組胺對腦缺血的作用及其機制研究進(jìn)展

1、組胺對腦缺血的作用及其機制研究進(jìn)展    【關(guān)鍵詞】  腦缺血; 組胺; 多靶點; H1受體; H2受體; H3受體 陳忠教授，博士生導(dǎo)師，國家杰出青年科學(xué)基金獲得者，浙江大學(xué)藥學(xué)院常務(wù)副院長，衛(wèi)生部神經(jīng)生物學(xué)重點實驗室副主任，中國藥理學(xué)會神經(jīng)精神專業(yè)委員會副主任委員，中國神經(jīng)科學(xué)會理事，中國藥理學(xué)會理事，中國抗癲癇協(xié)會理事，浙江省藥理學(xué)會理事長，CEPP雜志國際編委。曾獲得教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才基金并進(jìn)入浙江省“151人才”重點培養(yǎng)層次，中國藥理學(xué)會Servier全國青年藥理學(xué)工作者，首批浙江省衛(wèi)生高層次創(chuàng)新人才，浙江省青年科技獎獲得者，并入選

2、浙江省改革開放30年優(yōu)秀留學(xué)回國人員名錄。至今獲得各級科研基金20項，包括NIHR1子課題、國家新藥創(chuàng)制重大項目和多項國家自然科學(xué)基金。獲得科研成果獎3項，其中參與獲得國家科技進(jìn)步二等獎1項。其課題組長期以來從事癲癇和缺血性腦損傷的發(fā)病機理與組胺能神經(jīng)的相關(guān)性研究。在Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism，F(xiàn)ree Radical Biology & Medicine，Neurobiology of Disease，Biochemical Pharmacology，Journal of Neurochemistry，British

3、 Journal of Pharmacology等學(xué)術(shù)期刊發(fā)表SCI論著90多篇，其中，第一作者或通信作者60余篇。鑒此，本部特邀了陳忠教授撰寫本文，以期為組胺類藥物應(yīng)用于腦缺血疾病的研究提供參考。摘 要： 中樞組胺作為一種神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)，在腦缺血后神經(jīng)損傷及神經(jīng)功能恢復(fù)中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，其參與調(diào)節(jié)腦缺血各個階段的病理發(fā)生過程，提示組胺是一種具有臨床應(yīng)用前景的多靶點腦保護劑。深入研究組胺與腦缺血的內(nèi)在關(guān)系，將為組胺類藥物應(yīng)用于臨床奠定基礎(chǔ)，為腦缺血的治療開拓新的方向。 Abstract： Histamine is recognized as an important neurotransmi

4、tter or neuromodulator in the central nervous system， which plays an important role in regulating neuronal damage and neurological functional recovery after cerebral ischemia. Histamine is involved in each phase of ischemic pathological processes， and it is expected to be a novel multi-target-direct

5、ed brain protective agent. Understanding the protective mechanisms of histamine in cerebral ischemia provides a basis for the clinical application of the histaminergic drugs. 腦卒中又可分為缺血性和出血性卒中，其中大部分為缺血性卒中，又稱為腦缺血，主要是由于腦血管內(nèi)發(fā)生血栓、栓塞或其他原因?qū)е履X供血不足引起的1。而目前針對腦缺血的治療，除缺血后短時間內(nèi)進(jìn)行溶栓外尚無其它有效的治療手段，究其原因主要是由于腦缺血后病理生理過程

6、的復(fù)雜性。在腦缺血早期(數(shù)小時內(nèi))興奮性氨基酸毒性、自由基的產(chǎn)生和腦水腫等是造成損傷的主要因素;中期(數(shù)小時至數(shù)天)又以炎癥、神經(jīng)元凋亡為主，而到了后期(數(shù)周)則是以神經(jīng)元、血管再生和膠質(zhì)疤痕形成為主要表現(xiàn)的腦重構(gòu)的產(chǎn)生2。此外，除在缺血后不同階段存在不同的病理變化外，同一靶點在不同階段也發(fā)揮著不同作用。正因如此，許多在動物實驗中有效的藥物在臨床試驗時被證明無效，如NMDA受體拮抗劑類藥物CGS19755(競爭性NMDA拮抗劑)和Apiganel(NMDA通道阻滯劑)在腦缺血早期可以抑制興奮性神經(jīng)毒性損傷，但長期應(yīng)用卻不利于神經(jīng)再生、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重建等3。因此，加強針對腦缺血的研究，發(fā)現(xiàn)靶向于多

