中國(guó)藥科大藥大動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)總結(jié)

1、藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式及特點(diǎn)1、被動(dòng)擴(kuò)散 1）、順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn) 2）、無(wú)選擇性，與藥物的油/水分配系數(shù)有關(guān) 3）、無(wú)飽和現(xiàn)象 4）、無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用 5）、不需要能量2、孔道轉(zhuǎn)運(yùn) 1）、主要為水和電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn) 2）、轉(zhuǎn)運(yùn)速率與所處組織及膜的性質(zhì)有關(guān)3、特殊轉(zhuǎn)運(yùn) 1）、逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn) 2）、常需要能量 3）、有飽和現(xiàn)象 4）、有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用 5）、有選擇性4、其他轉(zhuǎn)運(yùn) 易化擴(kuò)散：類似于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，但不需要能量 胞飲：主要轉(zhuǎn)運(yùn)大分子化合物影響藥物吸收的因素(PPT上的答案,和書上不同)一、劑型因素：藥物理化性質(zhì)（脂溶性，解離度，分子量）劑型：影響藥物的釋放速率和溶解速率二、生理病理因素 種

2、族，年齡，性別，遺傳，疾病飲食，胃腸排空作用，運(yùn)動(dòng)，腸上皮的外排機(jī)制，首過(guò)效應(yīng)，三、其它：藥物相互作用藥物血漿蛋白結(jié)合率常用測(cè)定方法的原理及注意事項(xiàng)1、平衡透析法原理：與血漿蛋白結(jié)合的藥物不能通過(guò)半透膜。將蛋白置于一個(gè)隔室內(nèi)，用半透膜將它與另外一個(gè)隔室隔開，游離藥物可以自由從半透膜自由透過(guò)，而與血漿蛋白結(jié)合的藥物卻不能自由透過(guò)半透膜，待平衡后，半透膜兩側(cè)隔室的游離藥物濃度相等。如圖：注意事項(xiàng)：（1）道南效應(yīng)：由于蛋白質(zhì)和藥物均帶電荷，這樣膜兩側(cè)藥物濃度即使在透析達(dá)到平衡后也不會(huì)相等。采用高濃度的緩沖液或加中性鹽溶液（NaCl），可以最大限度地降低這種效應(yīng)。（2）藥物與膜結(jié)合：藥物與膜的結(jié)合程度

3、取決于藥物及膜的性質(zhì)，當(dāng)結(jié)合程度很高時(shí)，會(huì)產(chǎn)生較大影響。設(shè)立對(duì)照組，考察藥物與半透膜的吸附程度，如果吸附嚴(yán)重，就應(yīng)考慮換膜或者采用其他研究方法。（3）空白干擾：有時(shí)從透析膜上溶解下來(lái)的一些成分會(huì)影響藥物的測(cè)定，如用紫外或熒光法。在實(shí)驗(yàn)之前應(yīng)該對(duì)膜進(jìn)行預(yù)處理，盡可能去除空白干擾。（4）膜完整性檢驗(yàn)：透析結(jié)束后，要檢查透析外液中是否有蛋白溢出，即檢查半透膜的穩(wěn)定性。如有蛋白溢出，需換膜重復(fù)實(shí)驗(yàn)。（5）當(dāng)藥物在水中不穩(wěn)定或易被血漿中酶代謝時(shí)，不易用此法。（6）應(yīng)防止蛋白質(zhì)的破壞評(píng)價(jià)：實(shí)驗(yàn)要求較低，簡(jiǎn)單易行，應(yīng)用最為廣泛。但缺點(diǎn)是比較費(fèi)時(shí)，通常需要48小時(shí)左右才能達(dá)到平衡，故最好是在低溫環(huán)境下進(jìn)行，以

4、防蛋白質(zhì)可能被破壞。2、超過(guò)濾法原理：也是通過(guò)藥物、藥物血漿蛋白結(jié)合物的分子量的差異而將兩者分開。在血漿蛋白室一側(cè)施加壓力或超離心力，使游離藥物能夠快速地透過(guò)半透膜而進(jìn)入另一個(gè)隔室，而結(jié)合型藥物仍然保留在半透膜上的隔室內(nèi)。如圖：注意事項(xiàng)：（1）不同型號(hào)的濾過(guò)膜對(duì)結(jié)合率測(cè)定結(jié)果的影響。隨著超濾膜截留蛋白分子量的增大而結(jié)合率降低。（有部分小分子量蛋白及其結(jié)合的藥物滲漏過(guò)膜，使濾過(guò)液的表觀游離藥物濃度增大）（2）不同的超濾時(shí)間對(duì)結(jié)合率的影響。超濾時(shí)間的延長(zhǎng)，結(jié)合率有所增加（隨超濾時(shí)間增長(zhǎng)，小分子溶劑留出量增加，濾過(guò)液中的游離藥物濃度因稀釋而降低）（3）不同壓力下超濾對(duì)結(jié)合率的影響。壓力對(duì)結(jié)合率的影響

5、是雙向的。隨著超濾壓力增大，蛋白結(jié)合率增大（壓力大而使更多的溶劑分子透過(guò)濾膜）。但當(dāng)濾過(guò)壓力超過(guò)一定程度時(shí)會(huì)使部分藥物蛋白結(jié)合物也滲漏過(guò)膜，（濾出液中藥物相對(duì)濃度會(huì)增高），藥物蛋白結(jié)合率降低。因此，超濾時(shí)，應(yīng)根據(jù)樣品性質(zhì)和需要收集的超濾液體積，確定超濾速度和時(shí)間，一般超濾速度為3 000 10 000rpm，超濾時(shí)間為1025min。超濾液與超濾前蛋白質(zhì)溶液體積之比不應(yīng)太大(一般比值為0. 30. 6)否則，蛋白質(zhì)溶液因超濾而過(guò)分濃縮，會(huì)引起藥物與蛋白結(jié)合常數(shù)變化。評(píng)價(jià)：優(yōu)點(diǎn)是快速，不僅設(shè)備簡(jiǎn)單，而且通常僅需離心十幾分鐘至數(shù)十分鐘即可收集到足夠供測(cè)定的血漿超濾液，因此可用于不穩(wěn)定的藥物。如果用

