液體制劑制備技術

1、【教學標準】掌握真溶液制劑、膠體制劑含義、種類、特點熟練應用制備設備制備真溶液制劑、膠體制劑。了解溶液劑的防腐技術、矯味與著色，膠體制劑的穩(wěn)定性與應用掌握混懸劑、乳劑的定義、特點及質量要求。熟練應用制備設備制備混懸劑、乳劑。混懸劑、乳劑的穩(wěn)定性和附加劑真溶液制劑制備技術一、概述（一）液體制劑的含義、分類、特點1含義液體制劑的含義有廣義與狹義之分，廣義的液體制劑是指所有以液態(tài)形式使用的藥物制劑，狹義的液體制劑是指除了浸出制劑和無菌制劑以外的其他液態(tài)制劑，本章所闡述的有關內容為狹義的液體制劑。2分類按分散系統(tǒng)分為真溶液、膠體溶液、混懸液和乳濁液四個大類。分子或離子（1nm）真溶液分散相（藥物）固體

2、液體氣體分子膠粒（1nm500 nm)膠體溶液微粒（5002000 nm）混懸液分子（1nm）真溶液液滴（ 1nm2500 nm)乳濁液真溶液3特點與固體制劑相比，液體制劑有以下主要優(yōu)點：藥物的分散度較大，吸收快而奏效迅速；有效成分分散或振搖后較均勻，劑量準確、便于取用和易于控制；能降低某些藥物的刺激性，如溴化物、水合氯醛等；能增加某些藥物的穩(wěn)定性和安全性，如甲醛和硝酸甘油；液體流動性大，適用于腔道用藥。液體制劑的主要缺點是：貯運和攜帶不方便；水性液體易于霉敗，而非水性液體藥理作用大、成本高；化學性質不穩(wěn)定的藥物制成液體后不易貯存；液體制劑對包裝的要求較高；配伍使用時易發(fā)生配伍禁忌。（二）液體

3、藥劑的溶劑1極性分散溶媒（1）水：是液體制劑最常用的分散溶媒。水能溶解大多數極性藥物。水還能與乙醇、甘油等有機溶劑以任意比例混溶而成為復合溶媒。（2）甘油：為無色粘稠液體，毒性較小，能與水、乙醇、丙二醇互溶。內服帶有甜味，能延緩或防止鞣質的析出。甘油作外用液體制劑的分散溶媒居多，具有防止干燥、滋潤皮膚和延長療效的作用。甘油能溶解許多不易溶于水的藥物，如硼酸、鞣質、苯酚等。無水甘油具有較強的吸水性，對皮膚和粘膜有刺激性，但含水量達到10%以上的甘油沒有刺激性，反而還能緩解藥物的刺激性。含量為30%以上的甘油有防腐作用。（3）二甲基亞砜：萬能溶劑、能促進藥物的透皮吸收。2半極性分散溶媒（1）乙醇：

4、可與水、甘油、丙二醇等溶劑以任意比例混溶。乙醇能溶解大多數有機藥物如生物堿及其鹽、苷類、揮發(fā)油、樹脂、鞣質、有機酸和色素等。相對其他有機溶劑而言，乙醇毒性較小，含量達20%以上即有防腐作用，外用時能促進藥物發(fā)揮局部作用。（2）丙二醇：對藥物的水解有一定緩解作用，并能促進藥物的吸收。本品價格較貴，故使用較少。（3）聚乙二醇：聚乙二醇200600，能增加皮膚的柔韌性，具有保溫作用。3非極性分散溶媒（1）脂肪油：為麻油、豆油、花生油、橄欖油等，易酸敗、皂化反而變質。（2）液體石蠟：為無色透明油狀液體，化學性質穩(wěn)定。（三）液體藥劑的防腐與矯嗅矯味、著色劑1防腐劑由于微生物在水性液體制劑中易于生長和繁殖

5、，故水性液體制劑中常加入防腐劑。（1）羥苯酯類 又稱尼泊金類，為優(yōu)良的防腐劑，無毒、無味、無臭，性質穩(wěn)定，可內服、外用。酸性溶液中作用較強。常用品種有羥苯甲酯、乙酯和丙酯，兩種羥苯酯類合用效果更好。（2）苯甲酸類 包括苯甲酸鈉和苯甲酸，只在酸性溶液中起作用。防霉和防發(fā)酵能力較強。常用于糖漿劑防腐，亦可與尼泊金合用。（3）苯扎溴胺 為陽離子型表面活性劑，有一定毒性和刺激性，只作外用制劑防腐劑，消毒劑。（4）山梨酸 pH為4時效果最好。可內服或外用，能與其他防腐劑產生協(xié)同作用。本身性質不穩(wěn)定，易氧化失效，易被塑料吸附而使作用降低。2矯味劑（1）甜味劑：蔗糖或單糖漿、橙皮糖漿、甘草糖漿、櫻桃糖漿、糖

