【醫(yī)脈通-指南】“免疫功能異常患兒的預(yù)防接種專(zhuān)家共識(shí)(試行稿)：原發(fā)性免疫缺陷病解讀

1、主堡L型苤查!生!旦笙!鲞笙!塑墜也壁i墮!:旦竺!竺!墮!:塵:i!:盟!:!“免疫功能異常患兒的預(yù)防接種專(zhuān)家共識(shí) (試行稿:原發(fā)性免疫缺陷病"解讀宋紅梅疫苗接種是預(yù)防和控制感染性疾病的最有效手段,目前世界各國(guó)都有非常完善的針對(duì)健康兒童和成人的免疫接種程序,也因此預(yù)防了多種傳染病的發(fā)生。但是對(duì)于免疫功能異常的患兒,是否可以按照常規(guī)的計(jì)劃免疫接種程序進(jìn)行、誰(shuí)負(fù)責(zé)判斷這些患兒是否可以進(jìn)行預(yù)防接種、有無(wú)特殊的適應(yīng)證和禁忌證、對(duì)這些患兒是否應(yīng)該給予二類(lèi)疫苗的接種等問(wèn)題,是經(jīng)常困擾兒童保健醫(yī)生和免疫專(zhuān)科醫(yī)生的臨床決策難點(diǎn)。免疫功能異常的患兒是各種病原菌感染的易感和高發(fā)人群,更需要疫苗接種對(duì)其

2、進(jìn)行預(yù)防,同時(shí),不恰當(dāng)接種疫苗的風(fēng)險(xiǎn)更高,這些都是疫苗接種程序中亟待解決的。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者非常重視這部分患兒的預(yù)防接種問(wèn)題,免疫學(xué)者也一直關(guān)注這些人群的疫苗接種問(wèn)題-l“,但是尚未形成全國(guó)統(tǒng)一的規(guī)范或?qū)嵺`指南。為此中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)免疫學(xué)組聯(lián)合中華兒科雜志編輯委員會(huì),對(duì)有關(guān)免疫接種的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行了收集和分析整理,參考國(guó)際其他專(zhuān)業(yè)委員會(huì)的建議或指南,經(jīng)相關(guān)專(zhuān)家多次討論達(dá)成本試行稿的共識(shí),力爭(zhēng)為我國(guó)兒科臨床醫(yī)生提供符合我國(guó)國(guó)情、具有可操作性的免疫功能低下患兒免疫接種的實(shí)踐依據(jù),但需強(qiáng)調(diào)本共識(shí)不是法律或法規(guī)性文件,不具備法律法規(guī)的約束性,僅作為臨床醫(yī)生在處理免疫功能異?；純侯A(yù)防接種時(shí)的參考。共

3、識(shí)盡可能做到參考國(guó)內(nèi)外一些高質(zhì)量研究的數(shù)據(jù),但是國(guó)內(nèi)可用的高質(zhì)量的文獻(xiàn)有限,所以重點(diǎn)檢索了PubMed的英文文獻(xiàn)。根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)中應(yīng)用的廣泛程度,證據(jù)水平和推薦分級(jí)參考了美國(guó)感染病學(xué)會(huì)所推薦的系統(tǒng)。檢索時(shí)分別應(yīng)用在共識(shí)中定義的免疫功能異常人群包括primary/congenitalimmune deficiency、secondary immune deficiency、基金項(xiàng)目:國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委公益性行業(yè)科研項(xiàng)目(201402012作者單位:100730中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院兒科,Email:songhml021hotmail.corn .指南解讀.human immunode

4、iciency virus (HIV infected patients、chronic inflammatory diseases、rheumatoid diseases、glucocorticoid、immunosuppressive therapies、 chronic kidney diseases? asplenic patients、 hepersensitivity/allergy和acute severe illness l和 “vaccination”或“immunization”或“vaccine”,篩選相 關(guān)文獻(xiàn)。由于免疫功能異常的程度不同對(duì)決定疫苗的應(yīng) 用非常重要,所以

