GMP檢查內(nèi)容驗(yàn)證(檢查核心)

1、GMP檢查內(nèi)容:驗(yàn)證(檢查核心) 目錄 1.企業(yè)是否有驗(yàn)證總計劃，進(jìn)行藥品生產(chǎn)驗(yàn)證，是否根據(jù)驗(yàn)證對象建立驗(yàn)證小組，提出驗(yàn)證項(xiàng)目，制定驗(yàn)證方案，并組織實(shí)施。1 2.藥品生產(chǎn)驗(yàn)證內(nèi)容是否包括空調(diào)凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝及其變更、設(shè)備清洗、主要原輔材料變更。3.生產(chǎn)一定周期后是否進(jìn)行再驗(yàn)證。 4.驗(yàn)證工作完成后是否寫出驗(yàn)證報告，由驗(yàn)證工作負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)。 5.驗(yàn)證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容是否以文件形式歸檔保存，驗(yàn)證文件是否包括驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報告、評價和建議、批準(zhǔn)人等。 驗(yàn)證是證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。預(yù)期結(jié)果即是原則上的合格標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)

2、證是藥品企業(yè)定標(biāo)及達(dá)標(biāo)運(yùn)行的基礎(chǔ)。驗(yàn)證文件則是有效實(shí)施GMP的重要證據(jù)。已驗(yàn)證過的狀態(tài)必須監(jiān)控。 (檢查內(nèi)容及方法) 1.企業(yè)是否有驗(yàn)證總計劃，進(jìn)行藥品生產(chǎn)驗(yàn)證，是否根據(jù)驗(yàn)證對象建立驗(yàn)證小組，提出驗(yàn)證項(xiàng)目，制定驗(yàn)證方案，并組織實(shí)施。 (1)驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)中，企業(yè)主管生產(chǎn)和質(zhì)量的負(fù)責(zé)人及質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人必須對驗(yàn)證負(fù)責(zé)，但驗(yàn)證小組的形式可以是專職的，也可以是兼職的。供貨商及咨詢公司參與的驗(yàn)證文件須本公司質(zhì)量管理部門簽名認(rèn)可。 (2)制訂驗(yàn)證總計劃：企業(yè)應(yīng)制訂驗(yàn)證總計劃，闡述企業(yè)應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證的各個系統(tǒng)、驗(yàn)證所遵循的規(guī)范、各系統(tǒng)驗(yàn)證應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)即驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)施計劃。驗(yàn)證總計劃應(yīng)包括生產(chǎn)工藝、清潔程序

3、分析方法、中間控制測試程序以及計算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證。此外，還應(yīng)規(guī)定起草、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施驗(yàn)證各階段工作人員的職責(zé)和要求。對質(zhì)量有重要影響的系統(tǒng)和程序不得遺漏；檢查驗(yàn)證總計劃中是否有偏差討論和最終評估的要求。 (3)是否按驗(yàn)證總計劃制訂了各系統(tǒng)及工藝驗(yàn)證計劃并實(shí)施驗(yàn)證。 (4)驗(yàn)證后應(yīng)建立日常監(jiān)控計劃，檢查是否制訂監(jiān)控計劃。 (5)回顧性驗(yàn)證不要求有事先制訂的驗(yàn)證方案，但要求有說明產(chǎn)品質(zhì)量及系統(tǒng)穩(wěn)定的數(shù)據(jù)資料，查企業(yè)產(chǎn)品及系統(tǒng)(如水系統(tǒng)、空調(diào)凈化系統(tǒng)即HVAC等)的日常監(jiān)控數(shù)據(jù)的年度總結(jié)報告，查偏差調(diào)查處理報告。 2.藥品生產(chǎn)驗(yàn)證內(nèi)容是否包括空調(diào)凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝及其變更、設(shè)備清洗、主

4、要原輔材料變更。 (l)廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)(HVAC)。 -按HVAC驗(yàn)證計劃檢查安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)(OQ)記錄，查壓差表校準(zhǔn)記錄。 -查廠房驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報告；查生產(chǎn)區(qū)溫、濕度要求；潔凈區(qū)主要廠房換氣次數(shù)的設(shè)計與實(shí)測結(jié)果；查驗(yàn)證后是否建立潔凈區(qū)廠房環(huán)境監(jiān)控計劃：平面布置圖是否顯示壓差表位置、氣流方向。 -抽查高效過濾器檢漏試驗(yàn)原始記錄，抽查過濾器更換記錄，檢查日常生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控測試結(jié)果，看結(jié)果超標(biāo)時的處理措施。 -查空氣凈化系統(tǒng)的送、回風(fēng)系統(tǒng)管道圖，并抽查驗(yàn)證或測試的結(jié)果。 -檢查產(chǎn)塵工序的捕塵設(shè)施，是否有捕塵處理設(shè)施，以避免交叉污染的發(fā)生，操作室是否保持相對負(fù)壓；其空氣凈化系統(tǒng)是否利用了回風(fēng)