6、精鈉、山梨醇、麥芽糖醇、甜葉菊素（2）芳香劑：天然香料純揮發(fā)油或芳香制劑，如薄荷油、桂皮油、留蘭香油等；人工合成的香料有各類香精，如香蕉香精、橘子香精等。（3）膠漿劑：具有粘稠、緩和的性質，可以干擾味蕾的味覺而矯味。在膠漿中添加甜味劑，可增強矯味效果。常用的是淀粉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、海藻酸鈉等的膠漿。（4）泡騰劑：為碳酸氫鈉與有機酸的混合物，在水中發(fā)生化學反應生成CO2溶于水，能麻痹味蕾而矯味。常用于苦味鹽類瀉藥中，亦可與甜味劑及芳香劑合用于清涼飲料。3著色劑 用以改變藥液的顏色，使這有悅目的外觀而令患者樂于接受。常用品種包括天然色素如焦糖，及人工合成染料，如莧菜

7、紅、胭脂紅、檸檬黃、靛藍等。（四）真溶液型液體制劑含義、性質、分類1含義 真溶液型制劑是指藥物以分子或離子形式分散在分散介質中，供口服、腔道及外用的單相液體制劑，簡稱為真溶液。其分散相的質點小于1nm，均勻、透明，并能通過半透膜；常用溶媒為水、乙醇、脂肪油或水與乙醇的混合物。2性質 真溶液型液體制劑屬于單相分散體系，各種成分同處于一個體系，容易發(fā)生化學反應而導致制劑的質量改變，如藥物水解、氧化，微生物繁殖等均可導致藥物變質。各種附加劑與附加劑之間或藥物與附加劑之間以及藥物與藥物之間均可能發(fā)生相互作用而使附加劑和藥物的作用效果降低。3劑型舉例（1）芳香水劑：指揮發(fā)油或其他芳香性或揮發(fā)性物質的澄明

8、飽和或近飽和水溶液，一般只作芳香劑使用。常見的如薄荷水、濃薄荷水、氯仿水等。（2）溶液劑：系指化學藥物的內服或外用澄明水溶液，呈分子或離子狀態(tài)分散，溶質一般為不揮發(fā)性藥物，溶媒多用水、乙醇或非極性溶劑。取用時以量取代替稱取，故劑量比較準確，特別是對劑量小的藥物更有意義。（3）糖漿劑：系指含有藥物或芳香物質的濃蔗糖水溶液。含藥的糖漿劑有治療作用，含糖量達50%65%，能有效掩蓋藥物的苦味、咸味等不適味道，使藥物易于內服，很受兒童的歡迎。（4）甘油劑：指含有不低于50%（WW）甘油的溶液或藥液。由于甘油具有粘稠性、防腐性、高滲透性和吸濕性，對皮膚和粘膜有柔潤安撫作用，易附著于皮膚、粘膜，能吸收患處

9、的分泌液，保護患處，使細菌細胞脫水而阻止其生長。甘油也可使藥物滯留于患處、延長療效。（5）醑劑：有時稱為香油，系揮發(fā)性物質的乙醇或乙醇水溶液?？蓛确蛲庥?，亦可用作矯味劑。醑劑中乙醇含量一般為60%90%，因乙醇的作用，醑劑中揮發(fā)性物質的濃度比芳香水劑中大得多。二、真溶液劑的制備工藝（一）溶液劑的制法溶液劑一般有三種制法，即溶解法、稀釋法和化學反應法?；瘜W反應法比較少用。1溶解法 多數溶液劑都采用此法制備，其一般制備過程為：取處方量藥物，溶于適量純化水中，攪拌溶解，濾過，自濾器上添加適量水至全量，攪勻，即得。若處方中含有多種藥物或需加入助溶劑、抗氧劑等附加劑時，可按“配制溶液型液體藥劑的一般原