6、微量超過(guò)濾裝置，蛋白用量可少，故可用于在體的血漿蛋白結(jié)合率測(cè)定，但用量少的情況下，要特別注意與膜結(jié)合的問(wèn)題。 列舉幾種多藥耐藥蛋白表達(dá)的部位、底物及抑制劑 上課說(shuō)只要掌握P-GP多藥耐藥（MDR）現(xiàn)象:最早在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。對(duì)藥物敏感的腫瘤細(xì)胞長(zhǎng)期用一種抗腫瘤藥物處理后，該細(xì)胞對(duì)藥物敏感性降低，產(chǎn)生耐藥性，同時(shí)對(duì)其它結(jié)構(gòu)類型的抗腫瘤藥物敏感性也降低。細(xì)胞與藥物長(zhǎng)期接觸后，產(chǎn)生多藥耐藥蛋白等轉(zhuǎn)運(yùn)體，通過(guò)降低攝取，增加去毒功能，改變靶蛋白或增加外排等方式促進(jìn)藥物外排、降低細(xì)胞內(nèi)藥物積蓄產(chǎn)生耐藥性。其原因之一是高度表達(dá)一類糖蛋白，這類糖蛋白屬于ABC（ATP binding cassette）類載體

7、，與ATP結(jié)合，利用ATP跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)，促進(jìn)藥物外排。目前發(fā)現(xiàn)至少7種ATP類載體參與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)：P-GP（MDR1 P-糖蛋白）：首先發(fā)現(xiàn)在耐藥性中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)的一種含磷糖蛋白。在人中，P-GP主要表達(dá)于一些特殊組織如腸、腎、肝、腦血管內(nèi)皮、睪丸和胎盤等，成為血腦屏障、血-睪屏障和血神經(jīng)屏障及胎盤屏障的一部分。P-GP將毒物從細(xì)胞排出胞外，保護(hù)相應(yīng)組織免受毒物的危害。常見底物：鈣拮抗劑：維拉帕米，尼莫地平等；抗癌藥：阿霉素、長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春堿、比生群, 絲裂霉素、柔紅霉素、道諾霉素、表柔吡辛、依托甙、替尼泊甙、放線菌素D和紫杉醇等；HIV蛋白酶抑制劑：塞喹那韋、利托那韋、奈菲那韋、印地那

8、韋、洛吡那韋和安潑那韋；類固醇類：地塞米松、可的松和氫化可的松等；免疫抑制劑：環(huán)孢素A和FK506等；抗生素類：紅霉素、纈霉素和短桿菌素D等；其它：?jiǎn)岱?、秋水仙堿、地高辛、羅丹明123、Hoechst 33342、伊維菌素和阿巴菌素等。底物幾乎沒有共性，由于底物的廣泛性，表現(xiàn)出對(duì)多種藥物的交叉耐藥性。 許多物質(zhì)可以抑制P-GP轉(zhuǎn)運(yùn)底物,稱為MDR逆轉(zhuǎn)劑或P-GP 抑制劑。多數(shù)抑制劑如維拉帕米、環(huán)孢素A等本身也是P-GP 底物, 屬于競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。但也有些抑制劑是P-GP不良底物或不是P-GP底物，通過(guò)其它機(jī)制發(fā)揮作用。最早的抑制劑主要集中在腫瘤細(xì)胞的MDR逆轉(zhuǎn)方面，這些抑制劑在調(diào)節(jié)機(jī)體藥物作用

9、中很有用。但第一代P-GP抑制劑如維拉帕米往往抑制作用比較弱，有的本身也有很強(qiáng)的藥理活性，合用常引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。新發(fā)現(xiàn)的第二或第三代抑制劑，本身沒有其它藥理活性，但抑制作用較強(qiáng)。MRP（多藥耐藥相關(guān)蛋白家族，包括MRP1-5）MRP1屬于ABCC1。在正常組織中有MRP1的表達(dá)，在肺和睪丸中表達(dá)量相對(duì)較高。是兩性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)載體，也轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶性藥物或化合物，多數(shù)底物是葡萄糖醛酸結(jié)合或硫酸結(jié)合物。 BCRP（乳腺癌耐藥蛋白）結(jié)構(gòu)不同于P-GP和MRP家族。BCRP 只有一個(gè)NBF 和TM 域，為一半ABC 載體。BCRP mRNA 最早發(fā)現(xiàn)于胎盤中，主要存在于細(xì)胞的頂側(cè)面膜上。 如何根據(jù)藥物

10、的分布容積來(lái)分析藥物在體內(nèi)的分布情況 可粗略地推測(cè)其在體內(nèi)的大致分布情況。V為35L左右主要分布于血液并與血漿蛋白大量結(jié)合，如雙香豆素、苯妥英鈉和保泰松；V 為1020升左右主要分布于血漿和細(xì)胞外液，往往不易通過(guò)細(xì)胞膜。如溴化物，碘化物。V為40L可分布于血漿和細(xì)胞內(nèi)液，細(xì)胞外液，表明其在體內(nèi)的分布較廣，如安替比林。V超過(guò)100L遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)體液總體積，在體內(nèi)有特異性的組織分布，如硫噴妥鈉脂肪組織，131I甲狀腺研究藥物吸收的方法有哪些，各有何特點(diǎn) 1、整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)法：能夠很好地反映給藥后藥物的吸收過(guò)程，是目前最常用的研究藥物吸收的實(shí)驗(yàn)方法。缺點(diǎn)：（1）不能從細(xì)胞或分子水平上研究藥物的吸收機(jī)制；（

