(xì)胞增多，CD 3+ 、CD 8+ 細(xì)胞增高，并與肝臟病變呈顯著性相關(guān)?？傊∏閲?yán)重的慢性乙肝存在著結(jié)腸黏膜免疫狀態(tài)的改變，這種改變與結(jié)腸黏膜機(jī)械屏障受損、內(nèi)毒素血癥、細(xì)菌易位等有關(guān)。肝病癥狀愈嚴(yán)重，這種改變亦愈明顯，進(jìn)一步說(shuō)明重癥肝炎與胃腸功能關(guān)系密切。    病毒性肝炎所致肝硬化患者常出現(xiàn)結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞變性，絨毛排列紊亂，緊密連接松懈，細(xì)胞內(nèi)線(xiàn)粒體腫脹，數(shù)目減少，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，脫顆粒等病理改變，尤其是緊密連接松懈，細(xì)胞膜頂端破裂，提示腸黏膜屏障受到嚴(yán)重破壞。 

7、0;  在各種肝病，肝功能損傷可引起人體神經(jīng)-體液因素的明顯變化，這些變化的綜合效應(yīng)是抑制消化道運(yùn)動(dòng)、抑制分泌吸收、抑制食欲，這樣實(shí)際上與機(jī)體天然的保護(hù)性機(jī)制是一致的，從而減弱了肝臟負(fù)擔(dān)，但一旦超出保護(hù)機(jī)制的范疇，則可產(chǎn)生明顯的有害作用，形成惡性循環(huán)，加重病理過(guò)程。    2.2 重癥肝炎時(shí)導(dǎo)致胃腸功能障礙的機(jī)制    重癥肝炎時(shí)細(xì)胞因子明顯升高，主要包括TNF、-干擾素、白細(xì)胞介素等，均有細(xì)胞毒作用，可直接引起組織水腫和破壞，同時(shí)還可通過(guò)破壞細(xì)胞間緊密連接引起腸黏膜損傷。    TNF可通過(guò)抑

8、制Na + -K + -ATP酶活性，使細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，引起細(xì)胞水腫，壞死。TNF-可誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞凋亡和細(xì)胞間緊密連接蛋白分解和功能改變，從而導(dǎo)致腸上皮滲透性增高。    TNF-和-干擾素等炎性細(xì)胞因子之間有協(xié)同作用，能下調(diào)跨膜緊密連接纖維蛋白的occludin啟動(dòng)子的表達(dá)，并導(dǎo)致腸生理功能紊亂。 重癥肝炎時(shí)局部缺氧產(chǎn)生大量酸性代謝產(chǎn)物堆積，引起黏膜酸中毒，酸中毒本身可直接引起細(xì)胞代謝障礙，組織損傷。    重癥肝炎患者多有低蛋白血癥和其他營(yíng)養(yǎng)不良情況，可引起腸黏膜萎縮，降低腸細(xì)胞DNA和蛋白質(zhì)的合成，細(xì)胞增殖延緩，較長(zhǎng)時(shí)間

9、營(yíng)養(yǎng)缺乏可導(dǎo)致腸黏膜結(jié)構(gòu)萎縮性改變，削弱黏膜的屏障功能，同時(shí)腸黏膜分泌減少，失去粘液的附著屏障，蛋白質(zhì)與能量不足，均可影響腸的免疫屏障功能。    現(xiàn)已證實(shí)，在失代償性肝硬化 5 、肝衰竭時(shí)，小腸“移行性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波”（MMC）消失，MMC其最主要的作用是保持小腸不淤滯，從而防止細(xì)菌過(guò)渡生長(zhǎng)。    肝病時(shí)胃腸激素代謝紊亂，導(dǎo)致胃腸功能障礙，有報(bào)道肝硬化時(shí)血漿和胃黏膜組織血管活性肽（VIP）含量明顯升高，VIP能抑制五肽胃泌素引起的胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃腸收縮，肝硬化時(shí)胃黏膜中胃動(dòng)素（MT）含量明顯降低，也使胃運(yùn)動(dòng)減弱。慢性肝病患者