10、則”處理。2稀釋法 本法適用于高濃度溶液或易溶性藥物的濃貯備液等原料。用稀釋法制備溶液劑時應注意濃度換算，揮發(fā)性藥物濃溶液稀釋過程應注意避免揮發(fā)損失，以免影響濃度的準確性。3化學反應法 此法系將兩種或兩種以上的藥物配伍在一起，經過化學反應而制成所需藥物的溶液?；瘜W反應法制備溶液劑時其生成物中多含有化學反應的副產物以及未參加反應的原藥物，應采用適宜的方法除去。此法應用較少。（二）糖漿劑制法1溶解法 本法可分為熱溶法和冷溶法。（1）熱溶法：熱溶法是將蔗糖溶于沸純化水中，繼續(xù)加熱使其全溶，降溫后加入其他藥物，攪拌溶解、濾過，自濾器上加適量新沸過的純化水，使成處方規(guī)定量，攪勻即得。此法適用于制備主要成

11、分對熱穩(wěn)定的糖漿劑。其優(yōu)點是蔗糖加熱易溶解，制得糖漿易于濾清，蔗糖中所含的蛋白質等雜質被加熱凝固而濾除；加熱尚能殺滅微生物，使糖漿易于保存。但在加熱時應避免蔗糖焦化或轉化，轉化糖含量過多時，易發(fā)酵變質，焦化會使糖漿色澤變深。因此，要注意掌握加熱時間和溫度，最好在水浴或蒸氣浴上進行。大量生產時采用蒸氣夾層鍋，并裝以適當的攪拌器，以加速糖的溶解。濾過可用壓濾機。溶解后應趁熱保溫濾過。（2）冷溶法：將蔗糖溶于冷水或含藥的溶液中制成糖漿劑。此法適用于對熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物。制得的糖漿色澤較淺，但制備所需時間較長，在生產過程容易污染微生物。2混合法 系將藥物直接與單糖漿均勻混合而制成。此法操作簡便靈活，

12、可大量配制也可小量制備，應用廣泛。糖漿劑中藥物的加入方法如下：水溶性固體藥物，可先用少量水溶解再與單糖漿混合；水中溶解度小的藥物可酌加少量其他適宜的溶劑使藥物溶解，然后加入單糖漿中，攪勻；水性液體藥物制劑可直接加入單糖漿中攪勻，必要時濾過；含醇液體藥物制劑如直接與單糖漿混合，往往發(fā)生渾濁，應細流，不斷攪拌，亦可加適量的甘油等助溶；藥物為水性浸出藥劑時需精制純化后再加到單糖漿中；藥物為中草藥者，須先浸出、精制、濃縮至適量，加入單糖漿內攪勻，即得。制備糖漿劑時應注意：應在避菌環(huán)境中進行，所用各種配制器具應進行潔凈處理，并及時灌裝于滅菌的潔凈干燥容器中；應選擇無色、無異臭的藥用白砂糖為原料，不能選用

13、食用糖，因其中含蛋白質、黏液質等雜質，不純的蔗糖易吸潮、長霉；蔗糖為雙糖，在加熱或在酸性條件下易水解生成轉化糖，故制備時應嚴格控制加熱時間與溫度；糖漿劑制成后，應于陰涼處或在不超過30處貯存。（三）醑劑制法1溶解法 此法是制備醑劑的常用方法，系將揮發(fā)性藥物直接溶解于乙醇中制成。必要時過濾，使溶液澄清。由于醑劑是高濃度乙醇溶液，故所用器具應干燥，過濾的濾紙或濾器宜先用醇濕潤以防濾液渾濁。2蒸餾法 系將揮發(fā)性藥物溶于乙醇后進行蒸餾，或將經過化學反應所得的揮發(fā)性物質加以蒸餾制得。如芳香氨醑。（四）芳香水劑制法芳香水劑的制法因原料不同而異。1溶解法 純凈的揮發(fā)油或化學藥物多用溶解法制成2稀釋法 也可先

14、制成濃芳香水劑，臨用時加以稀釋3蒸餾法 含揮發(fā)性成分的藥材多用蒸餾法制備。（五）甘油劑制法1溶解法 系藥物加甘油（必要時加熱）溶解即得。如苯酚甘油等。 2化學反應法 即藥物與甘油發(fā)生化學反應而制成的甘油劑。如硼酸甘油。三、真溶液劑的操作在藥品生產企業(yè)，液體制劑的制備分制藥用水生產、包裝材料的清洗、備料、配液、過濾、灌裝、包裝、檢驗、入庫等工序，其中工藝用水生產、包裝材料的清洗、檢驗、入庫等均可設為獨立崗位，分別由專門的制水崗位、清洗崗位、檢驗崗位與倉庫崗位工作人員完成。1生產前準備（1）進入操作間操作人員按照一般生產區(qū)要求進入標準程序進行更衣，進入操作間。（2）復核清場情況檢查工作場所、設備、

