藥品生產(chǎn)驗證指南要點

1、第一篇 總 則第一章 驗證的由來及意義1、調(diào)查的內(nèi)容涉及以下各個方面: 水系統(tǒng) :包括水源, 水的預(yù)處理, 純化水及注射用水的生產(chǎn)及分配系統(tǒng)水系統(tǒng), 滅菌冷卻水系統(tǒng); 廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng) ; 滅菌柜 的設(shè)計、結(jié)構(gòu)及運行管理;產(chǎn)品的最終滅菌;氮氣、壓縮空氣的生產(chǎn)、分配及使用 ;與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的公用設(shè)備;儀表、儀器及實驗室管理 ;注射劑生產(chǎn)作業(yè)及質(zhì)量控制的全過程:2、 FDA 從調(diào)查的事實清楚地看出,輸液產(chǎn)品的污染與各種因素有關(guān),如廠房、 空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、生產(chǎn)設(shè)備、工藝等,關(guān)健在 工藝 過程.3、專業(yè)詞匯Design Qualification (DQ/設(shè)計確認(rèn) 通常指對項目設(shè)計方案的預(yù)審查

2、,包括 平 面布局、水系統(tǒng)、凈化空調(diào)系統(tǒng)、 待訂購設(shè)備、 對 生產(chǎn)工藝 適用性的審查及對 供 應(yīng)廠商 的選定等。 設(shè)計確認(rèn)被認(rèn)為是項目及驗證的關(guān)鍵要素, 因為設(shè)計的失誤往 往會造成項目的先天性缺陷。Installation Qualification (IQ/安裝確認(rèn) 主要指機器設(shè)備安裝后進行的各種系統(tǒng) 檢查及技術(shù)資料的文件化工作。Operational Qualification (OQ/運行確認(rèn) 為證明設(shè)備或系統(tǒng)達到設(shè)定要求而進 行的各種運行試驗及文件化工作。Performance Qualification (PQ/性能確認(rèn) 為證明設(shè)備或系統(tǒng)達到設(shè)計性能的試 驗,就生產(chǎn)工藝而言也可以指模

3、擬生產(chǎn)試驗。Challenge test/挑戰(zhàn)性試驗 旨在確定某一個工藝過程或一個系統(tǒng)的某一組件,如 一個設(shè)備、一個設(shè)施在設(shè)定的苛刻條件下能否確保達到預(yù)定的質(zhì)量要求的試驗。 如干熱滅菌程序驗證過程中,在被滅菌的玻璃瓶中人為地加入一定量的內(nèi)毒素, 按設(shè)定的程序滅菌, 然后檢查內(nèi)毒素的殘留量, 以檢查滅菌程序能否確實達到了 設(shè)定的要求。 又如, 為了驗證無菌過濾器的除菌能力, 常以每平方厘米濾膜能否濾除 10 7的缺陷假單孢菌的技術(shù)要求來進行菌液過濾試驗。CIP /在線清潔 Cleaning in Place的譯意,通常指系統(tǒng)或較大型的設(shè)備在原安裝 位置不作拆卸及移動條件下的清潔工作。Certif

4、ication /合格證明 常指某一機器設(shè)備/設(shè)施安裝后經(jīng)檢查和運行,或某項 工藝的運行達到設(shè)計要求而準(zhǔn)于交付使用的證明文件。Concurrent Validation/同步驗證 指生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進行的驗證, 即從工藝實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)作為驗證文件的依據(jù), 以證明某項工藝達到 預(yù)定要求的一系列活動。HVAC /空調(diào)凈化系統(tǒng) 是 Heating Ventilation and Air Conditioning的譯意。 潔凈廠 房設(shè)計規(guī)范中稱為凈化空調(diào)系統(tǒng)。Product Validation/產(chǎn)品驗證 指在特定監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。 在試生產(chǎn)期間, 為 了在正式投入常規(guī)生產(chǎn)時能確

5、有把握地控制生產(chǎn)工藝,往往需要抽取較多的樣 品,包括半成品及環(huán)境監(jiān)控 (必要時 的樣品,并需對試生產(chǎn)獲得的產(chǎn)品進行必要 的穩(wěn)定性考察試驗。Process Validation/工藝驗證 也可譯作過程驗證, 常指與加工產(chǎn)品有關(guān)的工藝過 程的驗證。Prospective Validation/前驗證 系指一項工藝、過程、系統(tǒng)、設(shè)備或材料等在正 式投入使用前進行的,按照預(yù)定驗證方案進行的驗證。Retrospective Validation/回顧性驗證 指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)的旨在證 實正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗證。Revalidation /再驗證 系指一項工藝、過程、系統(tǒng)、設(shè)備或材料等經(jīng)過

6、驗證并在 使用一個階段以后進行的, 旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進行的驗證。 關(guān) 鍵工藝往往需要定期進行再驗證。Turnover Packages/驗證文件集 系指驗證總計劃、驗證計劃、驗證方案草案及 驗證實施過程中收集的各種驗證資料類文件的總稱。User Requirement Specification (URS/用戶需求標(biāo)準(zhǔn)或用戶技術(shù)要求。 Validation Protocol/驗證方案 一個闡述如何進行驗證并確定驗證合格標(biāo)準(zhǔn)的書面計劃。 舉例來說, 某一生產(chǎn)工藝的驗證應(yīng)說明所用的設(shè)備、 關(guān)鍵工藝參數(shù)或運 行參數(shù)的范圍、產(chǎn)品的性狀、取樣計劃、應(yīng)當(dāng)收集的數(shù)據(jù)、驗證試驗的次數(shù)和驗 證結(jié)