10、可以測(cè)到血中生長(zhǎng)抑素（SS）、膽囊收縮素（CCK）、蛙皮素、胰高血糖素等的升高或改變，它們具有抑制食欲的作用。    重癥肝炎、肝硬化、肝昏迷患者血漿兒茶酚胺水平明顯高于正常，說(shuō)明交感神經(jīng)興奮明顯，同時(shí)人體出現(xiàn)肝臟炎癥或其他損傷后，產(chǎn)生應(yīng)激狀態(tài)，表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮，副交感神經(jīng)（主要是迷走神經(jīng)）抑制，而交感神經(jīng)興奮，迷走神經(jīng)抑制可造成消化道功能的普遍抑制，分泌、吸收減少、運(yùn)動(dòng)減弱 1 。    2.3 重癥肝炎時(shí)胃腸功能障礙可導(dǎo)致    2.3.1 腸道細(xì)菌易位，終致內(nèi)毒素血癥發(fā)生 肝病時(shí)消化道運(yùn)動(dòng)減弱，分

11、泌吸收減少，使消化道對(duì)細(xì)菌的順性機(jī)械排空作用減弱，抗體、溶菌酶、粘液及酸堿分泌減少，使環(huán)境有利于細(xì)菌生長(zhǎng)，腸道細(xì)菌上移，進(jìn)入小腸近端，胃內(nèi)繁殖。研究發(fā)現(xiàn)，肝衰竭大鼠模型的消化道內(nèi)細(xì)菌大量上移，近端小腸及胃內(nèi)細(xì)菌增殖活躍，空腸內(nèi)細(xì)菌數(shù)量高于對(duì)照組近萬(wàn)倍，胃及回腸內(nèi)細(xì)菌較正常對(duì)照組明顯增高，肝衰竭患者胃內(nèi)細(xì)菌數(shù)量亦明顯增多，可達(dá)10 4 以上 6 。李蘭娟等 7 亦研究發(fā)現(xiàn)，在肝功能受到嚴(yán)重?fù)p害時(shí)，腸道內(nèi)的菌群也出現(xiàn)嚴(yán)重的失調(diào)。這種失調(diào)發(fā)生在整個(gè)腸道，主要表現(xiàn)為腸道腸桿菌科細(xì)菌的過(guò)度繁殖，乳酸桿菌數(shù)量下降。且菌群失調(diào)程度與肝損傷程度有關(guān)。    重癥肝炎時(shí)出現(xiàn)的腸黏膜

12、缺血、缺氧、血管通透性增加、黏膜上皮水腫、上皮細(xì)胞及細(xì)胞間連接斷裂，細(xì)胞壞死或凋亡，上皮從絨毛頂端開(kāi)始脫落，導(dǎo)致腸通透性增加，細(xì)菌易位發(fā)生 8 。    細(xì)菌上移，造成小腸細(xì)菌過(guò)度增殖的嚴(yán)重后果與胃腸功能不全和肝功能不全的嚴(yán)重程度成正比。重癥肝炎時(shí)細(xì)菌上移可產(chǎn)生嚴(yán)重后果 6，7 。    內(nèi)毒素（LPS）是存在于革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的外層，在細(xì)胞死亡細(xì)胞壁崩解時(shí)釋出，其化學(xué)成分是一種脂多糖。腸內(nèi)細(xì)菌過(guò)度繁殖LPS產(chǎn)生釋放增多，同時(shí)，腸黏膜上皮細(xì)胞變性、脫落、黏膜層炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、絨毛縮短等，使腸道黏膜的上皮細(xì)胞，細(xì)胞間的緊密連接構(gòu)成的機(jī)械

13、屏障受損，這些病變?cè)斐赡c道生物屏障，機(jī)械屏障受損，腸道化學(xué)，免疫屏障功能下降，導(dǎo)致內(nèi)毒素吸收增加，而內(nèi)毒素血癥又進(jìn)一步引起機(jī)體免疫抑制和胃腸黏膜損傷，從而造成惡性循環(huán)。而重癥肝炎時(shí)，由于肝臟屏障功能破壞，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞及枯否細(xì)胞的受損，不能有效地清除來(lái)自腸道的細(xì)菌及內(nèi)毒素，而進(jìn)入體循環(huán)，同時(shí)肝病時(shí)常伴有不同程度的門(mén)脈高壓，出現(xiàn)不同程度的門(mén)體分流，內(nèi)毒素繞過(guò)肝臟進(jìn)入體循環(huán)，門(mén)脈高壓時(shí)，腸系膜淋巴液增多，腹腔淋巴管-胸導(dǎo)管成為內(nèi)毒素進(jìn)入體循環(huán)的重要代謝途徑等。引起腸源性?xún)?nèi)毒素血癥（intestinal endotoxemia.IETM）。    內(nèi)毒素加重肝細(xì)胞損傷和促發(fā)