15、工具、容器具是否具有清場合格標志，并核對其有效期，否則按照清場程序進行清場，并請QA人員檢查合格后，將清場合格證附于本批生產記錄內，進入下一步操作。（3）設備、儀器檢查 根據前處理各工序要求選用適當的設備，并檢查設備是否具有“完好”標識卡及“已清潔”標志，檢查所用設備是否運行正常。 對計量器具進行檢查。（4）接受生產指令 根據生產指令填寫領料單，向倉庫領取需要前處理的藥材，擺放于設備旁，核對所處理藥材的品名、批號、規(guī)格、數量、質量，確認無誤后進行下一步操作。2生產操作（1）按照稱量、配液、過濾、灌裝標準操作規(guī)程，根據藥物性質和處方工藝要求生產真溶液劑。（2）操作完畢將產品裝入潔凈容器內，貼上標

16、簽，注明品名、規(guī)格、批號、數量、日期和操作者姓名，及時移交中間站或下一工序，填寫請驗單請驗。（3）將生產所剩尾料收集，標明狀態(tài)，交中間站，并填好記錄。（4）有異常情況，及時報告技術人員，并協(xié)商解決。3清場（1）按照清場程序和設備清洗規(guī)程清理工作現(xiàn)場、工具、容器具、設備，并請QA人員檢查，合格后發(fā)給清場合格證。（2）撤掉運行狀態(tài)標志，掛清場合格標志。（3）連續(xù)生產同一品種中的暫停要將設備清洗干凈；換品種或連續(xù)停產兩天以上者，要按清潔程序清理現(xiàn)場。4記錄（1）及時填寫批生產記錄、設備運行記錄、交接班記錄等。（2）關好水、電、氣開關及門，按照進入程序的相反程序退出。四、真溶液劑的生產工藝管理與質量控

17、制要點1質量控制要點（1）含量、pH合格（2）濾液澄清2生產工藝管理要點（1）控制熱溶法溶解、過濾時的溫度、時間。采用夾層蒸汽加熱，加熱時間不可過長，保溫過濾。（2）難以濾清的糖漿，采用蛋白凝固法。（3）分散劑滑石粉過濾時，濾液不澄清，應重濾但不可更換濾材。（4）嚴格按規(guī)程清潔、清場。膠體制劑制備技術一、 概述（一）溶膠劑1含義溶膠劑系指固體藥物微細粒子分散在液體分散介質中所形成的非均相液體制劑。又稱疏水膠體溶液。溶膠劑中分散相質點大小一般在1100nm之間，外觀與溶液劑相似，透明無沉淀。2溶膠劑的特性（1）可濾過性 溶膠劑的分散相（膠粒）大小在1100nm之間，能透過濾紙、棉花，而不能透過半

18、透膜。這一特性與溶液劑有別，與粗分散體系也不同。因此，提純膠體即除去膠體溶液中夾雜的鹽類雜質，可用透析或電滲析法。（2）膠體粒子具有布朗運動 溶膠劑中的膠粒在分散介質中有不規(guī)則的運動，這種運動稱為布朗運動。溶膠粒子的擴散速度、沉降速度及分散介質的黏度等都與膠粒的布朗運動有關。膠粒愈小，運動速度愈大，可保持長時間不沉淀。若沒有布朗運動，則體系不穩(wěn)定。（3）丁鐸爾效應 當一束強的光線通過溶膠劑時，在光束的垂直方向可以看到在光前進的方向有一道渾濁發(fā)亮的光柱，即所謂的丁鐸爾效應。這一特性常用于鑒別是否屬于溶膠劑，因這種光學性質在高分子溶液中表現(xiàn)得很不明顯。（4）膠粒帶電 溶膠劑中的固體微?？捎捎谧陨斫?/p>