11、2）生物樣本中的藥物分析方法干擾較多，較難建立；（3）由于試驗(yàn)個(gè)體間的差異，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果差異較大；（4）整體動(dòng)物或人體研究所需藥量較大，周期較長(zhǎng)。因此，整體動(dòng)物模型和人體試驗(yàn)方法不適于藥物開發(fā)早期的快速篩選工作。2、在體腸灌流法：能避免胃內(nèi)容物和消化道固有生理活動(dòng)對(duì)結(jié)果的影響。3、離體腸外翻法：可根據(jù)需要研究不同腸段的藥物吸收或分泌特性及其影響因素。4、Caco-2細(xì)胞模型法：優(yōu)點(diǎn)：（1）易于培養(yǎng)且生命力強(qiáng)，培養(yǎng)條件相對(duì)容易控制，能夠簡(jiǎn)便、快速地獲得大量有價(jià)值的信息；（2）來(lái)源是人結(jié)腸癌細(xì)胞，同源性好，可用來(lái)測(cè)定藥物的細(xì)胞攝取及跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)；（3）存在于正常小腸上皮中的各種轉(zhuǎn)運(yùn)體、代謝酶等在C

12、aco-2細(xì)胞中大都也有相同的表達(dá)，因此更接近藥物在人體內(nèi)吸收的實(shí)際環(huán)境，可用于測(cè)定藥物在細(xì)胞內(nèi)的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制；（4） 可同時(shí)研究藥物對(duì)粘膜的毒性；（5） 試驗(yàn)結(jié)果的重現(xiàn)性比在體法好。不足：（1）酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)不完整，此外來(lái)源，培養(yǎng)代數(shù)，培養(yǎng)時(shí)間對(duì)結(jié)果有影響；（2）缺乏粘液層，需要時(shí)可與HT-29細(xì)胞共同培養(yǎng)。房室模型和非房室模型非房室模型統(tǒng)計(jì)矩方法的定義和內(nèi)容非房室模型的統(tǒng)計(jì)矩方法以概率論和數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)中的統(tǒng)計(jì)矩方法為理論基礎(chǔ)。在藥動(dòng)學(xué)中，零階矩為AUC，和給藥劑量成正比，是一個(gè)反映量的函數(shù)；一階矩為MRT，反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間，是一反映速度的函數(shù)；二階矩為VRT，反映藥物分

13、子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間的差異大小。 平均駐留時(shí)間MRT：代表藥物分子在體內(nèi)的平均駐留時(shí)間對(duì)于線性藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程，符合指數(shù)函數(shù)衰減，其停留時(shí)間遵從“對(duì)數(shù)正態(tài)分布”。靜注后MRT就表示消除給藥量的63.2%所需要的時(shí)間；但是如果存在吸收項(xiàng)，MRT大于消除給藥量的63.2%所需要的時(shí)間. 平均駐留時(shí)間方差 VRT 非房室模型和房室模型的優(yōu)缺點(diǎn)比較1無(wú)需模式識(shí)別與判斷非房室模型的最基本的優(yōu)點(diǎn)是限制性假設(shè)較少，只要求藥時(shí)曲線的尾端符合指數(shù)消除，解決了不能用相同房室模型擬合全部實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的問(wèn)題。適合無(wú)法用模型識(shí)別的藥物。如緩控制劑，雙峰/多峰2不能提供藥時(shí)曲線的細(xì)節(jié)，只能提供總體參數(shù) MRT，AUC， t1

14、/2, Tmax3實(shí)際。靈活掌握。例如，對(duì)于緩控釋制劑，或者吸收不規(guī)則的制劑，藥物的吸收很難采用指數(shù)形式進(jìn)行描述，但是目前還是有不少文獻(xiàn)進(jìn)行Ka的擬合。這種情況下房室模型擬合出來(lái)的理論參數(shù)往往和實(shí)際相差很大。統(tǒng)計(jì)矩方法如果擬合理想，可選擇擬合值進(jìn)行計(jì)算，如果擬合不理想，也可采用實(shí)測(cè)值計(jì)算，比較靈活。簡(jiǎn)述重復(fù)多次給藥的動(dòng)力學(xué)特征一房室靜注和一房室靜脈滴注參數(shù)及計(jì)算一房室靜注多次給藥迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)并維持血藥濃度的給藥方案及參數(shù)計(jì)算（一房室模型 ）非線性藥代動(dòng)力學(xué)什么是非線性藥代動(dòng)力學(xué)？其特征是什么，如何鑒別？臨床上某些藥物存在非線性的吸收或分布（如抗壞血酸）；還有一些藥物以非線性的方式從體內(nèi)消除（如

15、水楊酸）。這主要是由于酶促轉(zhuǎn)化時(shí)藥物代謝酶具有可飽和性，其次腎小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)所需的載體也具有可飽和性，所以藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為劑量或濃度依賴性,此時(shí)藥物的消除呈現(xiàn)非一級(jí)過(guò)程,一些藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如藥物半衰期、清除率等不再為常數(shù)，AUC、Cmax等也不再與劑量成正比變化。上述情況在藥動(dòng)學(xué)上被稱之為非線性動(dòng)力學(xué)。通常用米氏方程來(lái)表征：當(dāng)劑量或濃度較低時(shí)，CKm， C/dt = kC，相當(dāng)于一級(jí)過(guò)程。低濃度時(shí)logC-t為一直線。當(dāng)劑量或濃度較高時(shí)，CKm，dC/dt=Vm，相當(dāng)于零級(jí)過(guò)程，高濃度時(shí)logC幾乎不隨t變化，原因是酶的作用出現(xiàn)飽和，此時(shí)t1/2與初濃度成正比關(guān)系當(dāng)劑量或濃度適

16、中時(shí)，則米氏方程形式不變，藥物在體內(nèi)的消除呈現(xiàn)為混合型。特征：1高濃度時(shí)為零級(jí)過(guò)程。2低濃度時(shí)為近似的一級(jí)過(guò)程。3消除速率和半衰期不再為常數(shù)，而與初濃度C0有關(guān)。4AUC與劑量不成比例。鑒別：1LogCt圖形觀察法藥物靜注后，作logCt圖，若呈明顯的上凸曲線可考慮為非線性動(dòng)力學(xué)，若為直線或下凹曲線則可初步判斷為線性動(dòng)力學(xué)。2面積法對(duì)同一受試者給予不同的劑量，分別計(jì)算AUC值，若AUC與X0間呈比例，說(shuō)明為線性，否則為非線性。若AUC隨劑量增加較快，可考慮為非線性消除；若AUC隨劑量增加較慢，血管外給藥的情況下可考慮為吸收出現(xiàn)飽和，即非線性吸收。3、不同劑量給藥后觀察藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是否變化（書上沒