5、，在回風(fēng)處理中，過濾系統(tǒng)是否有效，有無驗(yàn)證數(shù)據(jù)和材料；不利用回風(fēng)的直排式，是否有粉埃收集裝置并有防止空氣倒流的措施。 -回風(fēng)不宜直接與新風(fēng)管相接，以防止室外空氣直接進(jìn)入潔凈區(qū)，造成污染，系統(tǒng)臨時故障時，室外空氣易通過回風(fēng)管進(jìn)入室內(nèi)，造成污染)。 (2)工藝用水系統(tǒng)。用水水質(zhì)是否符合GB5749的規(guī)定. -飲用水、純化水系統(tǒng)； -飲用水應(yīng)符合國家飲用水標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)自制飲用水系統(tǒng)要查系統(tǒng)驗(yàn)證報告，并看水質(zhì)定期測試的結(jié)果； -純化水系統(tǒng)要檢查安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)記錄，特別要檢查驗(yàn)證期間純化水使用回路的微生物監(jiān)控結(jié)果，貯罐呼吸過濾器的完好性； -驗(yàn)證完成后是否有系統(tǒng)操作規(guī)程及監(jiān)控計劃，應(yīng)有制水工

6、藝流程圖、包括各功能段設(shè)置、使用管路(回路)、取樣點(diǎn)位置及編號、各段水質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)、警戒限度及糾偏限度、監(jiān)控頻率； -純化水系統(tǒng)要查防污染措施，如何對貯罐及管路進(jìn)行清潔及消毒，采用的方法、頻率和實(shí)際效果； -檢查年度總結(jié)報告(如運(yùn)行超過一年)，看系統(tǒng)運(yùn)行是否穩(wěn)定可靠，看偏差原因及糾正措施，要查系統(tǒng)出現(xiàn)偏差時，是否對受影響的批作過增補(bǔ)試驗(yàn)，并從結(jié)果評價偏差對產(chǎn)品質(zhì)量的影響； -我國GMP規(guī)范(1998年修訂)要求工藝用水不得低于飲用水標(biāo)準(zhǔn)，我國飲用水標(biāo)準(zhǔn)為細(xì)菌總數(shù)<100個菌m1；總大腸菌群<3個L。因此，應(yīng)采取措施控制純化水系統(tǒng)微生物污染。 (3)生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。 -工藝驗(yàn)證的基礎(chǔ)是工

7、藝設(shè)備及輔助系統(tǒng)已經(jīng)完成，符合設(shè)定要求。 -在工藝驗(yàn)證中應(yīng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)測并以正式記錄形式存放在驗(yàn)證文件中。 -查三批產(chǎn)品(有代表性)驗(yàn)證的完整記錄，看工藝運(yùn)行是否穩(wěn)定，特別要看這三批生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差及處理意見。 -檢查三批驗(yàn)證產(chǎn)品的批檔案，看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料無標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的偏差。 -無菌產(chǎn)品驗(yàn)證應(yīng)檢查驗(yàn)證試驗(yàn)產(chǎn)品滅菌的所有文件，該批產(chǎn)品用水的檢驗(yàn)結(jié)果。 -如系無菌操作的產(chǎn)品，應(yīng)注意檢查以下驗(yàn)證的內(nèi)容和結(jié)果： 器具、設(shè)備(灌裝器具、接受容器)滅菌程序驗(yàn)證的驗(yàn)證報告； 容器于熱滅菌驗(yàn)證數(shù)據(jù)； 生產(chǎn)人員無菌工作服的清潔、滅菌記錄； 無菌生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控數(shù)據(jù)。 原料供

8、貨商可作為原料的項(xiàng)目來看待，主藥供貨商變更時，應(yīng)按變更管理規(guī)程進(jìn)行驗(yàn)證或必要的試驗(yàn)。必要時，查進(jìn)貨驗(yàn)收記錄。 抽查工藝規(guī)程，看工藝改變時，有無變更的驗(yàn)證依據(jù)和記錄。 (4)清潔驗(yàn)證。 -如果多個產(chǎn)品使用某些共用設(shè)備，且用同一程序進(jìn)行清潔，則需選擇有代表性的產(chǎn)品做清潔驗(yàn)證。應(yīng)根據(jù)溶解性、清洗難度，以及由活性、毒性和穩(wěn)定性計算出的殘留量作為清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)。 -少量有機(jī)物殘留及水分能促進(jìn)微生物生長，可能經(jīng)一段時間后產(chǎn)品才產(chǎn)生有害的降解產(chǎn)物，因此，應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r間間隔后監(jiān)測清潔驗(yàn)證的效果，以確定清潔后清潔狀態(tài)可以保持的最長時間。 -設(shè)備的清潔程度可用化學(xué)或儀器方法測試。目測能檢測到用取樣和或分析方法