19、離或吸附溶液中某種離子而帶電。膠粒具雙電層結構，即膠粒吸附電解質中的一種離子形成吸附層，異性離子分布在靠近膠粒表面的擴散層中，形成了雙電層。雙電層之間存在著電位差，稱為Z電位。膠粒帶電有利于溶膠劑的穩(wěn)定。根據膠粒所帶電荷的不同，膠體又可分為正膠體（帶正電荷）和負膠體（帶負電荷）。3溶膠劑的穩(wěn)定性由于膠粒帶有電荷，當質點碰撞時，相同電荷互相排斥，阻礙膠粒的合并，這是溶膠劑穩(wěn)定的主要因素。由于膠粒荷電而具有的水化膜，在一定程度上也增加了溶膠劑的穩(wěn)定性，但僅起次要作用。溶膠劑對帶相反電荷的溶膠以及電解質極其敏感，將帶相反電荷的溶膠或電解質加入到溶膠劑中，由于膠粒上的電荷部分或全部被中和而使膠粒電荷減

20、少，水化膜變薄，膠體質點就容易凝結而沉淀。向溶膠劑中加入一定濃度的親水性高分子溶液可使溶膠劑具有親水膠體的性質而增加其穩(wěn)定性。（二）高分子溶液劑1含義高分子溶液劑系指高分子化合物溶于溶劑中制成的均勻分散的液體制劑。以水為溶劑制備的高分子溶液劑稱為親水性高分子溶液劑或親水膠體溶液。一些水溶性高分子物質（如黏液質、樹膠、淀粉、纖維素及其衍生物等）溶解在水中形成的黏稠性液體，一般又稱為膠漿劑。其特點是本身多無明顯的治療功效，但有一定的黏稠性和保護作用。在藥劑生產中常用作乳化劑、黏合劑、助懸劑等附加劑。2高分子溶液的特性（1）帶電性 很多高分子化合物在溶液中帶有電荷，其帶電原因主要是由于高分子化合物結

21、構中的某些基團解離所致。由于高分子化合物的種類不同，溶液中所帶的電荷也不一樣，如淀粉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉、酸性染料（伊紅、靛藍）、磷酯、纖維素及其衍生物等高分子化合物在水溶液中一般帶負電荷，而血紅蛋白、瓊脂、堿性染料（亞甲藍、甲基紫）等帶正電荷。蛋白質分子根據溶液的pH值不同，可帶正電荷或負電荷。由于高分子化合物在溶液中帶電，所以具有電泳現(xiàn)象。利用電泳法可測得高分子化合物所帶電荷的種類。（2）水化作用親水性高分子化合物中含有大量親水基，能與水形成牢固的水化膜，可阻止高分子化合物分子之間的相互凝聚，而使之穩(wěn)定，且水化膜愈厚，穩(wěn)定性愈大。（3）膠凝化一些高分子溶液如明膠和瓊脂的水溶液等，

22、在溫熱條件下，為黏稠性流動的液體。但當溫度降低時，呈鏈狀分散的高分子形成網狀結構，而分散介質水則全部包含在網狀結構中，形成了不流動的半固體狀物，稱為凝膠。如軟膠囊的囊殼就是這種凝膠。形成凝膠的過程稱為膠凝。凝膠失去網狀結構中的水分時，體積縮小，形成干燥固體稱為干膠。如阿膠、龜板膠、鹿角膠及硬膠囊等都是干膠的存在形式。3穩(wěn)定性高分子溶液的穩(wěn)定性主要是由高分子化合物水化作用決定的。高分子化合物分散于水中后，可在其周圍形成一層牢固的水化膜，水化膜能阻礙高分子化合物分子之間的相互凝聚，這是高分子化合物穩(wěn)定的主要原因。此外，一些高分子質點帶有電荷，由于同電相斥作用對其穩(wěn)定性也有一定的作用，但對高分子溶液

23、來說，電荷對其穩(wěn)定性僅起次要作用，并不象對疏水膠體那么重要。因此，當向高分子溶液中加入少量電解質時，不會引起凝聚。但若破壞其水化膜，則會發(fā)生凝聚而引起沉淀。高分子溶液不如低分子溶液穩(wěn)定，在放置過程中會自發(fā)地凝結而沉淀，稱為陳化現(xiàn)象。高分子溶液由于其他因素如鹽類、pH值、光線、絮凝劑、射線等的影響，使高分子先聚集成大粒子而后沉淀或漂浮在表面的現(xiàn)象，稱為絮凝現(xiàn)象。帶相反電荷的兩種高分子溶液混合時，由于相反電荷中和而產生凝結沉淀。二、膠體制劑的制備工藝（一）溶膠劑的制備工藝由于膠體粒子的大小是介于粗分散體系與低分子（或離子）分散體系之間。因此，只要能使某一物質的顆粒大小達到1100nm的范圍，并穩(wěn)定

