肝纖維化形成機(jī)制的研究進(jìn)展

1、 73肝纖維化形成機(jī)制的研究進(jìn)展丁寧(沈陽市傳染病院, 遼寧沈陽110006【中圖分類號(hào)】R57512【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1001-5256(2009 01-0073-05肝纖維化(Hepatic fibr osis 是指肝臟纖維結(jié)締組織的過度沉積, 是細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解不平衡的結(jié)果, 是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展所共有的病理改變和必經(jīng)途徑。目前認(rèn)為肝纖維化的形成是由于各種損肝因子引起肝細(xì)胞損傷、壞死、凋亡及肝組織炎癥反應(yīng), 激活枯否細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子, 與肝細(xì)胞、血小板及竇內(nèi)皮細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子、脂質(zhì)過氧化物等化學(xué)遞質(zhì), 共同作用于肝星狀細(xì)胞(HSC , 并激活轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞

2、發(fā)生表型及功能改變, 通過旁分泌或自分泌機(jī)制, 使肌成纖維細(xì)胞增殖, 合成大量的膠原和蛋白多糖等細(xì)胞外基質(zhì)(EC M 。在這一過程中細(xì)胞細(xì)胞因子基質(zhì)之間相互作用, 構(gòu)成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng), 發(fā)展。1111015%。EC M 的組成包括膠原、非膠原性糖蛋白、蛋白多糖即細(xì)胞基質(zhì)黏附分子。11111膠原是細(xì)胞外基質(zhì)最重要成分, 目前已發(fā)為骨架, 側(cè)鏈為糖胺多糖(Glycosa m ino glycan,G AG , 依側(cè)鏈不同可分為硫酸乙酰肝素、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、透明質(zhì)酸、無蛋白核心也屬這一類, PG 中的G AG 是肝臟EC M 中的重要成分。正常肝臟每克去脂干重含水量(100-200 g,

3、其中HS 占(60-80 %, CS 占(1-15 %, PS 占(2-30 %, HA占(115-15 %。11114細(xì)胞-基質(zhì)黏附分子廣義的EC M 還包括細(xì)胞-基質(zhì)黏附分子, 細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)成分之間(即各種 1肝纖維化時(shí), EC M 。量的改變表現(xiàn)為肝內(nèi)過量膠原形成及沉著, 是3個(gè)因素綜合作用的結(jié)果:11新的膠原合成增加, 是由于單個(gè)細(xì)胞膠原合成能力增加或者合成膠原的數(shù)量增加; 21已經(jīng)形成的纖維凝集增加; 31膠原降解減少, 緣于基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP 以及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(TI M P 表達(dá)改變。肝損傷早期MMP 一過性增加, 且主要為MMP -2增加, 降解基底膜, 破壞

4、正?；啄そY(jié)構(gòu), 進(jìn)一步促進(jìn)HSC 活化, 但隨纖維化的進(jìn)展MMP 下降, 伴隨TI M Ps 的表達(dá)上調(diào), 致TI M Ps/MMP比值增加, 膠原降解減少, 結(jié)果總體EC M 增加(3-8 倍。EC M 質(zhì)的改變主要表現(xiàn)為EC M 在局部重建或現(xiàn)人體共有19種基因序列不同的膠原蛋白, 占人體蛋白總量的1/3。在肝臟含量較高的僅、型膠原, 、型膠原各占33%, /型約為1, 型膠原占1%。型占1%, 型占011%-1%。11112非膠原糖蛋白為EC M 的另一重要組分。其分子中有多個(gè)功能區(qū), 可與其他EC M 及多種細(xì)胞膜的跨膜蛋白的受體結(jié)合, 從而影響細(xì)胞的生長、分化、代謝等各種生物學(xué)行為

5、。包括纖維連接蛋白、層連蛋白、Entactin (nidogen 、Tenascin (Hexabra 2chi on 、富含半胱氨酸的分泌性蛋白(SP ARC, Secre 2ted p r otein, acidic and rich in cysteine 血栓粘合素(Thr ombos pondin, TS -P 、玻璃體連接蛋白(V itr on 2ectin 。11113蛋白多糖(Pr oteoglycan, PG 由蛋白質(zhì)作收稿日期:2008-05-12修訂日期:2008-06-03作者簡介:丁寧(1976- , 女, 主治醫(yī)師, 碩士, 從事感染科工作。重新分布。早期主要沉積在