14、肝功能衰竭及其機(jī)制 內(nèi)毒素直接干擾肝細(xì)胞的能量代謝，有人用內(nèi)毒素灌注離體鼠肝臟發(fā)現(xiàn)，Na + -K + -ATP酶活性降低，肝細(xì)胞功能發(fā)生障礙。研究表明 9 ，細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素是多種細(xì)胞因子的誘生劑，它可刺激IL-1、IL-6、TNF的分泌，內(nèi)毒素通過(guò)TNF來(lái)介導(dǎo)加重肝臟損傷。內(nèi)毒素和TNF既可以作為致敏劑，也可以作為激發(fā)劑，誘發(fā)schwrtzman反應(yīng)，造成大量肝細(xì)胞壞死。    實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，內(nèi)毒素首先激活枯否細(xì)胞，后者激活多核粒細(xì)胞并粘附至肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生大量氧自由基，使肝細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化而損傷肝細(xì)胞。內(nèi)毒素促使枯否細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞

15、等釋放的白三烯、TNF-、NO、白細(xì)胞介素等，其中TNF-、NO等具有直接的肝細(xì)胞毒性作用而損傷肝細(xì)胞。    動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，各種實(shí)驗(yàn)性肝病多伴有IETM，IETM可加重肝損傷，IETM重者往往引起過(guò)度炎癥反應(yīng)，發(fā)生嚴(yán)重肝細(xì)胞壞死，而導(dǎo)致重癥肝炎，甚至發(fā)生急性肝衰竭 10 ，輕者可出現(xiàn)反復(fù)與持續(xù)的肝細(xì)胞損傷和相伴隨的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)而發(fā)生肝纖維化，相繼發(fā)展為肝硬化以至肝癌 11 。往往以慢性肝衰竭而告終。    內(nèi)毒素激活枯否細(xì)胞等所釋放的細(xì)胞因子與炎癥遞質(zhì)等對(duì)肝組織的毒性作用及其引發(fā)的肝微循環(huán)障礙則會(huì)使肝損傷持續(xù)存在，不斷加重，甚至

16、走向肝功能衰竭。TNF-a能誘導(dǎo)IL-1、IL-6、IL-8、內(nèi)皮素、NO等基因表達(dá)，活化磷酯酶A 2 致使膜的花生四稀酸分解，產(chǎn)生PAF、LTs、PGEs、TXA 2 等炎癥遞質(zhì)，從而加劇肝組織損傷與微循環(huán)障礙。內(nèi)毒素激活枯否細(xì)胞和多核粒細(xì)胞使之產(chǎn)生呼吸爆發(fā)，釋放大量氧自由基，氧自由基可攻擊肝細(xì)胞膜中多聚不飽和脂肪酸，激發(fā)連鎖發(fā)應(yīng)，形成一系列脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物及其降解產(chǎn)物-丙二醛等，進(jìn)一步引起膜流動(dòng)性降低，通透性升高，線(xiàn)粒體腫脹，溶酶體破裂和溶酶體酶的釋放，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，引起和加重肝臟炎癥反應(yīng)。    腸源性?xún)?nèi)毒素血癥形成后可進(jìn)一步加重破壞腸黏膜的完整性。 內(nèi)毒素血癥形成后，血中脂多糖可通過(guò)直接和間接作用破壞腸黏膜屏障的完整性，即可激活黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生氧自由基，直接導(dǎo)致腸黏膜缺氧，也可激活枯否細(xì)胞釋放許多炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，如組胺，TNF，IL-2等，間接引起腸黏膜屏障損傷和腸屏障功能減弱。脂多糖可使腸黏膜上皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)發(fā)生病理改變，通過(guò)損傷細(xì)胞內(nèi)支架系統(tǒng)而破壞細(xì)胞間緊密連接。    重癥肝炎時(shí)可導(dǎo)致胃腸功能衰竭，胃腸功能不全又可引發(fā)腸源性?xún)?nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素血癥反過(guò)來(lái)又可進(jìn)一步加重肝臟損傷及破壞腸黏膜的完整性，形成惡性循環(huán)，最終