7、元病理機制的神經(jīng)保護新靶點、開拓理想的神經(jīng)保護劑十分必要。腦內(nèi)組胺主要分布于組胺能神經(jīng)元和肥大細(xì)胞中4。組胺能神經(jīng)元胞體位于下丘腦結(jié)節(jié)乳頭核，該神經(jīng)元在腦內(nèi)有著廣泛而彌散的投射。組胺作為腦內(nèi)一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)，發(fā)揮著多種神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，如參與攝食、運動功能、學(xué)習(xí)記憶等生理過程。腦內(nèi)組胺受體包括H1、H2、H3和H4四種：H1和H2受體為其突觸后受體參與組胺各種中樞調(diào)節(jié)作用，H3受體為突觸前自身受體主要負(fù)反饋調(diào)節(jié)中樞組胺的合成和釋放，而H4受體在中樞的功能尚不十分明確。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，中樞組胺能神經(jīng)系統(tǒng)在腦缺血后的神經(jīng)損傷和神經(jīng)功能恢復(fù)中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，其可能參與調(diào)節(jié)腦缺血各個階段的病理

8、發(fā)生過程5，現(xiàn)對其具體作用及機制作一概述。    1 腦缺血后中樞組胺能系統(tǒng)的變化 在靈長類動物和大鼠的腦缺血模型中都已發(fā)現(xiàn)了腦內(nèi)組胺總含量的持續(xù)升高6-7，同時，利用微透析方法，也觀察到紋狀體組胺釋放的逐漸增多8。組胺在腦缺血后釋放時間相對其它遞質(zhì)更長，其含量在缺血后逐漸上升并可持續(xù)數(shù)小時，而谷氨酸和多巴胺在缺血后立即釋放，并且在腦血流再灌恢復(fù)后即快速降到基礎(chǔ)水平5。Adachi等6，8發(fā)現(xiàn)在腦缺血前給予(S)?琢-Fluoromethylhistidine (?琢-FMH)可以逆轉(zhuǎn)缺血早期誘導(dǎo)的腦內(nèi)組胺釋放的增加。?琢-FMH是一種特異的不可逆的組胺

9、合成酶(HDC)抑制劑，由于神經(jīng)元源性的組胺周轉(zhuǎn)率較快，因此給予?琢-FMH后的數(shù)小時內(nèi)，神經(jīng)元源性的組胺被快速耗竭，而對肥大細(xì)胞源性組胺沒有明顯影響。因此，他們推斷缺血后早期組胺含量的升高主要歸因于神經(jīng)元源性的組胺，而含有組胺的肥大細(xì)胞或其他炎癥細(xì)胞對腦組織的浸潤不是缺血后組胺釋放的主要來源。但課題組近期研究發(fā)現(xiàn)，大鼠全腦缺血后早期和中期，丘腦的肥大細(xì)胞脫顆粒比例明顯增加，同時伴隨丘腦和紋狀體腦區(qū)組胺含量的持續(xù)升高9，提示缺血后早中期組胺含量的升高也可能來自于肥大細(xì)胞。 同時，組胺受體在腦缺血后也發(fā)生了明顯變化。在大鼠全腦缺血再灌48小時后，紋狀體腦區(qū)的組胺H1受體mRNA表達(dá)顯著升高;H2

