多發(fā)性骨髓瘤的診斷與療效標(biāo)準

1、專家論壇多發(fā)性骨髓瘤的診斷與療效標(biāo)準陳協(xié)群張永清多發(fā)性骨髓瘤(m u ti p le m yelom a , MM 系骨髓中惡性漿細胞過度增殖, 導(dǎo)致血清或尿液中出現(xiàn)單克隆性免疫球蛋白或輕鏈、重鏈的一種疾病。多年來, 有關(guān)MM 的診斷與療效標(biāo)準一直是仁者見仁、智者見智, 數(shù)種相關(guān)標(biāo)準各持所長、各抒己見, 這種評判標(biāo)準的不一致既不利于學(xué)術(shù)交流, 更不便于臨床新藥療效評估。因此, 制訂既能客觀地反映臨床實際, 又廣為大家接受的統(tǒng)一的MM 診斷及療效標(biāo)準就顯得尤為重要?，F(xiàn)將國際上最新推出的MM 診斷、分期及療效評估標(biāo)準做一簡要評述。1MM 的最新診斷及臨床分期標(biāo)準2003年國際骨髓瘤工作M yelo

2、m a W o rk 丙種蛋白病( 的命名及診斷1由于此類疾病間的實驗室特征及臨床表現(xiàn)存在不同程度的重疊現(xiàn)象, 因此, 若要精確定義每種疾病實體, 必將包括繁多的參數(shù)和彼此重疊的表征, 這樣繁瑣冗長的定義將難以推廣應(yīng)用。I M W G 在重新定義這一系列疾病時, 本著簡單、實用的原則, 既概括不同疾病的本質(zhì)特征, 又保證大多數(shù)實驗室有能力對這些特征進行識別。I M W G 新修訂的單克隆丙種球蛋白疾病系列包括:意義未明的單克隆丙種球蛋白病(M GU S 、無癥狀型MM (冒煙型MM 、癥狀型MM 、非分泌型MM 、孤立性骨漿細胞瘤、髓外漿細胞瘤、多發(fā)性孤立性漿細胞瘤及漿細胞白血病八大類型。1.

3、 1M GU S 血清M 蛋白<30g L ; 骨髓中單克隆性漿細胞<10%, 且骨髓活檢證實漿細胞浸潤程度較低; 無其他B 細胞增殖性疾病的證據(jù); 無相關(guān)組織和器官受損證據(jù)。與此前標(biāo)準的主要區(qū)別在于新標(biāo)準對不同類別的M 蛋白水平, 并未提出不同要求, 而統(tǒng)一采用<30g L 這一閾值, 便于臨床應(yīng)用。由于M GU S 有轉(zhuǎn)化為其他相關(guān)疾病的風(fēng)險, 新標(biāo)準中對M GU S 患者隨訪時間未作限期。1. 2無癥狀型MM 血清M 蛋白30g L 和或骨作者單位:710032西安市第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院血液內(nèi)科通訊作者:陳協(xié)群, Em ail:xiequnchensina . com髓

4、中單克隆性漿細胞10%; 無相關(guān)器官或組織損傷(無靶器官損傷, 包括骨病變 或癥狀, 相當(dāng)于D u rie 2Sal m on 臨床分期中的 期。從生物學(xué)上分析, 與M GU S 區(qū)別僅在于M 蛋白及骨髓中漿細胞量的增加, 可暫時不需要治療, 但隨時有轉(zhuǎn)化為需要治療的癥狀型MM 的風(fēng)險。因此, 此型曾稱為“冒煙型MM ”, 這種形容盡管生動, 但很難為患者所理解和接受。1. 3癥狀型MM 2003年I M W G 再次修訂了癥狀型MM 的診斷標(biāo)準, 與19972相比有許多不。所需的M 蛋白, 40%患者確M 30g L , 5%患者骨髓10%。所以, 更加強調(diào)診斷癥狀型MM 的重要依據(jù)是出現(xiàn)M

5、M 相關(guān)的臨床癥狀, 這也是患者需要治療的主要指征。具體標(biāo)準如下:(1 血清和或尿中有M 蛋白; (2 骨髓中單克隆性漿細胞增多(通常>10% ; (3 相關(guān)器官或組織損傷:貧血(<100g L , 或低于正常值下限20g L , 骨病變(溶骨性病變或骨質(zhì)疏松伴壓縮骨折 , 高鈣血癥(>2. 75mm o l L 或高于正常值上限0. 25mm o l L 以上 , 腎功能不全(肌酐>173mm o l L , 其他如高粘血癥、淀粉樣變性、反復(fù)感染(>2次 12個月 等。1. 4非分泌型MM 指MM 患者血清和尿液中采用免疫固定電泳(IFE 均檢測不出M 蛋白,

6、約占MM 的3%左右。此型MM 診斷對相關(guān)技術(shù)要求較高。事實上, 既往診斷的非分泌型MM 經(jīng)標(biāo)準IFE 方法檢測可發(fā)現(xiàn)部分患者血清中有游離輕鏈存在。1. 5孤立性骨漿細胞瘤骨髓中無MM 證據(jù), 影像學(xué)可發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)受損, 受損骨組織活檢證實為漿細胞瘤。1. 6髓外漿細胞瘤指發(fā)生在骨髓以外的漿細胞腫瘤, 以IgA 型多見。1. 7多發(fā)性孤立性漿細胞瘤(不伴或伴有復(fù)發(fā) 指漿細胞瘤在髓外的軟組織或骨組織單次或反復(fù)發(fā)作, 無骨髓受累證據(jù)。1. 8漿細胞白血病外周血漿細胞絕對值大于2. 0×109 L , 外周血白細胞分類時漿細胞比例大于20%, 可分為原發(fā)或繼發(fā)于MM 兩大類型。關(guān)于MM 的分期