6、D isse 腔內(nèi)皮下, 纖維連接蛋白超過、型膠原及層粘蛋白, 隨后內(nèi)皮下形成連續(xù)的基底膜, 內(nèi)皮窗孔消失, 即肝竇毛細(xì)血管化, 至晚期正常含非纖維形成膠原的低密度基底膜膠原(、型 轉(zhuǎn)化為富含纖維形成膠原的高密度間質(zhì)膠原(、型 , E MC 亞群比例失調(diào), 不溶性型膠原顯著增加取代型膠原而成為肝內(nèi)主要膠原。EC M 質(zhì)和量的改變反過來又可激活靜止?fàn)顟B(tài)的HSC, 進(jìn)一步加重EC M 沉積, 形成惡性循環(huán)。2肝星狀細(xì)胞是肝纖維化中EC M 的主要細(xì)胞來源肝星狀細(xì)胞位于肝細(xì)胞與肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(SEC 74之間的D isse 腔內(nèi)。在正常肝臟內(nèi)處于靜息狀態(tài)的HSC 胞體內(nèi)含大量脂滴, 其主要功能是儲(chǔ)存和

7、代謝視黃醇, 參與EC M 的轉(zhuǎn)化, 調(diào)節(jié)肝竇血流。當(dāng)各種致病因素持續(xù)作用于肝臟時(shí), 通過復(fù)雜機(jī)制激活肝星狀細(xì)胞, HSC 的激活過程可人為地分為兩個(gè)階段:啟動(dòng)階段及持續(xù)激活階段, 相應(yīng)的HSC 亦經(jīng)歷(Transiti onal 三種形態(tài)轉(zhuǎn)化:靜止HSC “移行細(xì)胞”cell 肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞(Myofibr oblastic -like cell,MF LC 。211啟動(dòng)階段HSC 鄰近細(xì)胞(如肝細(xì)胞、枯否細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和原發(fā)或繼發(fā)性的腫瘤細(xì)胞受損后產(chǎn)生的旁分泌刺激HSC 啟動(dòng), 使HSC 發(fā)生基因表達(dá)及表型的改變。表現(xiàn)為:轉(zhuǎn)錄活化、信號(hào)分子活化及誘導(dǎo)早期結(jié)構(gòu)基因表達(dá); 胞膜

8、上表達(dá)細(xì)胞因子、生長因子受體, 使其產(chǎn)生對(duì)這些介質(zhì)分子的應(yīng)答能力, 并增殖活化為肌成纖維細(xì)胞。212持續(xù)激活階段持續(xù)激活階段是肝星狀細(xì)胞1-3。TGF -具有免疫調(diào)節(jié)、胚胎發(fā)育、細(xì)胞分化、EC M 的形成、血細(xì)胞及血管生成等多種作用4。TGF -在炎癥早期具有免疫刺激功能, 可聚集炎癥細(xì)胞, 在炎癥中后期具有免疫抑制活性, 能抑制Th1細(xì)胞亞群的激活與分化, 減少白細(xì)胞介素-125和干擾素等細(xì)胞因子的分泌。Th3細(xì)胞分泌TGF -抑制細(xì)胞毒性T 細(xì)胞(CT L s 和Th1細(xì)胞活性, 誘導(dǎo)免疫耐受, 過量的TGF -可抑制細(xì)胞增6生, 促進(jìn)細(xì)胞凋亡。在體內(nèi)TGF -能直接刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管

9、生成。各種亞型的TGF -適7當(dāng)表達(dá)是維持正常胚胎發(fā)育不可缺少的。TGF -1在肝纖維化疾病發(fā)生、發(fā)展中起重要作用, 被認(rèn)為是最重要的致纖維化因子。TGF -1活化后生物學(xué)作用是由細(xì)胞膜上的特異受體與TGF -特異結(jié)合, 親和力很高, 分別是、型受體, 三型受體在大多情況下共存于細(xì)胞膜上。TGF -1活化后與細(xì)胞膜表面受體結(jié)合, 激活S mads , 9, 10, 。TGF -1, , 隨后型受, TGF -1, , 進(jìn)而磷酸化型受體的gs 結(jié)構(gòu)域, 使之激活而具有激酶活性。型受體活化是TGF -1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的起點(diǎn), 也是最關(guān)鍵的一(由于步型受體激酶亞結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列存在差異, 決定了型受體的