10、受體蛋白表達(dá)和親和力都明顯下降;另外，H3受體mRNA在紋狀體表達(dá)增加，但在丘腦表達(dá)下降，組胺H3受體的親和力在皮層、紋狀體、海馬等腦區(qū)都普遍提高，這可能與調(diào)節(jié)神經(jīng)元源性組胺的釋放有關(guān)10。以上結(jié)果表明，腦內(nèi)組胺以及組胺受體在腦缺血后的變化可能參與了缺血后的病理過程。 2 組胺及組胺受體對腦缺血后神經(jīng)元的保護作用 Adachi等11在大鼠四血管結(jié)扎的全腦缺血模型上，觀察到-FMH可加重缺血后海馬CA1區(qū)的神經(jīng)元死亡。類似地，在沙鼠短暫性前腦缺血模型上，-FMH還可加重海馬CA2區(qū)的損傷12。這些研究表明神經(jīng)元源性的組胺可能參與了對腦缺血后神經(jīng)元的保護作用。課題組的前期研究發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)肥大細(xì)胞源性組

11、胺也參與調(diào)節(jié)大鼠腦缺血后損傷過程，對神經(jīng)元有保護作用9，13-14。側(cè)腦室注射組胺或者腹腔注射組胺的前體物質(zhì)組氨酸均能減輕腦缺血后的神經(jīng)元損傷15-16。 研究表明，H2受體可能參與了組胺的這種神經(jīng)保護作用。腦室注射H2受體拮抗劑ranitidine或cimetidine都會加重沙鼠前腦缺血后的神經(jīng)損傷15。同時，給予H2受體激動劑dimaprit則可減輕大鼠大腦中動脈缺血再灌引起的神經(jīng)損傷17。急性腦缺血損傷主要與神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的大量釋放，N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體的激活，引起神經(jīng)元興奮性損傷有關(guān)。我們課題組首次在培養(yǎng)的皮層神經(jīng)元上發(fā)現(xiàn)，組胺預(yù)處理能對抗NMDA急性處理誘發(fā)的興

12、奮性損傷作用，而這種作用是通過組胺的H2受體/cAMP/PKA通路介導(dǎo)的18。但是也有研究提示，H1受體也可能參與組胺對神經(jīng)元的保護作用。Diaz-Trelles等19在離體培養(yǎng)的小腦顆粒細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)，H1受體拮抗劑terfenadine可增強NMDA誘發(fā)的神經(jīng)元損傷，組胺則能抑制terfenadine的作用。我們的研究也發(fā)現(xiàn)組胺的前體物質(zhì)肌肽則可通過組胺及組胺H1受體發(fā)揮抗NMDA誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞興奮性損傷的保護作用20。    我們最近發(fā)現(xiàn)，H3受體拮抗劑thioperamide能夠明顯減少小鼠永久性大腦中動脈阻塞后的腦梗死體積，但有趣的是，在組氨酸

13、脫羧酶基因敲除小鼠(HDC-KO， 體內(nèi)缺少合成組胺的酶)上，thioperamide也表現(xiàn)出了相似的保護作用(結(jié)果待發(fā)表)。這些結(jié)果提示了H3受體拮抗劑的保護作用并非單純通過促進(jìn)組胺能神經(jīng)元合成和釋放組胺來介導(dǎo)，還可能存在著其它的作用途徑。 3 組胺對腦缺血后神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié) 組胺能神經(jīng)纖維廣泛地投射到全腦并作用到其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，其對腦缺血后的其他神經(jīng)遞質(zhì)釋放具有調(diào)節(jié)作用，尤其組胺對興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸釋放的調(diào)節(jié)作用可影響到缺血后神經(jīng)損傷的病程發(fā)展。課題組在HDC-KO小鼠上發(fā)現(xiàn)，給予恐懼條件反應(yīng)訓(xùn)練后，其海馬的谷氨酸含量顯著高于野生型小鼠21。利用微透析技術(shù)，在大腦中動脈缺血前側(cè)腦室注射組