17、有）非線性藥代動(dòng)力學(xué)與線性藥代動(dòng)力學(xué)的區(qū)別？非線性藥代動(dòng)力學(xué)線性藥代動(dòng)力學(xué)速度方程高濃度時(shí)為零級(jí)過(guò)程，低濃度時(shí)為一級(jí)過(guò)程一級(jí)過(guò)程消除速率常數(shù)和半衰期不為常數(shù)，與劑量和初始濃度c0相關(guān)與劑量無(wú)關(guān)AUC與劑量不成比例與劑量成正比關(guān)系CLCL=D/AUC與劑量相關(guān)，非常數(shù)為常數(shù)若某藥物存在非線性消除現(xiàn)象，如何設(shè)計(jì)一個(gè)試驗(yàn)予以證實(shí)？（見上上題）人體生物利用度及生物等效性生物利用度和生物等效性的定義生物利用度BA：指藥物制劑中主藥成分吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度和程度。生物等效性BE：指藥學(xué)等效制劑或可替換的藥物在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分的吸收程度和速度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。絕對(duì)生物利用度：以靜

18、脈制劑為參比獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的相對(duì)量。相對(duì)生物利用度：以其它非靜脈途徑給藥的制劑為參比獲得藥物活性成分吸收進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的相對(duì)量吸收速度： tmax， cmax 吸收程度： AUC生物等效性的評(píng)價(jià)是基于與已有上市的同類制劑的比較，即在一定的概率水平上，仿制制劑與被仿制的制劑的相應(yīng)藥代動(dòng)力學(xué)的參數(shù)差異是否在規(guī)定的允許的范圍內(nèi)。主要考察藥物的臨床療效，不良反應(yīng)和毒性的一致性。生物利用度、生物等效和臨床等效之間的關(guān)系生物等效性評(píng)價(jià)和臨床評(píng)價(jià)之間的關(guān)系：藥物制劑生物等效性的評(píng)價(jià)是為了替代臨床評(píng)價(jià)，與臨床試驗(yàn)相比，生物等效性的評(píng)價(jià)試驗(yàn)所需要的經(jīng)費(fèi)較少，試驗(yàn)周期一般也會(huì)降低。但是有一個(gè)前提

19、，藥物必須經(jīng)過(guò)吸收后進(jìn)入血液循環(huán)到達(dá)作用部位，如果兩種制劑的血藥濃度等效，療效和不良反應(yīng)也等效。而有些藥物，在胃腸道內(nèi)直接發(fā)揮作用（如氫氧化鋁），并不進(jìn)入血液循環(huán)，就無(wú)法通過(guò)生物利用度的研究和等效性評(píng)價(jià)來(lái)替代臨床試驗(yàn)。如采用生物黏附技術(shù)的阿莫西林，能在胃黏膜上有效黏附，從而抑制Hp感染（阿莫西林為時(shí)間依賴性抗生素），有效性增加，但生物利用度遠(yuǎn)低于普通阿莫西林制劑。此外，生物等效性評(píng)價(jià)還存有一些缺陷，比如健康人等效不一定等于病人等效，單劑量等效不一定等于多劑量等效。人體生物等效性試驗(yàn)中對(duì)參比制劑有什么要求(1) 進(jìn)行絕對(duì)生物利用度研究時(shí)選用靜脈注射劑為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑；(2) 進(jìn)行相對(duì)生物利用度研究

20、時(shí)，首先應(yīng)考慮選擇國(guó)內(nèi)外已上市的相同劑型的市場(chǎng)主導(dǎo)制劑或被仿制的制劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。只有在國(guó)內(nèi)外沒有相應(yīng)制劑時(shí)，才考慮選用其它類型的制劑為參比制劑（要充分說(shuō)明理由）。生物樣品測(cè)定中方法學(xué)確證包含的內(nèi)容及要求P221 還是看書上吧，PPT上好幾章里面都有講到，應(yīng)該是一樣的1、 方法的可靠性 標(biāo)準(zhǔn)曲線，質(zhì)控樣品，SOP，GCP2、 數(shù)據(jù)的可靠性3、 結(jié)論的可靠性建立一個(gè)準(zhǔn)確測(cè)定體內(nèi)藥物或代謝產(chǎn)物的分析方法。生物樣本與化學(xué)分析不同，這里涉及體內(nèi)內(nèi)源性化合物和藥物體內(nèi)代謝物的干擾，故分析方法考證是提供準(zhǔn)確的生物利用度數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)。為了確證分析方法的可靠性，必須對(duì)建立的方法進(jìn)行充分驗(yàn)證，一般應(yīng)進(jìn)行以下幾

21、方面的考察。(1)靈敏度(Sensitivity)檢測(cè)限(LOD)定量限(LOQ)：用定量限(Low Limit of Quantitation，LLOQ)表示。LLOQ是標(biāo)準(zhǔn)曲線上的最低濃度，表示測(cè)定樣品中符合準(zhǔn)確度和精密度要求的最低藥物濃度。是通過(guò)準(zhǔn)確度，精密度和變異性求出的，一般用ng/ml或mg/ml表示。其準(zhǔn)確度應(yīng)該在真實(shí)值的80-120%，RSD20%要求：a、LLOQ為能檢出Cmax的1/101/20濃度 b、能測(cè)出35個(gè)生物半衰期的藥物濃度(2)精密度(Precision)：用批間、批內(nèi)變異系數(shù)（RSD）來(lái)表示，RSDS/X100%。日內(nèi)精密度，日間精密度。選在標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍內(nèi)的