10、特異性, 進(jìn)而決定包內(nèi)信號(hào)的特異性 。TGF -1結(jié)合并激活型受體后,118自分泌及旁分泌共同作用的結(jié)果。HSC 活化啟動(dòng)后產(chǎn)生一系列表型改變, 包括細(xì)胞增生、維生素A 丟失、合成EC M 、產(chǎn)生收縮性、趨化性細(xì)胞因子及其受體表達(dá)增強(qiáng)、釋放膠原酶及其抑制物等。這, 肝纖維化過程仍能繼續(xù)發(fā)展的現(xiàn)象。3參與肝纖維化的細(xì)胞因子及其細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞和纖維母細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的高活性、多功能蛋白多肽分子。近年來, 細(xì)胞因子在肝纖維化中的作用引起了廣泛重視, 大量的研究證實(shí), 肝纖維化形成過程中受到眾多的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)。311血小板衍生生長因子(P DGF 實(shí)驗(yàn)證明P DGF

11、 是一種重要的促有絲分裂因子, 具有刺激特定細(xì)胞分裂增殖的能力。肝受損時(shí), 大量分泌的P DGF 刺激HSC 增殖, 轉(zhuǎn)化為肌纖維樣母細(xì)胞, 肌纖維樣母細(xì)胞合成大量的細(xì)胞外基質(zhì), 促進(jìn)肝纖維化發(fā)生。P DGF 能夠促進(jìn)肌纖維樣母細(xì)胞產(chǎn)生膠原, 尤其是型及型膠原。P DGF 通過上調(diào)組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑抑制膠原酶的作用, 以減少細(xì)胞2外基質(zhì)的降解。312轉(zhuǎn)化生長因子(TGF - 是一種來源廣泛的細(xì)胞因子, 肝星狀細(xì)胞、枯否細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞等都可以分泌。目前TGF -至少有六種亞3型, 在哺乳動(dòng)物中只發(fā)現(xiàn)了三種亞型, 即TGF -1需要一系列受體后信號(hào)分子來進(jìn)行。研究表明S mads 蛋

12、白是目前所知的唯一的型受體胞內(nèi)激酶12的底物。S mads 蛋白介導(dǎo)了TGF -1的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。目前已知至少9種S mads 蛋白, 分為3類:受體依賴性S mad 蛋白(S mad1/S mad2/S mad3/S mad5/13, 14S mad8 ; 其介質(zhì)性S mad 蛋白(S mad4 ; 抑制性S mad 蛋白(S mad6/S mad7 ?；罨男褪荏w分子使S mad2和S mad3分子磷酸化, 磷酸化的S mad2和15S mad3與S mad4分子結(jié)合, 形成S mad 復(fù)合物, 該復(fù)合物隨即轉(zhuǎn)移至核內(nèi), 與各種轉(zhuǎn)錄因子相互作用以調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。S mad7的過度表達(dá)可

13、抑制HSCs 轉(zhuǎn)分化并將其阻止在靜止階段。W iercinska 16等通過分析HSCs 中S mad7依賴的mRNA 的表達(dá)譜, 鑒定出分化抑制1(inhibit or of differentiati on 1, I dl 基因。S mad7異常表達(dá)可明顯減少I d1的表達(dá); 相反地, I d1在HSCs 中的高表達(dá)將促進(jìn)細(xì)胞活化并且繞過S mad7依賴的轉(zhuǎn)分化一致。I d1作為 HSCs 中TGF -/激活素受體樣激酶1(activin re 2cep t or -like kinasel . ALK1 /S mad1的目標(biāo)基因, 有75可能是一個(gè)調(diào)控轉(zhuǎn)分化的關(guān)鍵因子。313結(jié)締組織生長

14、因子(Connective tissue gr owth fact or, CTGF 是一種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子被視為TGF -1的下游反應(yīng)元件, 具有促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖以及參與EC M 產(chǎn)生、積聚等功能。L i 等將化學(xué)合成的抗CTGF 的si D NA 轉(zhuǎn)染給HSCT6(一種鼠源性激活的肝星狀細(xì)胞株 , 并以未干預(yù)的HSCT6作對(duì)照, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)干預(yù)組CTGF 和、型膠原和透明質(zhì)酸在內(nèi)的EC M 合成, 因此它可能是一種潛在的預(yù)防和治療肝纖維化的物質(zhì)。Hol m es 等通過在N2H3T3成纖維細(xì)胞中轉(zhuǎn)染能夠編碼包含有CTGF 啟動(dòng)子/SEAD 報(bào)告子結(jié)構(gòu)的各種的表達(dá)S mads 載體, 從而觀

