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1、Literature Report- Irreversible Protein Kinase Inhibitors: Balancing the Benefits and RisksReporter: Kai ChengDate: 2017.1.19Tjeerd BarfAllard KapteinAhmed Hamdy2015年12月17日，阿斯康利宣布以70億美元的價(jià)格收購(gòu)Acetra pharma，該公司已有BTK抑制劑進(jìn)入期，2016年下半年第一個(gè)適應(yīng)癥開(kāi)始做新藥申請(qǐng)INTRODUCTION兩個(gè)重要的發(fā)展1、已有一批不可逆激酶抑制劑通過(guò)FDA批準(zhǔn)2、對(duì)共價(jià)不可逆抑制劑的再度審視（2）反

2、應(yīng)代謝物、親電藥物分子本身本質(zhì)：3“T”即 treatment toxicity therapeutic window阿法替尼Copeland and co-workers提出范例描述了較長(zhǎng)停留時(shí)間和目標(biāo)選擇性方面的潛在優(yōu)勢(shì)Kd：藥物 - 靶二元復(fù)合物的平衡解離常數(shù)INTRODUCTION共價(jià)抑制劑與非共價(jià)抑制劑的區(qū)別共價(jià)抑制劑通過(guò)與靶蛋白以共價(jià)鍵結(jié)合增強(qiáng)了與靶標(biāo)的親和性, 這是共價(jià)抑制劑表現(xiàn)其高生物活性 的根本原因兩者在代謝和排泄方面要求不一共價(jià)抑制劑更強(qiáng)調(diào)快速清除靶標(biāo)選擇性不應(yīng)當(dāng)僅討論與一級(jí)序列同源性的密切相關(guān)的激酶的可逆結(jié)合需要急性給藥而不是慢性治療的疾病可能更適合與不可逆結(jié)合藥物。用不可逆抑制劑阻斷ATP口袋作為實(shí)現(xiàn)激酶介導(dǎo)的信號(hào)的非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制的有吸引力和替代策略已經(jīng)出現(xiàn)Residence Time and Toxicity不可逆藥物與靶標(biāo)結(jié)合本身導(dǎo)致藥物被相鄰靶標(biāo)截獲反應(yīng)代謝物（i）當(dāng)與重組酶或人肝組織制劑一起孵育時(shí)的谷胱甘肽（GSH）加合物形成和消耗（ii）在肝微粒體級(jí)分和嚙齒動(dòng)物共價(jià)蛋白結(jié)合很好的預(yù)測(cè)反應(yīng)模式和在體內(nèi)滯留的情況半抗原形成靶標(biāo)激酶的選擇靶激酶的補(bǔ)充必須緩慢到足以允許藥物每天一次或兩次給藥特殊的反應(yīng)性質(zhì)：半胱氨酸最常見(jiàn)的共價(jià)氨基酸殘基, 其側(cè)鏈帶有富

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