22、高、中、低三個(gè)濃度進(jìn)行試驗(yàn)。每一濃度制備并測(cè)定5個(gè)樣品。批間精密度的測(cè)定至少連續(xù)3天?？偣仓辽僖?5個(gè)樣品。低濃度通常在LLOQ的3倍以內(nèi)，高濃度為7590%的標(biāo)準(zhǔn)曲線最高濃度，中間取一個(gè)濃度要求：RSD15，在LOQ附近可放寬到20。(3)準(zhǔn)確度(Accuracy)：在確定的分析條件下，測(cè)得的生物樣品濃度與真實(shí)濃度的接近程度。通過(guò)重復(fù)測(cè)定已知濃度分析物樣品獲得。一般在真實(shí)濃度的85115%范圍內(nèi)，在定量下限附近應(yīng)在80-120%。 測(cè)定同精密度。要求：回收率要大于70，達(dá)不到要求應(yīng)說(shuō)明原因。一般RSD15%在低濃度時(shí)RSD20。可用回收率表示：從生物樣品基質(zhì)中回收得到的分析物質(zhì)的響應(yīng)值除以標(biāo)

23、準(zhǔn)品產(chǎn)生的響應(yīng)值。(4)特異性（選擇性）：指在樣品中存在干擾成分的情況下，分析方法能夠準(zhǔn)確轉(zhuǎn)移地測(cè)定分析物的能力。如果一個(gè)方法對(duì)一個(gè)物質(zhì)有響應(yīng)，且能和其他干擾的響應(yīng)區(qū)分開來(lái)，則稱此方法有選擇性。(5)穩(wěn)定性：樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)：室溫放置；長(zhǎng)期冷凍放置；樣品反復(fù)凍融；進(jìn)樣放置貯備液的穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品提取后流動(dòng)相穩(wěn)定性試驗(yàn)要求：穩(wěn)定的程度和標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)試驗(yàn)要求而定(6)重現(xiàn)性：分析方法相同的情況下，間隔一段短時(shí)間后測(cè)定結(jié)果的分散程度；不同實(shí)驗(yàn)室間測(cè)定結(jié)果的分散程度(7)標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍：標(biāo)準(zhǔn)曲線的高低濃度范圍為定量范圍，在定量范圍內(nèi)濃度測(cè)定結(jié)果應(yīng)達(dá)到試驗(yàn)要求的精密度和準(zhǔn)確度a .定量范圍應(yīng)覆蓋整個(gè)待測(cè)樣

24、本的濃度范圍，不得用外推法求算未知樣品濃度；b.應(yīng)由58個(gè)濃度水平組成，取決于分析物可能的濃度范圍和分析物-響應(yīng)值關(guān)系的性質(zhì)c.不一定是直線，可以是二項(xiàng)式回歸；盡量簡(jiǎn)單d.直線回歸的截矩不應(yīng)明顯偏離原點(diǎn)e.相關(guān)系數(shù)要求：色譜法大于0.99，生物法大于0.98；(8)方法學(xué)質(zhì)控：應(yīng)該在生物樣本分析方法確定后再開始測(cè)定未知樣品。在測(cè)定生物樣品中的藥物濃度時(shí)應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量控制，以保證所建立的方法在實(shí)際應(yīng)用中的可靠性。由獨(dú)立的人員配制不同濃度的質(zhì)控樣品對(duì)分析方法進(jìn)行考核。標(biāo)準(zhǔn)樣品：在生物介質(zhì)中加入已知量的分析物配制的樣品，用于建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算質(zhì)控樣品和未知樣品中分析的濃度。質(zhì)控樣品：即QC樣品，在生物介

25、質(zhì)中加入已知量的分析物配制的樣品，用于監(jiān)測(cè)生物分析方法的重現(xiàn)性和評(píng)價(jià)每一分析批中未知樣品分析結(jié)果的完整性和正確性。標(biāo)準(zhǔn)樣品和質(zhì)控樣品必須分兩次配制。最好不同人配制。來(lái)自同一個(gè)體的生物樣品最好在同一批中測(cè)定，在每個(gè)分析批的生物樣本測(cè)定時(shí)，應(yīng)建立新的標(biāo)準(zhǔn)曲線，并隨行測(cè)定高中低三個(gè)濃度的QC，每個(gè)濃度至少保證雙樣本，并平均分布在未知樣本測(cè)試的序列中。當(dāng)一個(gè)分析批的未知樣本數(shù)目較多時(shí)，應(yīng)適當(dāng)?shù)脑黾痈鳚舛荣|(zhì)控樣品數(shù)，使其大于未知樣品總數(shù)的5%。質(zhì)控樣品測(cè)定的RSD15%，低濃度點(diǎn)則為20%生物等效性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，如何判斷兩制劑生物等效（考試填最下方的圖即可）統(tǒng)計(jì)分析：雙單側(cè)T檢驗(yàn)，90置信區(qū)間，Wi

26、lcoxon方法等效判斷標(biāo)準(zhǔn)：AUC0t、Cmax、Tmax非劣效性試驗(yàn)：指主要研究目的是顯示對(duì)試驗(yàn)藥的反應(yīng)，在臨床意義上不差于(非劣于)對(duì)照藥的試驗(yàn)。優(yōu)效性檢驗(yàn)：指主要研究目的是顯示所研究的藥物反應(yīng)優(yōu)于對(duì)比制劑的試驗(yàn)。等效性檢驗(yàn)：兩種處理的反應(yīng)間差異的大小，在臨床上并無(wú)重要性的試驗(yàn)，真正的差異在臨床上可以接受的等效的范圍內(nèi)。1、雙單側(cè) t 檢驗(yàn)H0： 或 H1：q1和q2由主管部門規(guī)定，通常取q1=-0.2 mR, q2=0.2 mR，實(shí)際工作中，用xT和xR近似代替mT和mR 。其統(tǒng)計(jì)量為：，t1和t2服從自由度為l（l=n-2）的t分布，臨界值為t1-a(l)，=0.05 ，s為誤差項(xiàng)的