15、察到轉(zhuǎn)染了S mad3和S mad4的成纖維細(xì)胞CTGF 表達(dá)升高, 而轉(zhuǎn)染S mad2和S mad4卻不能潛在的通過TGF -1誘導(dǎo)CTGF 的表達(dá)。同時(shí)研究也發(fā)現(xiàn)在CTGF 啟動(dòng)子序列166和244核苷酸位點(diǎn)之間存在著TGF -對(duì)CTGF 的誘導(dǎo)所必須的功能性S mad 的結(jié)合位點(diǎn), 因而在不依賴P300位點(diǎn)情況下S mads 傳遞信號(hào)是TGF -誘導(dǎo)不可少的。-CTGF 不能完全代替TGF -。因而, 可以認(rèn)為CTGF 是TGF -的下游介質(zhì), 只介導(dǎo)了其部分生物學(xué)功能, 既刺激間質(zhì)細(xì)胞增生和EC M 合成, 在促進(jìn)組織和器官纖19維化中發(fā)揮重要作用。314瘦素(lep tin lep

16、tin 是一類脂肪細(xì)胞來源的20激素, 顯著促進(jìn)HSC 的纖維形成。Saxena 等報(bào)道lep tin 可以作為一個(gè)直接維持HSC 存活的激動(dòng)劑, 更重要的是他們發(fā)現(xiàn)lep tin 誘導(dǎo)的HSC 的增殖或抑制凋亡通過瘦素長受體和ErK 、Akt 磷酸化發(fā)揮作用。lep tin 能誘導(dǎo)HSC 氧化應(yīng)激, 刺激T MP1產(chǎn)生, 而膠原基因的激活是肝纖維化的一個(gè)標(biāo)志。Cao 21等應(yīng)用lep tin 作用于人肝星狀細(xì)胞株(LX -2 , 發(fā)現(xiàn)lep tin 通過Janus 酪氨酸蛋白激酶(JAK 過氧化氫依賴的ErK1/2和p38途徑促進(jìn)1I膠原表達(dá)。315腫瘤壞死因子-(T NF - T NF -

17、能刺激體外培養(yǎng)的肝星狀細(xì)胞3T 3-L 1脂肪細(xì)胞系等的膠原合成, 加速轉(zhuǎn)化生長因子對(duì)肝星狀細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化, 促進(jìn)其糖胺多糖、纖維連接素等基質(zhì)22的合成。316干擾素-(I N F - I N F -由活化的T 細(xì)1817胞和NK 細(xì)胞產(chǎn)生, 可顯著增強(qiáng)MHC -類和類抗原的表達(dá), 促進(jìn)T 細(xì)胞、B 細(xì)胞的分化, 增強(qiáng)NK 細(xì)胞的殺傷活性。I N F -具有抑制肝貯脂細(xì)胞活23化, 抑制細(xì)胞外基質(zhì)成分的合成等作用。317白細(xì)胞介素(I L 31711I L -1可刺激HSC 活化和增生, 誘導(dǎo)促炎因子粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(G M -CSF 的合成,抑制MMP 的合成, 在多環(huán)節(jié)上參

18、與了肝纖維化過程。31712I L -6能刺激HSC 活化和增殖, 通過促進(jìn)EC M 變性或與其粘附受體相互作用而促使EC M 沉積。+31713I L -2主要由CD 4和CD 8T 細(xì)胞產(chǎn)生, 此外NK 細(xì)胞和LAK 細(xì)胞亦可產(chǎn)生。I L -2參與體內(nèi)免疫應(yīng)答反應(yīng), 其表達(dá)水平隨著肝纖維化程度的加深24而升高。Napoli 等研究表明, 在肝硬化晚期甚至肝移植前期用糖皮質(zhì)激素治療時(shí), I L -2表達(dá)水平仍然上升。34I , B 細(xì)胞對(duì)-, I gE 類抗體產(chǎn)1I L -10被認(rèn)為是重要的免疫增生抑制物、炎癥應(yīng)答抑制物。I L -10參與調(diào)控肝纖維化的作用機(jī)制可能如下:免疫調(diào)節(jié)肝纖維化的生