5、根據(jù)美國(guó)免疫實(shí)踐指南咨詢(xún)委員 會(huì)(Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP的推薦,也將免疫功能低下分為輕度和重度。 當(dāng)然也還存在一些有爭(zhēng)議的問(wèn)題,例如輕度免疫抑 制中“中低劑量的糖皮質(zhì)激素”的標(biāo)準(zhǔn)目前尚未統(tǒng) 一,成人建議的范圍在7.515.0mg/d。一、關(guān)于PID患兒的預(yù)防接種免疫功能低下的患兒由于經(jīng)常處于醫(yī)療環(huán)境, 比常人更增加了感染的機(jī)會(huì)一J。免疫功能異常患 兒的疫苗接種率明顯低于正常兒,主要有兩方面的 原因:一是接種疫苗的醫(yī)生對(duì)于這些患兒接種疫苗 的安全性、有效性和禁忌證等方面的知識(shí)不足(可 借鑒的資料匱乏;二是相關(guān)疾病的專(zhuān)科

6、醫(yī)生沒(méi)有 條件或者資質(zhì)給這些患兒進(jìn)行預(yù)防接種。8。需要 強(qiáng)調(diào)的是,由于免疫功能異?；純好庖呓臃N的實(shí)際 資料很少,臨床對(duì)照研究很困難,特別是關(guān)于免疫功 能異?；純阂呙缬行缘淖C據(jù)更少,個(gè)別報(bào)道的數(shù) 據(jù)對(duì)于評(píng)估疫苗有效性抗體產(chǎn)生具有局限性,很難 區(qū)分抗體是以往就存在的還是疫苗注射后的反應(yīng), 對(duì)于多數(shù)病原來(lái)說(shuō),不能或很難確定其產(chǎn)生有效性 保護(hù)的抗體濃度。所以共識(shí)中主要是基于不同疫苗 的安全性和免疫反應(yīng)方面的參考文獻(xiàn),所提供的也 只是參考性意見(jiàn)。二、關(guān)于應(yīng)用疫苗的種類(lèi)由于國(guó)內(nèi)目前接種的疫苗種類(lèi)與國(guó)外存在差 異,一些國(guó)外的研究結(jié)果及指南不一定適合我國(guó)國(guó) 情,但是我國(guó)相關(guān)的高質(zhì)量研究資料比較匱乏,所以 主

7、堡L型苤盍!生!旦筮!鲞笠!塑墮!i選!:望!堡坐!笪墊!:Y!:!:堂:!共識(shí)在參考國(guó)外文獻(xiàn)的同時(shí)適當(dāng)將應(yīng)用疫苗的種類(lèi) 做了調(diào)整。對(duì)免疫功能低下和正常者,滅活疫苗通常具有 相同的安全性。目前的滅活疫苗包括類(lèi)毒素、純化 蛋白、純化多糖、蛋白一多糖/寡糖結(jié)合疫苗以及滅活 的全病毒/部分病毒顆?；蛘卟《绢w粒蛋白。我國(guó) 目前應(yīng)用的滅活疫苗包括:乙型肝炎(HepB、無(wú)細(xì) 胞百日咳.白喉一破傷風(fēng)或白喉一破傷風(fēng)(DTaP或 DT、滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗(IPV、流感嗜血桿菌、甲 型肝炎(HepA、流行性腦脊髓膜炎、流行性感冒滅 活疫苗(IIV、肺炎球菌7價(jià)結(jié)合疫苗(PCV7或 23價(jià)多糖疫苗(PPSV23、狂

8、犬病疫苗、流行性出血 熱、炭疽和鉤端螺旋體疫苗等。減毒活疫苗包括:卡 介苗、口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗(OPV、麻疹一風(fēng)疹二聯(lián) 或麻疹一腮腺炎一風(fēng)疹三聯(lián)、乙型腦炎、水痘(VAR、 流行性感冒減毒活疫苗(LAIV和輪狀病毒疫苗。 對(duì)免疫功能低下的患兒接種乙肝疫苗后,產(chǎn)生 的免疫反應(yīng)可能較弱,常需額外的加強(qiáng),建議在醫(yī)生 指導(dǎo)下進(jìn)行接種,推薦初次免疫程序?yàn)?個(gè)劑量,采 用0、1、2、6月程序,每次接種劑量也加倍。由于腦 膜炎球菌結(jié)合疫苗的免疫效果優(yōu)于腦膜炎球菌多糖 疫苗,故推薦接種前者一J。如果同時(shí)有滅活疫苗和 減毒活疫苗可以選擇時(shí),建議對(duì)于可疑PID或PID 的患兒選擇滅活疫苗,例如在OPV和IPV之間選