24、地分散在液體分散介質中，便可制得溶膠劑。常用的制備方法有：1分散法常用的分散方法有機械分散法、超聲波分散法等。機械分散法常采用膠體磨進行制備，其粉碎能力，因構造和轉速不同而異。膠體磨的轉速可達10000/min，可以制成質量很高的溶膠劑。超聲波分散法是用1001000K赫茲的高頻電流通過轉換器，將電能轉變?yōu)槌暡?，溶液中便產生相同頻率疏密交替的振動波，使粗分散相粒子分散為膠體粒子。2凝聚法系利用物理條件的改變或化學反應使分子或離子分散的物質，結合成膠體粒子的方法。物理凝聚法常用的有更換溶劑法。如將硫磺溶于乙醇中制成飽和溶液，濾過，將濾液細流加入水中，邊加邊攪拌。因硫磺在水中溶解度小，迅速析出硫

25、磺，凝聚形成膠粒而分散于水中?；瘜W凝聚法系借助于氧化、還原、水解、復分解等化學反應，制備溶膠。如硫代硫酸鈉溶液與稀鹽酸作用，產生新生態(tài)硫分散于水中，形成溶膠，且具有很強的殺菌作用。采用凝聚法，控制膠粒的大小是個關鍵。為此，除了加穩(wěn)定劑外，還應控制凝聚過程，即在稀溶液中進行。（二）高分子溶液劑的制備工藝親水性的高分子化合物由于分子中含有大量親水基團，與水親和力較大，一般不需特殊處理在水中即能自動溶解，或攪拌、加熱溶解。但與低分子溶液劑不同，制備高分子溶液劑首先要經過溶脹過程。溶脹是指水分子滲入到高分子化合物分子間的空隙中，與高分子的親水基團發(fā)生水化作用而使體積膨脹，結果使高分子空隙間充滿了水分子

26、，這個過程稱為有限溶脹。由于高分子空隙間存在水分子，從而降低了高分子化合物分子間的作用力（范德華力），溶脹過程繼續(xù)進行，最后高分子化合物完全分散在水中而形成高分子溶液，此過程稱為無限溶脹。無限溶脹過程一般進行得很慢，往往需要加以攪拌或加熱才能完成。二、 膠體制劑的制備1制備前準備（1）進入操作間操作人員按照一般生產區(qū)要求進入標準程序進行更衣，進入操作間。（2）復核清場情況檢查工作場所、設備、工具、容器具是否具有清場合格標志，并核對其有效期，否則按照清場程序進行清場，并請QA人員檢查合格后，將清場合格證附于本批生產記錄內，進入下一步操作。（3）設備、儀器檢查 根據前處理各工序要求選用適當的設備，

27、并檢查設備是否具有“完好”標識卡及“已清潔”標志，檢查所用設備是否運行正常。 對計量器具進行檢查。（4）接受生產指令 根據生產指令填寫領料單，向倉庫領取需要前處理的藥材，擺放于設備旁，核對所處理藥材的品名、批號、規(guī)格、數量、質量，確認無誤后進行下一步操作。2生產操作（1）按照稱量、配液、過濾、灌裝標準操作規(guī)程，根據藥物性質和處方工藝要求生產膠體制劑。（2）操作完畢將產品裝入潔凈容器內，貼上標簽，注明品名、規(guī)格、批號、數量、日期和操作者姓名，及時移交中間站或下一工序，填寫請驗單請驗。（3）將生產所剩尾料收集，標明狀態(tài)，交中間站，并填好記錄。（4）有異常情況，及時報告技術人員，并協(xié)商解決。3清場（

28、1）按照清場程序和設備清洗規(guī)程清理工作現(xiàn)場、工具、容器具、設備，并請QA人員檢查，合格后發(fā)給清場合格證。（2）撤掉運行狀態(tài)標志，掛清場合格標志。（3）連續(xù)生產同一品種中的暫停要將設備清洗干凈；換品種或連續(xù)停產兩天以上者，要按清潔程序清理現(xiàn)場。4記錄（1）及時填寫批生產記錄、設備運行記錄、交接班記錄等。（2）關好水、電、氣開關及門，按照進入程序的相反程序退出。三、 膠體制劑的生產工藝管理與質量控制要點1質量控制要點（1）溶脹完全（2）溶液澄清（3）含量（濃度或效價）合格2生產工藝管理要點：（1）控制溶解時水溫、水量、溶解方式等溶脹條件。（2）胃酶合劑不宜過濾，若澄清度不合格必須過濾，需用同濃度稀