19、成; 參與炎癥反應(yīng); 直接參與調(diào)控肝纖維化的形成; 肝臟保護(hù)作用。318細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)是指細(xì)胞因子的生物活性及受體表達(dá)均具有網(wǎng)絡(luò)特點(diǎn), 即一種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)可與多種靶細(xì)胞作用, 不同的細(xì)胞因子之間可彼此誘生, 增減受體表達(dá), 相互作用和拮抗, 進(jìn)行調(diào)節(jié)和影響生物學(xué)效應(yīng), 這個(gè)網(wǎng)絡(luò)包括所有白細(xì)胞介素, 集落刺激因子, 腫瘤壞死因子, 干擾素和趨化因子等。在肝纖維化早期T NF 和I L 合成增加, 兩者能相互促進(jìn)各自生成。I L -1能刺激TGF -1合成, 并促進(jìn)TGF -的致纖維化作用。TGF -能增加貯脂細(xì)胞、血小板衍生生長因子的表達(dá)和分泌, 因此可這樣概括, 在生物理化和損傷因素刺激后,

20、肌體出現(xiàn)致纖維化作用和/或抗纖維化作用是由網(wǎng)絡(luò)決定25的。319其它:血管緊張素(Ang 是血管緊張素系統(tǒng)中的一種促有絲分裂因子, 能夠刺激機(jī)體活化的HSC 增殖和膠原的合成。Ang 的受體有兩種:1型和2型, 1型受體與肝纖維化的關(guān)系密切。有研究表明, Ang 與Ang 1型(Ang type 1, AT1 受體結(jié)合通過蛋白激酶C (PKC 途徑及其下游的酪氨 76酸蛋白激酶途徑, 促進(jìn)肝纖維化和門脈高壓的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)血管緊張素和糜蛋白酶能增強(qiáng)這一反2627應(yīng)。Yang 等通過觀察AT1受體剔除的小鼠, 發(fā)現(xiàn)TGF -、致炎細(xì)胞因子在肝纖維化的表達(dá)均較未剔除者增高, 說明AT1受體與肝纖

21、維化發(fā)生過程中HSC 的活化與增殖相關(guān)。4MMPs 和TI M Ps 與肝纖維化的關(guān)系伴隨肝的損傷, HSC 激活和大量增殖, 并表達(dá)MMPs 及其抑制物TI M Ps 的復(fù)合物。在肝損傷的早期階段, HSC 短暫的表達(dá)MMP -3、MMP -1(人 或MMP -13(鼠 及其相關(guān)的纖溶酶產(chǎn)生系統(tǒng), 包括尿激酶纖溶酶原激活物(Upa 及其受體, 而TI M P -1、TI M P -2少量表達(dá), 呈現(xiàn)一種基質(zhì)降解為主的表現(xiàn)界點(diǎn), 因此選擇藥物通過誘導(dǎo)HSC 的凋亡, 已達(dá)到減少激活增殖HSC 數(shù)量的目的不失為一種可行的抗纖維化治療方法。參考文獻(xiàn)1Friedman S L. Cyt okines

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26、基因轉(zhuǎn)移及對(duì)細(xì)TGF -型。隨著肝纖維化的進(jìn)展, 在人類的慢性肝病及鼠的肝纖維化的模型中都觀察到MMP -1/MMP-13并無明顯的變化, 但TI M P -1和TI M P -2的表達(dá)卻顯著增加。近來研究表明在肝損傷的早期階段(6小時(shí)內(nèi) , 即出現(xiàn)TI M P -1和TI M P -2表達(dá)的增加, 并在肝纖維化發(fā)展的整個(gè)過程中持續(xù)存在。提示肝基質(zhì)降解的抑制, 是肝纖維化進(jìn)展的主要病理特征。肝過度表達(dá)TI M P -1速發(fā)展, 且范圍更廣, 成增加和, , MMP -2和膜(MT1-MMP 激活的MMP -2表達(dá)也增加,MMP -2和MT1-MMP 在細(xì)胞周圍過量的纖維狀肝基質(zhì)的轉(zhuǎn)換和消除中起

27、了一定的作用, 但激活的MMP -2也能降解正常的肝基質(zhì)和激活HSC, 從而促進(jìn)肝纖維化的發(fā)展。在肝纖維化的恢復(fù)期, 以纖維狀基質(zhì)的降解和正常肝組織的恢復(fù)為特征。5HSC 凋亡2928intracellular signal transducti on and S mads p r otein J .Chinese胞外基質(zhì)合成的抑制作用J .中華醫(yī)學(xué)雜志, 1998, 78850-852.11Laping N J, Grygielko E,Mathur A, et al . I nhibiti on of transfor m inggr owth fact or (TGF -beta1-in