9、擇 IPV,沒(méi)有單純的IPV時(shí)還可以選擇滅活的聯(lián)合疫 苗,如含有IPV、DTaP和流感嗜血桿菌的五合一 疫苗。三、關(guān)于不同PID的免疫接種1.T/B細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷:DiGorge綜合征 (DGS的免疫功能從正常到完全無(wú)胸腺差別很大, 所以在預(yù)防接種前應(yīng)評(píng)價(jià)免疫功能狀態(tài),包括 CD3+和CD8+T細(xì)胞數(shù)量及對(duì)絲裂原應(yīng)答反應(yīng)的 情況。由于大多數(shù)國(guó)家出生時(shí)即接種卡介苗,常出 現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥,包括局部/全身的卡介苗感染,來(lái) 自28個(gè)中心的349例接種卡介苗的嚴(yán)重聯(lián)合免疫 缺陷病(SCID患兒資料顯示,51%的患兒發(fā)生了卡 介苗相關(guān)的并發(fā)癥(34%為全身播散感染,17%為 局部感染,發(fā)生率是普通人群的

10、3萬(wàn)4萬(wàn)倍;有 證據(jù)表明推遲卡介苗的接種可以明顯降低SCID患 兒接種卡介苗后出現(xiàn)疫苗相關(guān)性的并發(fā)癥,而對(duì)預(yù) 防結(jié)核的發(fā)生并沒(méi)有影響。1,所以建議將卡介苗的 接種推遲至1個(gè)月齡時(shí)。另外,T細(xì)胞缺陷患兒接 種活疫苗后可發(fā)生疫苗相關(guān)性麻痹型脊髓灰質(zhì)炎、 播散性麻疹感染和慢性輪狀病毒感染等,特別是 SCID患兒應(yīng)禁用OPV和輪狀病毒疫苗,因?yàn)橛邪l(fā) 生疫苗性脊髓灰質(zhì)炎和輪狀病毒腸炎的危險(xiǎn)11-12。 2.抗體為主的缺陷:某些次要抗體缺陷者與細(xì) 胞介導(dǎo)的免疫(cellmediated immunity,CMI缺陷有 關(guān)(如DGS,應(yīng)在給予活疫苗前充分注意并仔細(xì)評(píng) 估¨3。對(duì)于特異性多糖抗體缺陷

11、(SPAD患兒,建 議應(yīng)用蛋白一多糖結(jié)合疫苗,可在一定程度上改善抗 體的產(chǎn)生。141。對(duì)運(yùn)動(dòng)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥 (TA患者建議應(yīng)用PCV7,因?yàn)槠鋵?duì)PPSV23的抗 體反應(yīng)較差。15。16。對(duì)于不完全型抗體缺陷患兒,因 其循環(huán)中不含有中和疫苗株的抗體,并且其T細(xì)胞 介導(dǎo)的反應(yīng)正常,所以接種流感疫苗可保護(hù)患兒避 免發(fā)生嚴(yán)重的流感。雖然有大樣本的人群研究表明 OPV在抗體缺陷患兒中引起的疫苗相關(guān)麻痹型脊 髓灰質(zhì)炎(vaccine associated paralytic poliomyelitis, VAPP很少見(jiàn),但鑒于發(fā)生后果的嚴(yán)重性,仍建議主 要抗體缺陷者應(yīng)避免應(yīng)用OPV¨“。3