9、檢測不到的集中在小面積上的嚴(yán)重污染，清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括"目檢合格"。 -清潔驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)的制訂原則：企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)和生產(chǎn)設(shè)備實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的，能實(shí)現(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。合格標(biāo)準(zhǔn)由企業(yè)自己確定。 (5)新生產(chǎn)線的清潔驗(yàn)證一般可在試生產(chǎn)(產(chǎn)品驗(yàn)證)階段進(jìn)行，應(yīng)檢查： -選擇的清潔參照物及理由； -取樣點(diǎn)位置； -清潔達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)； -取樣的方法； -是否只取最終淋洗水樣(直接簡單淋洗水樣的代表性比較差，通常需要將用以最終清潔的水循環(huán)一段時間，或采用攪拌方法，使水樣有較好的代表性)，進(jìn)行檢驗(yàn)，證明達(dá)到清潔標(biāo)準(zhǔn)。 (6)有無清潔驗(yàn)證規(guī)程，規(guī)程中是否

10、規(guī)定清潔方法(使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時間、經(jīng)清潔后設(shè)備可貯存的最長時間)，同品種批之間的清潔、品種變更時的清潔是否有明確規(guī)定和記錄。 (7)清潔驗(yàn)證采用的檢驗(yàn)方法應(yīng)進(jìn)行方法驗(yàn)證。 3.生產(chǎn)一定周期后是否進(jìn)行再驗(yàn)證。 按以下各點(diǎn)，檢查企業(yè)再驗(yàn)證實(shí)施情況： (l)法規(guī)規(guī)定的再驗(yàn)證。 -企業(yè)對再驗(yàn)證應(yīng)有明確規(guī)定，如：高效過濾器的檢漏試驗(yàn)，通常一年一次；無菌分裝灌裝，通常一年二次。 -與驗(yàn)證相關(guān)的儀表和儀器，應(yīng)按國家有關(guān)規(guī)定定期校準(zhǔn)。 (2)對驗(yàn)證其他形式的說明。 -可以按產(chǎn)品(可計量指標(biāo))、生產(chǎn)環(huán)境、水系統(tǒng)、投訴、不合格批號原因等進(jìn)行調(diào)查，查什么系統(tǒng)已發(fā)生變化，應(yīng)進(jìn)行大檢修或作適當(dāng)調(diào)整，然

11、后針對具體情況制訂驗(yàn)證計劃進(jìn)行再驗(yàn)證，這即是變更性再驗(yàn)證。 -可采用年度總結(jié)的形式，進(jìn)行趨勢分析，如正常生產(chǎn)收集的數(shù)據(jù)穩(wěn)定，說明已驗(yàn)證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移，生產(chǎn)運(yùn)行始終處在良好的受控狀態(tài)，此條件下，沒有必要進(jìn)行系統(tǒng)的再驗(yàn)證。它的實(shí)際意義與回顧性驗(yàn)證相似。 -因不經(jīng)常生產(chǎn)、所生產(chǎn)批次有限，或使用經(jīng)過驗(yàn)證的工藝，但設(shè)備已有某種變更，無法從連續(xù)生產(chǎn)中得到數(shù)據(jù)時,可開展同步驗(yàn)證。同步驗(yàn)證所得的產(chǎn)品，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性考察，符合要求后方可放行銷售。此外，應(yīng)對留樣的穩(wěn)定性繼續(xù)進(jìn)行考察，確保產(chǎn)品質(zhì)量。 4.驗(yàn)證工作完成后是否寫出驗(yàn)證報告，由驗(yàn)證工作負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)。 (1)某一系統(tǒng)所有驗(yàn)證活動完成后，是否同時完成相應(yīng)的驗(yàn)證報告。 (2)驗(yàn)證各個階段的工作全部完成后，是否準(zhǔn)備有一份驗(yàn)證小結(jié)。特別要注意偏差、處理和評估意見。 (3)按驗(yàn)證總計劃完成驗(yàn)證后，應(yīng)有一個項(xiàng)目的總結(jié)報告。5.驗(yàn)證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容是否以文件形式歸檔保存，驗(yàn)證文件是否包括驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報告、評價和建議、批準(zhǔn)人等。 完整的驗(yàn)證文件應(yīng)包括以下內(nèi)容： (1)驗(yàn)證方案： -驗(yàn)證的目的和實(shí)施的前提條件； -驗(yàn)證采用的方法或程序； -取樣方法