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31、l media 2t or in TGF -beta -induced transdifferentiati on of rat hepatic stellate cellJ .Hepat ol ogy, 2006, 43(5 1032-41.肝纖維化的形成機(jī)制中, 中心環(huán)節(jié)是HSC 的激活, 從而造成細(xì)胞外基質(zhì)的異常沉積。而激活的HSC 的減少正是通過細(xì)胞凋亡來實(shí)現(xiàn)的。HSC 的凋亡作為一種潛在的調(diào)控機(jī)制, 不僅能夠減少已被激活的HSC 的數(shù)量, 而且能夠抑制HSC 的激活, 使由激活HSC 合成的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑水平明顯降低, 細(xì)胞外基質(zhì)成分的降解也相應(yīng)增加, 從而達(dá)到防止肝纖維化的發(fā)

32、生或逆轉(zhuǎn)肝纖維化的目的。在肝纖維化的病理機(jī)制中, 大量激活的HSC 目前認(rèn)為有兩個(gè)趨向:由“激活型”轉(zhuǎn)變回“靜止型”; 發(fā)生細(xì)胞凋亡而死亡。至于激活的HSC 向那一趨向轉(zhuǎn)化, 受哪些因素調(diào)控, 目前仍然不清楚。推測認(rèn)為兩者之間可能存在某種致使HSC 無法逆轉(zhuǎn)的臨31 17LI Guang -m ing, SH I Yi, L ID ing -guo, et al . Effect of s mall inter 2fering DNA targeting connective tissue gr owth fact or on the synthesis and secreti on of e

33、xtracellular matrix in hepatic stellate cells J .Zhonghua Gan Zang B ing Za Zhi, 2004, 12(9 526-9.18Holm es A, Abraha m DJ, Sa S, et al . CTGF and S MAD s, mainte 2nance ofscler oder maphenotypeisindependent ofS MADsignalingJ .J B i ol Che m, 2001, 276(14 10594-10601. 19彭小東, 戴立里. 結(jié)締組織生長因子與肝纖維化的研究進(jìn)77

34、24NapoliT, B i oshop G A, Meaughan G W. luereased interhepatic mes 2sager RNA expereaai on of interleukin 2, 6and 8in human cirrhosiaJ .Gastr oenol ogy, 1994, 107(3 789-798.25王潤平, 劉成, 劉平. 肝纖維化形成過程中肝星狀細(xì)胞激活的旁分泌機(jī)制J .中華肝臟病雜志, 1997, 5(3 184-186.26Kura Y, Ohsaw AM , Shirain, et al . Exp ressi on of angi o

35、tensin type1recet or in human cirrhotic liver Its relati on t o fibr osis and potal hypertensi on J .Hepat ol Res, 2005, 32(3 107-116.27Yang L, Bataller R, Dulyx J, et al . A ttenuated hepatic infla mmati onand fibr osis in angi otensin type 1a recep t or deficient m ice J .J Hepat ol, 2005, 43(2 31

36、7-323.28Knittel T, Mehde M , Grundmann A, et al . Exp ressi on of matrixmetall op r oteinases and their inhibit ors during hepatic tissue repair in the ratJ . H ist oche m Cell B i ol, 2000, 113(6 443-453. 29KoulentakiM, Valatas V, Xidakis K, et al . Matrix metall op r otein 2ases and their inhibit

37、ors in acute viral hepatitisJ .J V iral Hepat, 2002, 9(3 189-193.30WoessnerJF Jr . MMPs and TI M Ps -an hist orical pers pectiveJ .Mol B i otechnol, 2002(1 33-49.31Ri ppe RA. L ife or death:the fate of the hepatic stellate cell f oll ow 2ing hepatic injuryJ .Hepat ol ogy, 1998, 5 1447-1448.展J .胃腸病學(xué)與

38、肝病學(xué)雜志, 2005, 14(4 425-427.20Saxena N K, TitusM A, D ing X, et al . Lep tin as a novel p r ofibr o 2genic cyt okine in hepatic stellate cells:m it ogenesis and inhibiti on of apop t osis mediated by extracellular regulated kinase (ErK and Akt phos phory lati onJ .F ASEB J, 2004, 18(13 1612-1614. 21CaoQ, Mak K M , L ieber C S, et al . Lep tin enhances al pha1(I collagen gene exp ressi on in LX -2human hepatic stellate cells thr ough JAK