7、果可以認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。同批生產(chǎn)記錄相類似,驗證方案通常由三大部分組成:一是指令,闡述檢查、校正及試驗的具體內(nèi)容,二是設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn),即檢查及試驗 應(yīng)達到什么要求;三是記錄,即檢查及試驗應(yīng)記錄的內(nèi)容、結(jié)果及評估意見。Validation Report/驗證報告 對驗證方案及已完成驗證試驗的結(jié)果、漏項及發(fā)生 的偏差等進行回顧、審核并作出評估的文件。Worst Case/最差狀況 系指導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的概率高于正常運行工藝的條件或狀態(tài), 它在正常運行時可能發(fā)生。 如注射用水系統(tǒng)中, 當(dāng)數(shù)個使用點同時大 量用水時對系統(tǒng)的壓力最大,故可以此作為最差狀況來考察系統(tǒng)的供水能力。4、“確認(rèn)”這個詞往往用在有技術(shù)規(guī)格

8、及運行參數(shù)的設(shè)備或系統(tǒng)中,當(dāng)設(shè)備或 系統(tǒng)獲得產(chǎn)品或接近最終結(jié)果階段時,才使用“驗證”這個詞 驗證界定為“證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導(dǎo)致預(yù) 期結(jié)果的有文件證明的一系列活動”。驗證是 GMP 的重要組成部分,應(yīng)按照預(yù)定的方案進行驗證;應(yīng)有書面的驗證總 結(jié), 概述驗證結(jié)果和結(jié)論, 并予保存歸檔。 生產(chǎn)工藝和規(guī)程/方法的確立應(yīng)以驗 證的結(jié)果為基礎(chǔ), 并需定期進行再驗證, 以確保達到預(yù)期結(jié)果。 應(yīng)特別注意生產(chǎn) 工藝、檢驗及清潔方法的驗證。5、 WHO GMP對 工藝驗證 (Process Validation提出了如下具體要求:關(guān)鍵工藝應(yīng)該進行前驗證或回顧性驗證;采用新的工藝規(guī)

9、程或新的制備方法前, 應(yīng)驗證其對常規(guī)生產(chǎn)的適用性; 使用指 定原料和設(shè)備的某一確定生產(chǎn)工藝應(yīng)能夠連續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn) 品;生產(chǎn)工藝的重大變更 (包括可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或工藝重現(xiàn)性的設(shè)備或物料變化 都必須經(jīng)過驗證。6、遵循 WHOGMP 指南及我國規(guī)范 (1998年修訂 對驗證的原則要求,企業(yè)一 般可將以下各條作為本 企業(yè)的標(biāo)準(zhǔn) :必須制訂驗證總計劃并按計劃實施驗證。有完整的驗證文件并經(jīng)過批準(zhǔn), 這是質(zhì)量管理部門決定產(chǎn)品是否準(zhǔn)予投放市場 的先決條件。必須根據(jù)有關(guān)法規(guī)及用戶的要求建立驗證合格的標(biāo)準(zhǔn)。 標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)量化。 應(yīng)當(dāng)以 量化的標(biāo)準(zhǔn)來評估驗證的結(jié)果。驗證方案應(yīng)當(dāng)包括驗證目標(biāo)、 方法及合

10、格標(biāo)準(zhǔn)。 驗證方案應(yīng)經(jīng)質(zhì)量管理部門批 準(zhǔn)后方可實施。系統(tǒng)、設(shè)備、計算機、工藝、公用工程及儀器儀表應(yīng)根據(jù)批準(zhǔn)的安裝確認(rèn)方案 (1Q進行確認(rèn)。必須根據(jù)批準(zhǔn)的運行確認(rèn)方案 (OQ對系統(tǒng)、設(shè)備、計算機、工藝、公用工程 及儀器儀表進行運行確認(rèn)。 運行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)有運行時間的要求。 運行確認(rèn)的結(jié)果應(yīng) 由質(zhì)量管理部門審核并批準(zhǔn)。必須根據(jù)批準(zhǔn)的性能確認(rèn)方案 (PQ對系統(tǒng)、設(shè)備、計算機、工藝、公用工程及 儀器儀表進行確認(rèn)。性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)在常規(guī)生產(chǎn)的環(huán)境條件 (或等同的生產(chǎn)條件 下 進行。除特殊情況質(zhì)量管理部門有權(quán)作例外處理外,產(chǎn)品驗證的批號不得少于 3個, 所生產(chǎn)產(chǎn)品必須符合驗證方案中規(guī)定的合格標(biāo)準(zhǔn)。此外,產(chǎn)品驗證所用的系統(tǒng)、 設(shè)備、計算機、工藝、公用工程及儀器儀表均必須有適當(dāng)?shù)尿炞C文件。定期進行預(yù)防性維修及校正/校驗并有相應(yīng)記錄是進行驗證的重要條件。廠 房、設(shè)施及各種系統(tǒng)的竣工圖應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確并應(yīng)及時更新。應(yīng)規(guī)定驗證文件的保存期限。 除符合保存期的要求外, 驗證文檔還應(yīng)符合安全 可靠及具有可追溯性的要求。 11系統(tǒng)、設(shè)備、計算機、工藝、公用工程及儀器儀表均須有批準(zhǔn)的操作規(guī)程,人 員須經(jīng)適當(dāng)培訓(xùn)。 12與產(chǎn)品相接觸的系統(tǒng)、設(shè)備、工藝、公用工程及儀器儀表及與此相關(guān)的顯示、 控制或記錄用的計算機,均應(yīng)列入清潔驗證方