12、.先天性吞噬細(xì)胞數(shù)量和(或功能缺陷:對(duì)于 白細(xì)胞黏附功能缺陷、細(xì)胞毒細(xì)胞顆粒釋放缺陷如 Chediak.Higashi綜合征或任何其他未明確的吞噬細(xì) 胞缺陷均不能接種活的疫苗,特別是活的病毒疫苗, 因?yàn)檫@些患兒缺乏細(xì)胞毒性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì) 胞而存在免疫應(yīng)答異常18。19o。慢性肉芽腫病 (CGD患兒可發(fā)生播散性卡介苗感染20。21J,同時(shí)非 傷寒沙門(mén)菌感染是CGD患兒菌血癥最常見(jiàn)的致病 菌且很難控制。22I,所以對(duì)CGD等吞噬細(xì)胞缺陷的 患兒不能接種活的細(xì)菌疫苗如卡介苗、口服的傷寒 疫苗等。四、關(guān)于二類(lèi)疫苗的應(yīng)用1.流感疫苗:建議所有6月齡以上的PID患兒 每年接種IIV,因?yàn)檫@些患兒感染流

13、感以后容易繼 發(fā)性細(xì)菌感染而導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥,而且已經(jīng)證明這 些患兒每年接種IIV是安全的,包括接受靜脈注射 免疫球蛋白(IVIG治療的普通變異型免疫缺陷病 患兒。如9歲以下患兒從未接種過(guò)或僅接種過(guò)一個(gè) 劑量的流感疫苗,則應(yīng)該接種2個(gè)劑量,間隔1個(gè) 月口。關(guān)于PID患兒接種IIV后產(chǎn)生免疫的效果 各家報(bào)道并不一致,有研究顯示與正常兒童比較, PID兒童接種IIV后產(chǎn)生抗體的滴度和刺激T細(xì)胞 產(chǎn)生干擾素的能力均差。25o;但是也有報(bào)道在DGS 患兒和正常兒童之間接種IIV后的抗體滴度并沒(méi)有 什么不同¨。2.VAR:免疫功能低下患兒感染水痘后的嚴(yán)重 程度和病死率均較正常兒童增加,在缺乏T細(xì)

14、胞介生生L型苤圭墊!生!旦笙!鲞笠!塑壁墊里型超!:望壁!堡豎!:!.!:墨!:!蘭導(dǎo)免疫反應(yīng)的患兒有引起嚴(yán)重感染的危險(xiǎn)。VAR 為減毒活疫苗,所以應(yīng)禁用。272引;對(duì)于非T細(xì)胞介 導(dǎo)的PID患兒接種VAR的免疫效力有可能降 低罔J,所以建議接種2劑以達(dá)到最大的保護(hù)效果, 12月齡12歲的兒童兩劑至少間隔3個(gè)月,對(duì)于 13歲的兒童兩劑至少相隔28d。3.肺炎鏈球菌疫苗:肺炎鏈球菌是兒童中耳 炎、鼻竇炎和下呼吸道感染的常見(jiàn)病因,占細(xì)菌性社 區(qū)獲得性肺炎的20%50%303,可導(dǎo)致嚴(yán)重的全身 或重要臟器感染(如膿毒癥及腦膜炎,即侵襲性肺 炎球菌病(invasion pneumocoeeal dis

15、ease,IPD,有 很高的發(fā)病率和病死率。所有免疫力低下的人群均 為IPD的易感人群,所以應(yīng)用疫苗進(jìn)行預(yù)防非常重 要。目前國(guó)外應(yīng)用的肺炎結(jié)合疫苗包括PCV7、 PCV9、PCVl0和PCVl3,但我國(guó)只有PCV7。因 PCVl3中包括PCV7中的所有血清型,2010年被美 國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)替代PCV7預(yù)防嬰幼兒的 IPD和中耳炎_1,之后ACIP推薦應(yīng)用PCVl3替代 PCV7p 2。來(lái)自紐約的報(bào)道,推廣PCVl3后IPD感 染5年中下降了69.6%L 33J。雖然PCVl3適應(yīng)證為 259月齡嬰幼兒,但是ACIP推薦在免疫功能低下 的患兒可超適應(yīng)證應(yīng)用。34;。PCVl3可以覆蓋我國(guó)