29、鹽酸潤濕濾材。（3）嚴格按規(guī)程清潔、清場?；鞈覄┲苽浼夹g混懸液型液體藥劑的含義與特點 系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于液體分散介質中形成的非均相液體藥劑，亦稱為混懸劑。亦有按混懸劑要求，將難溶性固體藥物與適宜輔料制成粉狀物或顆粒狀制劑，臨用時加水振搖即可分散成混懸液，。稱為干混懸劑?；鞈覄儆诖址稚Ⅲw系，分散相微粒的大小一般在0.110m之間，但有的可達50m或更大。分散介質大多為水，也有用植物油制備的。為了安全起見，毒性藥物或劑量小的藥物，不宜制成混懸劑?；鞈覄┑馁|量要求 混懸微粒應細微均勻，沉降緩慢，沉降后不結塊；口服混懸劑（包括干混懸劑）沉降體積比應不低于0.90；黏稠度適宜，便于傾倒

30、和應用；外用混懸劑應易于涂展，不易流散。混懸劑的穩(wěn)定性和附加劑混懸微粒的沉降 混懸微粒沉降速率服從Stokes定律：從Stokes公式可知，為延緩混懸微粒的沉降速率，必須減少混懸微粒的半徑（）；或減少微粒與分散介質之間的密度差（）；或增大分散介質的黏度（）?；鞈覄┑姆€(wěn)定劑 混懸劑屬于不穩(wěn)定體系，為保持其相對穩(wěn)定，往往需加入另一種物質，稱為穩(wěn)定劑。主要有助懸劑、潤濕劑、絮凝劑和反絮凝劑等。助懸劑 系指能增加分散介質的黏度以降低微粒的沉降速率或增加微粒親水性的附加劑。常用的助懸劑有阿拉伯膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉、瓊脂、淀粉漿及羧甲基纖維素鈉等。此外，甘油、糖漿劑也可用作助懸劑使用。潤濕劑 系能增加疏

31、水性藥物的親水性，有助于疏水性藥物的潤濕與分散的附加劑。常用的潤濕劑多為表面活性劑，如聚山梨酯類和肥皂類等。此外，甘油、乙醇等也有一定的潤濕作用。絮凝劑與反絮凝劑 向混懸劑中加入適當的電解質，使微粒雙電層的Z電位降低，當Z電位降到一定程度后，微粒形成疏松的絮狀聚集體，稱為絮凝。凝劑劑系指能使混懸劑產生絮凝作用的附加劑，而產生反絮凝作用的附加劑稱為反絮凝劑。常用的絮凝劑與反絮凝劑有枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽及一些氯化物（如AlCl3）等?；鞈覄┑闹苽浞稚⒎?系指將固體藥物粉碎成符合混懸劑微粒要求的分散程度，再混懸于分散介質中的方法。此法制備混懸劑與藥物的親水性有關。若屬親水性藥物，可直接加水或水

32、性液體研磨制備；若屬疏水性藥物如硫磺等，制備時，一般先將疏水性藥物用能濕潤它的液體研磨，再加其他液體研磨，最后加水性液體稀釋至全量。物理凝聚法 酊劑、流浸膏劑、醑劑等與水混合時由于乙醇的濃度改變，使原來醇溶性成分析出而形成混懸劑。配制時一般應把醇性藥液成細流緩緩注入水中，邊加邊攪拌，而不宜將水加至醇性藥液中?；瘜W凝聚法 是用化學反應法使兩種藥物生成難溶性的藥物微粒，再混懸于分散介質中制成混懸劑。此法現(xiàn)已少用。1制備前準備（1）操作人員按照一般生產區(qū)要求進入標準程序進行更衣，進入操作間。（2）檢查工作場所、設備、工具、容器具是否具有清場合格標志，并核對有效期，否則按照清場程序進行清場，并請QA人

33、員檢查合格后，將清場合格證附于本批生產記錄內，進入下一步操作。（3）根據混懸要求選用適當的設備，并檢查設備是否具有“完好”標識卡及“已清潔”標志，檢查所用設備是否運行正常，并對計量器具進行檢查，正常后方可運行。（4）根據生產指令填寫領料單，向倉庫領取需要的藥品放于設備旁，核對待藥品的品名、批號、規(guī)格、數量、質量，確認無誤后進行下一步操作。（5）分別按照標準操作規(guī)程對設備及所需容器、工具進行清潔消毒。（6）掛本次運行狀態(tài)標志，進入操作狀態(tài)。2制備操作（1）、驗證出廠“0”點；先松開間隙調節(jié)套上的兩只手柄，握住手柄順時針轉動間隙調節(jié)套到不能轉動為止，這時用隨機扳手逆時針轉動（因為轉齒上的固定螺絲是