27、均方平方根對(duì)AUC而言， 對(duì)cmax而言， 若和同時(shí)成立，則接受兩制劑生物等效的假設(shè)。2、(1-2)%置信區(qū)間法，=0.05，即90%置信區(qū)間根據(jù)上述統(tǒng)計(jì)量計(jì)算得90%置信區(qū)間，通常，對(duì)于cmax，若落在置信區(qū)間內(nèi)，可以認(rèn)為兩制劑生物等效 也可以計(jì)算受試制劑參數(shù)與參比試劑參數(shù)的比R及其90%置信區(qū)間： （）如果R的(1-2）%置信區(qū)間在規(guī)定的范圍內(nèi)，認(rèn)為生物等效。比較生物等效性試驗(yàn)中平行、序貫、交叉設(shè)計(jì)的優(yōu)缺點(diǎn)。 優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)雙交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(最常用)：受試者血藥濃度個(gè)體差異大，對(duì)每位受試者都連續(xù)接受兩次或更多次的處理，相當(dāng)于自身對(duì)照，可以將制劑對(duì)藥物吸收的影響與其他因素區(qū)分開來(lái)，減少了不同試驗(yàn)周期

28、和個(gè)體間差異對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。完成時(shí)間延長(zhǎng)；數(shù)據(jù)缺失處理苦難；半衰期長(zhǎng)時(shí)，周期變長(zhǎng)，受試者的生理狀況會(huì)改變，依從性會(huì)降低；清洗期不夠長(zhǎng)導(dǎo)致后遺效應(yīng)三交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(食物影響等)平行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(長(zhǎng)半衰期藥物，特殊情況)）提高受試者的順從性，縮短試驗(yàn)周期，而且對(duì)數(shù)據(jù)缺失處理也很方便重復(fù)的交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)1） 交叉實(shí)驗(yàn)：是在同一受試者中不同時(shí)期服用受試制劑和標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。優(yōu)點(diǎn)：由于采用自身對(duì)照，可消除實(shí)驗(yàn)周期對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，能降低實(shí)驗(yàn)個(gè)體間差異，凸顯實(shí)驗(yàn)?zāi)康?。缺點(diǎn)：受試者順應(yīng)性低；數(shù)據(jù)丟失對(duì)數(shù)據(jù)處理麻煩；試驗(yàn)周期長(zhǎng)；可能會(huì)有后遺效應(yīng)。2）平行實(shí)驗(yàn)：優(yōu)點(diǎn)：受試者順應(yīng)性提高；試驗(yàn)周期縮短；對(duì)于缺失數(shù)據(jù)處理方便

29、；沒有后遺效應(yīng)。 缺點(diǎn)：實(shí)驗(yàn)變異大。3）序貫實(shí)驗(yàn)：同交叉實(shí)驗(yàn)，是基于個(gè)體內(nèi)變異小于個(gè)體間差異的原理，會(huì)有后遺效應(yīng)。臨床藥物動(dòng)力學(xué)何謂臨床藥物動(dòng)力學(xué)？其研究目的是什么？臨床藥物動(dòng)力學(xué)是藥物動(dòng)力學(xué)原理在臨床治療中的應(yīng)用，具體地講是利用血藥濃度檢測(cè)數(shù)據(jù)對(duì)個(gè)體病人給藥劑量進(jìn)行調(diào)整，使臨床用藥更加安全有效。這一工作有時(shí)也被稱之為治療藥物檢測(cè)（TDM）。研究目的:某種藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)通常是在正常人體或一般病人得到的，藥品說(shuō)明書中推薦的劑量也是對(duì)一般人群適用的，但在臨床上由于每位病人的生理、病理狀況有所不同，對(duì)藥物在體內(nèi)的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、排泄過(guò)程會(huì)產(chǎn)生一定的影響。所以藥品說(shuō)明書中推薦的劑量對(duì)一部分人是適用

30、的，但對(duì)一部分人來(lái)說(shuō)，由于吸收或代謝等方面的原因，血藥濃度達(dá)不到有效的治療濃度；而對(duì)另一部分病人來(lái)說(shuō)，由于藥物在體內(nèi)消除較慢，血藥濃度超過(guò)中毒濃度而出現(xiàn)毒副反應(yīng)。所以開展臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究和應(yīng)用是十分必要的。 影響血藥濃度變化的因素有哪些？臨床上并非所有藥物需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整，這一工作通常適用于治療指數(shù)較窄的藥物。劑型因素：藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，理化性質(zhì)，劑型因素等決定了藥物的吸收速度和吸收程度，也決定了其在體內(nèi)的分布和消除特征；生理病理因素：種族，性別、年齡、身高、體重及病理因素、遺傳因素、營(yíng)養(yǎng)狀況等會(huì)影響藥物在體內(nèi)的處置過(guò)程. 試從藥物吸收、分布、代謝、排泄的角度分析老年人對(duì)藥物代謝

31、能力的變化。1.吸收：進(jìn)入老年后胃液分泌機(jī)能下降，胃內(nèi)pH值上升，消化道的運(yùn)動(dòng)性能降低，腸粘膜上皮細(xì)胞有減少傾向，同時(shí)隨著全身血液循環(huán)速度的減慢，消化道的血流量隨之下降，這些變化對(duì)藥物的胃腸道吸收均產(chǎn)生不利影響。2.分布：隨著年齡的增大，人血漿蛋白的濃度值呈下降趨勢(shì)，引起藥物血漿蛋白結(jié)合率下降，游離藥物所占比例增大，藥物向組織分布的程度也會(huì)隨之增加，使藥物的分布容積增大。對(duì)血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物的影響明顯。隨著年齡的增加體內(nèi)脂肪所占比例也會(huì)上升。對(duì)脂溶性藥物分布容積會(huì)有所增加。年齡增加對(duì)大多數(shù)藥物來(lái)說(shuō)消除速度變慢，老年人的體重呈減少趨勢(shì)，使單位體重的投藥量增加，再加上人體內(nèi)水分所占比例也隨