14、胺可抑制缺血誘導(dǎo)的紋狀體胞外谷氨酸含量升高17， 給予H2受體激動劑Dimaprit具有相似的作用;相反，給予H2受體拮抗劑ranitidine，則會促進(jìn)胞外谷氨酸的堆積并加重缺血后的神經(jīng)損傷，具體作用機制尚不十分清楚。另有報道，組胺可作用于H3受體抑制谷氨酸釋放，可能與抑制突觸前鈣內(nèi)流有關(guān)22-23。我們的研究也發(fā)現(xiàn)，肌肽可通過組胺/H3受體通路抑制NMDA誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞谷氨酸釋放增高20。 組胺除可能影響神經(jīng)元釋放谷氨酸外，另一方面還可能影響星形膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸代謝功能。星形膠質(zhì)細(xì)胞在維持腦內(nèi)胞外谷氨酸水平、谷氨酸的代謝以及循環(huán)起著重要作用。腦缺血后，神經(jīng)元去極化，釋放大量谷氨酸，其可

15、被星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運體GLT-1和GLAST轉(zhuǎn)運入細(xì)胞內(nèi)，之后又被谷氨酰胺合成酶(GS)轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺。抑制谷氨酸轉(zhuǎn)運體或GS活性將可能促進(jìn)谷氨酸在細(xì)胞外或星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的堆積24。在腦缺血后，存在著谷氨酸轉(zhuǎn)運體GLT-1和GS表達(dá)及功能下調(diào)的現(xiàn)象，從而降低膠質(zhì)細(xì)胞的攝取能力，使得胞外谷氨酸大量堆積，加重神經(jīng)元的興奮性損傷25-26。課題組最近發(fā)現(xiàn)肌肽可抑制腦缺血后星形膠質(zhì)細(xì)胞GLT-1的表達(dá)下降，增加其對胞外谷氨酸的攝取，從而減輕缺血引起的神經(jīng)元興奮性損傷27。我們初步的實驗還發(fā)現(xiàn)，組胺可以逆轉(zhuǎn)星形膠質(zhì)細(xì)胞缺糖缺氧處理后GS的表達(dá)下調(diào)(未發(fā)表結(jié)果)。這些結(jié)果提示，組胺也可能通過調(diào)節(jié)星形膠

16、質(zhì)細(xì)胞谷氨酸代謝功能減少胞外谷氨酸含量。 我們近期的研究還發(fā)現(xiàn)，組胺H3受體拮抗劑clobenpropit可以通過減少鈣離子內(nèi)流，增加抑制性遞質(zhì)-氨基丁酸(GABA)釋放(GABA對神經(jīng)元興奮性毒性有減輕作用)，從而逆轉(zhuǎn)NMDA誘發(fā)的神經(jīng)元損傷28。    4 組胺對腦缺血時能量耗竭的調(diào)節(jié) 隨著缺血時間的延長，通過Na+、K+-ATP酶維持細(xì)胞膜電勢所需的ATP嚴(yán)重不足，各種離子的滲透性突然增加，影響細(xì)胞膜的電勢，使細(xì)胞膜發(fā)生去極化，導(dǎo)致鈣離子大量內(nèi)流5。而鈣離子大量內(nèi)流入神經(jīng)元是缺血性神經(jīng)元損傷的一個關(guān)鍵因素。Fujitani等15在沙鼠的前腦缺血模型

17、中發(fā)現(xiàn)，缺血前給予組胺可以延長缺血時細(xì)胞膜去極化的潛時。而給予ranitidine阻斷H2受體后，可以縮短細(xì)胞膜去極化的潛時，加快能量的耗竭。其原因是組胺可能通過降低腦代謝速率，進(jìn)而維持腦缺血時的ATP水平。由于組胺能抑制缺血誘導(dǎo)的谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，因此在缺血過程當(dāng)中，組胺能使機體用較少能量去轉(zhuǎn)運這些神經(jīng)遞質(zhì)以及Ca2+，從而維持ATP水平。此外，組胺還可促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞的糖原分解并釋放葡萄糖，且該作用可被H1受體拮抗劑吡拉明所逆轉(zhuǎn)29-30，這可能也是組胺維持缺血后腦內(nèi)ATP水平的途徑之一。這些證據(jù)提示，不論內(nèi)源性或外源性組胺，都能減輕缺血時能量的快速耗竭，可能與H1或H2受體都有關(guān)。