34、反扣的）轉齒不能轉動，這是因為磨頭的轉齒與定齒緊密接觸無間隙卡死。然后再逆針轉動間隙調節(jié)套，一邊用扳手轉動轉齒。直到轉齒定齒出現(xiàn)重復的摩擦聲再變?yōu)檩p輕的磨擦聲時，調節(jié)套上的“0”點正好對應刻度盤上的“0”點，這時磨頭的轉齒與定齒的間隙為最小允許間隙。（2）、檢查電機旋轉方向：用隨機扳手確認轉定齒無接觸后點動電機，應隨針旋轉。（3）、旋轉調節(jié)套，在不同的轉定齒間隙下，做工物料粉碎試驗，找出適合要求的最佳間隙，每次調整間隙后，要擰緊手柄，鎖住調節(jié)套，注意開機中不準轉定他接觸。（4）、為保證軸密封效果良好，不漏，要先開機后投料。如果有循環(huán)管時，開機前應將閥門手柄搬到出料或循環(huán)位置，注意不要把閥門手柄

35、搬到關閉位置，（即不出料也不循環(huán)）因為閥門關閉，開機投料后要憋機匯漏。停機后料斗中不允許存水浸泡。（5）、為保持磨頭處于良好的工作狀態(tài)，每天工作結束后，要在開機情況下用水（或清洗劑）沖洗，待物料及清洗劑排凈后方可停機。3清場1）按照清場程序和設備清洗規(guī)程清理工作現(xiàn)場、工具、容器具、設備，并請QA人員檢查，合格后發(fā)給清場合格證。（2）撤掉運行狀態(tài)標志，掛清場合格標志。（3）連續(xù)生產同一品種中的暫停要將設備清洗干凈；換品種或連續(xù)停產兩天以上者，要按清潔程序清理現(xiàn)場。4結束（1）及時填寫批生產記錄、設備運行記錄、交接班記錄、清場記錄等。（2）關好水、電、氣開關及門，按照進入程序的相反程序退出。復方硫

36、磺洗劑制備中的生產工藝管理與質量控制1、硫磺要盡量研細，與甘油要充分研勻。2、羧甲基纖維素鈉在配制成膠漿的時候一定要先讓水分浸入后才能攪拌。 3、樟腦醑取用時要用干燥量器且應在研磨下以細流加入。乳劑的制備技術乳濁液型液體藥劑的含義與特點 乳濁液型液體藥劑也稱乳劑，系指兩種互不相溶的液體混合，其中一種液體以液滴狀態(tài)分散于另一種液體中形成的非均相液體制劑。形成液滴的一相液體稱為分散相（內相或不連續(xù)相），包在液滴外面的一相液體稱為分散介質（外相或連續(xù)相）。乳劑分散相（液滴）的直徑一般在0.110m之間，當液滴粒徑小于0.1m時稱為微乳。乳劑是由水相、油相和乳化劑三者所形成的液體制劑，可分為油/水型和水/油型。乳劑的分類分為水包油型、油包水型和復合乳劑。乳劑的穩(wěn)定性分層 系指乳劑放置過程中出現(xiàn)分散相液滴上浮或下沉的現(xiàn)象，又稱乳析。分層現(xiàn)象一般是可逆的，此時乳化劑尚未失去作用，乳劑并沒完全破壞，稍加振搖后，還可恢復成乳劑狀態(tài)。分層現(xiàn)象主要是由于油水兩相密度差造成的。絮凝 系指乳劑中分散相液滴發(fā)生可逆性的聚集現(xiàn)象。絮凝狀態(tài)仍保持液滴及其乳化膜的完整性。絮凝是由于分散相液滴電荷減少，Z電位降低而產生的。破裂 乳劑中分散相液滴合并進而分成油水兩層的現(xiàn)象，稱為乳劑的破裂。合并后液滴周圍的乳化膜已破壞，是一種不可逆的變化，雖經振搖也不可能恢復到原來的分散狀態(tài)。轉相 乳劑由于某些條件的變化而