32、年齡增加而下降，所以大多數(shù)藥物在老年人組織中的濃度是增加的。3.代謝大部分藥物代謝在肝臟中由P450酶參與下完成。隨年齡的增加，P450酶的活性逐漸下降，使機(jī)體對(duì)藥物的代謝能力降低，藥物半衰期延長(zhǎng)。與一般成年人相比，相同劑量下的血藥濃度呈現(xiàn)增高現(xiàn)象，這種作用在首過(guò)效應(yīng)較大的藥物口服給藥時(shí)會(huì)更明顯。這對(duì)藥物的療效和毒性均會(huì)產(chǎn)生較大影響。除P450酶外，年齡增加可能會(huì)導(dǎo)致藥物脫氫酶活性的增加，而使結(jié)合酶的活性降低。4排泄老年人在藥物腎排泄方面的變化可歸結(jié)為三種因素作用的結(jié)果。首先年齡增加會(huì)引起腎血流量的減少，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率下降，使藥物的腎消除減慢，半衰期延長(zhǎng)。年齡增加會(huì)導(dǎo)致腎小管對(duì)藥物的分泌能力

33、下降，對(duì)以腎小管分泌為主要排泄途徑的藥物的消除速度影響較大。老年人體內(nèi)藥物與血漿蛋白結(jié)合率的變化也會(huì)對(duì)藥物腎排泄產(chǎn)生影響。由于血漿蛋白結(jié)合率隨年齡增加而下降，游離性藥物濃度增加引起藥物腎小球?yàn)V過(guò)量增加，從而產(chǎn)生排泄加快的傾向 。 兒童對(duì)藥物代謝的特點(diǎn)有哪些？1.在胎兒體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)由于胎盤屏障，多數(shù)藥物不易從母體進(jìn)入胎兒體內(nèi)，但一些極性較大的藥物可能通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒體內(nèi)。胎兒的肝藥酶系統(tǒng)不發(fā)達(dá)，腎臟的排泄能力低下，大部分進(jìn)入胎兒的藥物最終通過(guò)羊水或其他途徑又回到母體內(nèi)，由母體完成其消除過(guò)程。胎兒的血漿蛋白含量較低，從而導(dǎo)致藥物的游離濃度相對(duì)較高，使藥物更易分布到胎兒的一些重要器官產(chǎn)生毒

34、副作用，所以臨床上對(duì)孕婦的用藥應(yīng)格外慎重。 2.在新生兒（330日）和乳兒（110個(gè)月）體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)新生兒又分成熟兒和非成熟兒，對(duì)成熟兒童來(lái)說(shuō)，出生后肝微粒體酶的活性急劇增加，如出生后一日的酶活性為正常人的25%，出生后五日的活性即可達(dá)正常人的1525%，而對(duì)結(jié)合型代謝的增加更快，出生后三日即可達(dá)到正常人的50%。相比之下，未成熟兒童的代謝能力增加要緩慢的多，這是臨床上導(dǎo)致灰嬰綜合癥的主要原因。肝、腎疾患對(duì)藥物代謝分別會(huì)產(chǎn)生哪些影響？肝功能不全的影響：1.CYP含量和活性下降 急性肝病時(shí)CYP活性幾乎不發(fā)生變化或輕度改變，慢性肝病、肝硬化時(shí)CYP活性明顯下降。肝硬化時(shí)CYP的總量以及CYP

35、2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明顯降低。與P450酶相比，肝病對(duì)葡萄糖醛酸結(jié)合酶與硫酸結(jié)合酶的活性影響較小。2.肝清除率下降肝硬化時(shí)由于肝細(xì)胞廣泛被破壞，導(dǎo)致CYP的量和功能明顯降低，肝內(nèi)在清除率下降。 3.藥物與血漿蛋白結(jié)合率降低 與藥物結(jié)合的主要血漿蛋白（白蛋白和-酸性糖蛋白）均在肝臟中合成。慢性肝炎和肝硬化患者肝合成蛋白質(zhì)的功能下降，血漿蛋白濃度降低，導(dǎo)致藥物的血漿蛋白結(jié)合率下降，血游離型藥物增加，促進(jìn)藥物向組織中的分布，使藥物的作用增強(qiáng)。 此外，內(nèi)源性抑制物（血漿中游離脂肪酸、膽紅素、尿素）蓄積，能與藥物競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白的結(jié)合部位。 4.肝血流量減少 肝硬化時(shí)由于肝外側(cè)枝循環(huán)的

36、形成，門靜脈血流的5075不經(jīng)肝而進(jìn)入大循環(huán)，導(dǎo)致肝血流量明顯減少。 5.首過(guò)效應(yīng)低下和生物利用度增加 肝硬化時(shí)門靜脈回流受阻，肝血流量減少；肝內(nèi)在清除率降低；肝攝取比下降 腎功能不全的影響：1.藥物的吸收減少，生物利用度變化腎功能障礙尿毒癥胃炎消化道管壁水腫藥物吸收減少 腎臟排泄功能下降血氨和胃內(nèi)氨濃度升高胃內(nèi)容物PH升高影響吸收生物利用度降低 消化吸收障礙首過(guò)效應(yīng)降低生物利用度上升2.藥物的血漿蛋白結(jié)合率降低，分布容積增大蛋白合成功能下降，產(chǎn)生低白蛋白血癥，使蛋白數(shù)量減少，藥物的蛋白結(jié)合位點(diǎn)數(shù)下降誘發(fā)尿毒癥的內(nèi)源性物質(zhì)(如脂肪酸、芳香氨基酸、肽類等)及某些藥物代謝產(chǎn)物蓄積，與藥物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合