18、 5 組胺對腦缺血引起炎癥的調(diào)節(jié)作用 炎癥反應(yīng)被認(rèn)為在腦缺血病程發(fā)展特別是再灌注損傷中起到了關(guān)鍵的作用。腦缺血后，中性粒細(xì)胞遷移到腦組織，并粘附于腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞上，造成毛細(xì)血管的再次阻塞31。中性粒細(xì)胞同時也會釋放蛋白水解酶和氧自由基而損傷神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，造成腦水腫并增加顱內(nèi)壓32。另外，小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和單核細(xì)胞的浸潤也會激發(fā)炎癥及細(xì)胞毒性反應(yīng)33。已知，組胺在外周通過H1受體參與炎癥反應(yīng)，但是近期的研究發(fā)現(xiàn)，中樞組胺對腦缺血后的炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用可能與外周不同。組胺可以通過H2受體抑制腦缺血后中性粒細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的浸潤34，并且抑制TNF-、IAM-1等因子的產(chǎn)生，抑制炎

19、癥反應(yīng)35，提示中樞組胺可以通過H2受體抑制腦缺血后炎癥反應(yīng)從而減輕缺血損傷。 6 組胺對腦缺血后期膠質(zhì)疤痕形成和神經(jīng)再生的作用 在腦缺血后期，患者的主要臨床表現(xiàn)為神經(jīng)功能的缺失和記憶能力的下降，而此時病灶區(qū)發(fā)生腦重構(gòu)，主要表現(xiàn)為膠質(zhì)疤痕形成，血管再生及神經(jīng)再生，疤痕的大小及再生的程度直接影響了患者的恢復(fù)情況2。課題組近期的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠前腦缺血后2周，HDC-KO小鼠的背景記憶和線索記憶能力都明顯低于野生型小鼠。而外源性給予不同劑量組合的組胺前體物質(zhì)組氨酸也對大鼠大腦中動脈缺血后的長期腦損傷具有明顯改善作用，表現(xiàn)為神經(jīng)癥狀的減輕，學(xué)習(xí)記憶能力(背景記憶、線索記憶及空間記憶)的改善以及梗死區(qū)域

20、的減少(未發(fā)表結(jié)果)。以上結(jié)果提示組胺在缺血后期腦重構(gòu)中也起到了重要的作用，外源性給予組胺可能是改善腦缺血引起的神經(jīng)功能障礙的有效途徑。進(jìn)一步研究表明，其機制可能和組胺對膠質(zhì)疤痕和神經(jīng)再生兩方面的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。膠質(zhì)疤痕雖然可局限病灶、防止損傷的擴散36;但是在缺血后期，膠質(zhì)疤痕也隔離了神經(jīng)元軸突的再生，使得梗死區(qū)難以建立新的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，腦重構(gòu)受阻，神經(jīng)功能不能恢復(fù)37。我們的研究發(fā)現(xiàn)，給予組氨酸的大鼠在缺血后28 d和56 d膠質(zhì)疤痕面積與對照組相比明顯減少。同時，體外缺糖缺氧誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞疤痕模型上，組胺可劑量依賴地抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞激活和GFAP的上調(diào)，同時，可顯著抑制缺糖缺氧再灌后星形膠