16、 兒童及成人感染的肺炎鏈球菌所有常見(jiàn)血清型,分 別占兒童和成人IPD的57.3%71.1%L35。36o,所以 同樣建議我國(guó)將來(lái)也由PCVl3替代PCV7。據(jù)悉國(guó) 產(chǎn)PCVl3已經(jīng)申請(qǐng)進(jìn)行臨床試驗(yàn),預(yù)計(jì)價(jià)格上較進(jìn) 口產(chǎn)品會(huì)有明顯優(yōu)勢(shì)。正在接受IVIG替代治療的PID患兒,接種肺炎 疫苗后也可獲得針對(duì)大多數(shù)致病型肺炎球菌的保護(hù) 性抗體。37j,但是PID患者對(duì)肺炎疫苗的反應(yīng)性較正 常兒童低下,同時(shí)抗體下降水平也加快口0I,所以常 更需要加強(qiáng)。最近的研究證實(shí)肺炎疫苗在免疫力低 下患兒的接種是安全的。接種1劑后7d內(nèi)常見(jiàn)的 不良反應(yīng)有肌痛(74.8%、疲乏(66.1%和頭痛 (53.6%。32I,還

17、有硬結(jié)、紅斑及注射肢體活動(dòng)受限 等局部反應(yīng)¨引。PPSV23包括PCVl3中的12個(gè)以及另外11個(gè) 血清型,可用于218歲免疫功能低下并已完成 PCVl3預(yù)防接種的兒童。由于PPSV23在5歲以 下、65歲以上和PID中的IgG2缺陷人群不能產(chǎn)生 很好的免疫效果,并且有可能使機(jī)體產(chǎn)生對(duì)肺炎球 菌的免疫耐受和反應(yīng)力低下,所以在以上人群中不 主張應(yīng)用"叫曠。美國(guó)CDC建議對(duì)于618歲存在 免疫功能低下的患者,如沒(méi)有接種過(guò)PCVl3(目前 我國(guó)只能接種PCV7,應(yīng)首先接受1個(gè)劑量的 PCVl3,8周后加強(qiáng)PPSV23,5年后加強(qiáng)第2劑 PPSV23:如沒(méi)有接種過(guò)PCVl3但已接種

18、1個(gè)劑量的 PPSV23者應(yīng)該在上次PPSV23后的I>8周接種1劑 PCVl3,必要時(shí)給予第2劑的PPSV23加強(qiáng),但應(yīng)與 第1劑PPSV23間隔>15年_44?？傊?PID患兒的疫苗接種應(yīng)該在接種前進(jìn)行 仔細(xì)評(píng)估,以盡可能達(dá)到最大的保護(hù)效果,并避免不 良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。遺憾的是對(duì)許多PID患兒而言,相 當(dāng)多的疫苗有效性和免疫原性、安全性和耐受性等 信息因PID病例數(shù)量和種類(lèi)繁多等原因,難以進(jìn)行 高質(zhì)量的針對(duì)性研究資料,而許多疫苗的臨床試驗(yàn) 研究又把PID患兒排除在外,因此,本共識(shí)給出的建 議更多是基丁PID的屬性和有限的臨床資料做出的 判斷,而且還有很多內(nèi)容沒(méi)能覆蓋到,包括如何對(duì)這

19、 些患兒進(jìn)行免疫功能的評(píng)價(jià)、這些患兒在旅行前需 進(jìn)行的疫苗接種和注意事項(xiàng)等?；赑ID患兒臨床 情況和免疫功能狀態(tài)的復(fù)雜性,其疫苗接種應(yīng)由疫 苗接種醫(yī)生與免疫科醫(yī)生充分討論和協(xié)商,根據(jù)患 兒的具體情況而定。參 考 文 獻(xiàn)1王曉川,預(yù)防接種與原發(fā)性免疫缺陷J.中國(guó)實(shí)用兒科雜 志,2010,25(3:184一187.2卜海市醫(yī)學(xué)會(huì)兒科專(zhuān)業(yè)委員會(huì)免疫學(xué)組,上海市免疫學(xué)會(huì)兒 科臨床免疫專(zhuān)業(yè)委員會(huì),上海市預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)免疫規(guī)劃專(zhuān)業(yè)委 員會(huì).免疫異常兒童疫苗接種(上海專(zhuān)家共識(shí)J.臨床兒 科雜志,2014,32(12:11811190.3姚開(kāi)虎,楊永弘.原發(fā)性免疫缺陷病患兒的疫苗接種J.中 華實(shí)用兒科I臨床雜志

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