37、白蛋白。尿毒癥時(shí)藥物的白蛋白結(jié)合部位發(fā)生結(jié)構(gòu)或構(gòu)型改變，使藥物親和力降低 游離藥物濃度升高，藥物表觀分布容積增大。3.藥物的代謝發(fā)生改變 主要經(jīng)肝臟代謝而消除的藥物，在腎功能不全時(shí)其消除速度發(fā)生變化。 4.藥物的排泄發(fā)生改變 經(jīng)腎臟排泄比例高的藥物，在腎功能不全時(shí)對(duì)藥物排泄的影響較大。消除變慢、消除半衰期延長(zhǎng)；Cmax和AUC增大，藥理作用增強(qiáng)；易產(chǎn)生毒性反應(yīng) 新藥臨床藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)遵循的原則有哪些？Good Clinical Procedure - GCP ？參考藥物設(shè)計(jì)學(xué)書上面如下：法規(guī)原則GCP醫(yī)院倫理原則赫爾辛基宣言：最新宣言中規(guī)定：每一項(xiàng)設(shè)涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究，必須仔細(xì)評(píng)估對(duì)受

38、試者可能預(yù)見到的危險(xiǎn)性，并與可能預(yù)見的受試者和其他人的收益比較傲后方可進(jìn)行，關(guān)注受試者的利益，必須總是超過(guò)科學(xué)與社會(huì)的利益。知情同意書實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原則隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)研究道德原則科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，客觀真實(shí)統(tǒng)計(jì)分析原則試述腎衰病人給藥劑量調(diào)整的方法。1、腎消除和非腎消除：大多數(shù)藥物主要是通過(guò)肝臟代謝和腎臟排泄而消除的。CLtotal = CLr + CLnr ，同理，k = kr + knr 腎衰時(shí)，CLr ，kr減小2、肌酐清除率肌酐是肌肉在正常的能量代謝過(guò)程中產(chǎn)生的一種代謝產(chǎn)物，它在體內(nèi)的清除過(guò)程主要在腎臟進(jìn)行，且近曲小管和遠(yuǎn)曲小管基本不對(duì)它分泌和吸收，所以肌酐的清除率就等于腎小球?yàn)V過(guò)率，其數(shù)值應(yīng)與藥物

39、的腎消除速率常數(shù)成正比。k = aCLcr + knr CLcr代表肌酐清除率，cr為肌酐的縮寫CLcr = 體重（144 - 年齡）/71Cc Cc為肌酐的血清濃度。對(duì)于女性，計(jì)算時(shí)應(yīng)將結(jié)果乘以0.85。3、給藥劑量的調(diào)整(1)速率常數(shù)比較法：計(jì)算出病人消除速率常數(shù)k后，可與正常人相比得出要調(diào)整的劑量。(X0)病人/(X0)正常= k病人/ k正常病人的消除速率常數(shù)比正常人小，所以計(jì)算出病人的劑量小于正常人，從而可使血藥濃度維持在正常水平。(2)Ritschel一點(diǎn)法 病人給予一受試劑量X(試驗(yàn))后，經(jīng)時(shí)間t，取血，分別測(cè)定血藥濃度C*和肌酐濃度Ccr 求出肌酐清除率，計(jì)算出病人的消除速率常

40、數(shù)k; 根據(jù)k計(jì)算出該試驗(yàn)劑量下的穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度Cssmin (試驗(yàn))。Cssmin (試驗(yàn)) = (C* e-k)/ (e-kt (1- e-k)l 根據(jù)希望的穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度Cssmin (希望)計(jì)算出要調(diào)整的劑量X(調(diào)) X(調(diào)) /X(試驗(yàn)) =Cssmin (希望)/ Cssmin (試驗(yàn))試述新藥I期臨床研究中人體藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要點(diǎn)。 1.受試者：以正常成年人進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)前和試驗(yàn)后進(jìn)行體格檢查，男女各半；例數(shù)一般為10-30例。2.受試劑量的確定。首先以保證安全為前提，參考動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的劑量如ED50，LD50，慢毒劑量和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，共同討論一個(gè)預(yù)測(cè)劑量，然后以這個(gè)預(yù)測(cè)劑量的

41、分劑量（1時(shí)曲線較為平坦，1時(shí)，較陡接近S型同時(shí)最大效應(yīng)增大。Keo：為藥物從效應(yīng)室中的消除速率常數(shù)，單位為時(shí)間的倒數(shù)。用以反映藥物從效應(yīng)室中消除的速率。表示當(dāng)Keo時(shí)，無(wú)明顯的滯后現(xiàn)象；當(dāng)Keo時(shí)，在消除相時(shí)藥物從效應(yīng)室中的消除與在血漿中的消除相平行；Keo 時(shí)，藥物在效應(yīng)室中的滯留時(shí)間長(zhǎng)于其在血漿中的滯留時(shí)間。PK-PD模型中效應(yīng)室的含義Sheiner法Sheiner在血藥濃度與效應(yīng)之間的關(guān)系時(shí)首次提出了一個(gè)全新的概念，即效應(yīng)室，他認(rèn)為有必要在原PK模型中增設(shè)一個(gè)效應(yīng)室，應(yīng)把效應(yīng)室看成一個(gè)獨(dú)立的房室，而不是歸屬在哪一個(gè)房室中，效應(yīng)室與中央室按一級(jí)過(guò)程相連。PK-PD的角度分析藥物效應(yīng)的變化滯后于血藥濃度變化可能的原因 （上課沒好好聽，大概的答案）1、血藥濃度與作用部位的藥物濃度之間存在一個(gè)平衡過(guò)程。即血液室到效應(yīng)室的平衡過(guò)程。2、藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，且活性代謝產(chǎn)物與藥物產(chǎn)生一定的協(xié)同作用。3、藥物是間接作用的（上屆整理里面的，不懂。）名解：清洗期:交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中兩個(gè)周期的間隔稱為清洗期，至少間隔藥物的710個(gè)清除半衰期。如果清洗期不夠長(zhǎng)，第一輪服藥在血液中的殘留對(duì)第二輪產(chǎn)生干擾。存在不等性殘留效應(yīng)，第二輪數(shù)據(jù)就無(wú)效了。后遺效應(yīng)：在生物等效性試驗(yàn)交叉設(shè)計(jì)中，由于清洗期不夠長(zhǎng)