21、質(zhì)細(xì)胞的增殖(未發(fā)表結(jié)果)。以上結(jié)果提示，組胺可能通過抑制腦缺血后期膠質(zhì)疤痕形成促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。    另外，已有體外研究發(fā)現(xiàn)組胺也有促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖和分化的作用。Molina-Hernandez等38報道，組胺可以通過H2受體濃度依賴的促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖，并通過H1受體促進(jìn)其定向分化成神經(jīng)元，而通過誘導(dǎo)凋亡使分化成星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量大大減少。最近又有報道，微摩爾濃度的組胺可以促進(jìn)中腦神經(jīng)干細(xì)胞的分化39。因此，組胺對神經(jīng)再生的直接作用也可能是其在缺血后期改善神經(jīng)功能的機制之一。 目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)單獨阻斷膠質(zhì)疤痕形成或促進(jìn)神經(jīng)再生都不能在臨

22、床取得很好的療效，而在某些神經(jīng)損傷中進(jìn)行抑制膠質(zhì)疤痕和刺激內(nèi)源性神經(jīng)元生長能力的聯(lián)合療法，能顯著提高神經(jīng)元的再生40。而組胺對抑制膠質(zhì)疤痕形成及促進(jìn)神經(jīng)再生兩方面的都有作用，因此將可能在腦缺血引起的神經(jīng)損傷恢復(fù)中起有效的促進(jìn)作用，但其調(diào)節(jié)機制有待進(jìn)一步深入研究。 7 組胺在腦缺血內(nèi)源性保護策略中的作用 隨著針對單一靶點的神經(jīng)保護劑開發(fā)的屢屢受挫，研究人員近年來提出了一個全新的治療策略內(nèi)源性保護策略，如預(yù)處理和后處理41。這一方案的提出給缺血治療策略提供了新的研究方向，也為新治療靶點的發(fā)現(xiàn)提供了可能。缺血和缺氧預(yù)處理是最先提出的內(nèi)源性保護策略，其定義為在嚴(yán)重缺血前給予一次或多次亞致死性的刺激(如

23、短暫性缺血或缺氧)通過激活內(nèi)源性的保護通路來減輕嚴(yán)重缺血導(dǎo)致的損傷。我們最近的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性組胺參與調(diào)節(jié)缺氧預(yù)處理的保護作用，并且該調(diào)節(jié)作用可能與組胺對VEGF的誘導(dǎo)表達(dá)有關(guān)42。缺氧預(yù)處理后，野生型小鼠皮層組胺釋放增加，并顯著減少野生型小鼠由缺血再灌引起的神經(jīng)癥狀等級及腦梗死體積，但對HDC-KO小鼠則無明顯保護作用。同時，缺氧預(yù)處理可誘導(dǎo)野生型小鼠皮層VEGF蛋白表達(dá)顯著升高，但對HDC-KO小鼠的VEGF蛋白表達(dá)則無明顯改變，并且利用VEGF受體2的抑制劑SU 1498可逆轉(zhuǎn)缺氧預(yù)處理的保護作用。另外，組胺還參與了腦缺血預(yù)處理誘導(dǎo)的缺血耐受作用43。在永久性雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎前48 h給

24、予短暫性的雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎，可顯著延長野生型小鼠的存活時間，但在HDC-KO小鼠上，其存活時間并無顯著延長。此外，組胺在缺血后處理中的作用尚不明確，有待進(jìn)一步研究。 8 小 結(jié) 綜上所述，組胺可能是一種非常有前景的多靶點的腦保護劑。在腦缺血早期，組胺通過調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)含量及能量代謝速率等途徑對神經(jīng)元發(fā)揮保護作用。同時，組胺抑制腦內(nèi)炎癥反應(yīng)也可能是其減輕腦損傷的原因之一。在腦缺血后期，組胺可能通過抑制膠質(zhì)疤痕形成并促進(jìn)神經(jīng)再生，幫助腦重構(gòu)及神經(jīng)功能的恢復(fù)。此外，組胺還參與了缺氧或缺血預(yù)處理等內(nèi)源性保護機制。相信隨著組胺對腦缺血調(diào)節(jié)機制的明確，組胺類藥物將有望應(yīng)用于臨床治療腦缺血疾病。

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