7、標(biāo)準, 幾十年來, 應(yīng)用最多的仍然是D u rie 2Sal m on 分期標(biāo)準3, 該標(biāo)準主要依據(jù)血紅792國際輸血及血液學(xué)雜志2007年第30卷第4 期蛋白、腎功能、血清鈣、M 蛋白、骨病變等將MM 患者分為 、 、 期, 每期根據(jù)腎功能是否正常又分為A 和B 兩種亞型。此分期系統(tǒng)的主要缺陷在于:部分指標(biāo)與臨床預(yù)后并無密切相關(guān)性4, 分期系統(tǒng)沒有包括現(xiàn)今證實與MM 患者預(yù)后密切相關(guān)的新的指標(biāo), 如2微球蛋白(2M G 、血清白蛋白等, 且指標(biāo)過于繁瑣, 不便于應(yīng)用。最近, I M W G 對歐、亞、美等17個中心的10, 750例MM 患者進行了研究, 經(jīng)多變量分析發(fā)現(xiàn), 2M G 及血清

8、白蛋白兩項指標(biāo)與MM 的臨床狀態(tài)及預(yù)后關(guān)系最為密切?；谝陨涎芯? 2005年, 著名的臨床腫瘤學(xué)雜志(JCO 發(fā)表了國際MM 分期系統(tǒng)(ISS 5。具體分期標(biāo)準及各期與臨床預(yù)后關(guān)系(以總生存期“O S ”為代表 詳見表1。表1MM 患者2微球蛋白(2M G 及白蛋白水平與總生存期關(guān)系分期2M G ( 白蛋白( n(病例數(shù) 總生存期(. <3. 535240162 3. 5<5. 5<3544 、 、 S 有顯著差異(P <0. 0001 , 與D u 2m on 分期相比, ISS 指標(biāo)簡單且有更好的預(yù)測性。不足之處是未包括細胞遺傳學(xué)指標(biāo)。因為, 某些染色體異常如13

9、號染色體缺失等與患者O S 同樣有密切關(guān)系6, 故現(xiàn)有的分期預(yù)后系統(tǒng)仍需進一步改進、完善。2MM 的療效評估體系對于MM 療效評估, 國內(nèi)外先后推出多套標(biāo)準, 國外早期較為規(guī)范性療效標(biāo)準為西南腫瘤協(xié)作組(S W O G 標(biāo)準(1972年 , 在國外標(biāo)準基礎(chǔ)之上, 1991年國內(nèi)推出自己的MM 療效標(biāo)準7。但目前臨床應(yīng)用較多的仍是1998年歐洲血液學(xué)和骨髓移植組(EBM T 制訂的B lade 標(biāo)準8?，F(xiàn)有療效標(biāo)準的主要不足是對完全緩解(CR 的評估沒有一個公認的精確標(biāo)準。B lade 的CR 標(biāo)準中不要求單克隆漿細胞消失, 而只強調(diào)骨髓中漿細胞數(shù)小于或等于5%。這一定義無法將真正意義的CR 患

10、者(骨髓中殘存的漿細胞雖然小于或等于5%, 但均為正常的多克隆性漿細胞 與那些骨髓中漿細胞數(shù)量接近CR 但本質(zhì)上均為瘤細胞的患者區(qū)分開來, 后一MM殘留狀態(tài)極易被、鏈免疫熒光染色或流式細胞術(shù)檢出。建立不同程度的CR 標(biāo)準有助于精確評估不同藥物(包括剛上市的新藥 療效及監(jiān)測疾病狀態(tài), 現(xiàn)存標(biāo)準不能精確解釋CR 的程度, 致使研究者對CR 的理解產(chǎn)生不同程度偏差。對治療反應(yīng)的評價, B lade 標(biāo)準更側(cè)重于M 2蛋白水平變化, 但當(dāng)血或尿液中M 2蛋白水平低至一定程度或不能被現(xiàn)有方法檢測出時, 這一指標(biāo)很難評估疾病對療效的反應(yīng)。為便于準確評估新的藥品或新的臨床實驗方案的療效, 對于寡分泌型、不分

11、泌型MM 患者的療效評估中要求檢測患者血清或尿液游離輕鏈水平, CR 的定義應(yīng)更加嚴格。因此, 在對已有標(biāo)準進行改進、完善基礎(chǔ)上, 2006年I M W G 推出了MM 新的療效反應(yīng)評估標(biāo)準(9。新標(biāo)準將療效分為以下六個層次:sCR (stringen t CR 、CR (com p lete respon se 、V GPR (very good p artial respon se 、PR (p artial respon se 、SD (stab le disease 及PD (p rogressive disease 。其主要創(chuàng)新點體在于:(1 將血清和 (FL C 值正式納入標(biāo)準,

12、MM 患; (”兩個全新的, ( 正:血尿免疫固定電泳M 蛋白陰性; 軟組織漿細胞瘤消失以及骨髓中漿細胞<5%。V GPR :常規(guī)蛋白電泳不能檢出M 蛋白, 但免疫固定電泳血 尿M 蛋白陽性或血清M 蛋白降低90%, 同時24h 尿M 蛋白<100m g ; PR 標(biāo)準:血清M 蛋白降低50%以及24h 尿M 蛋白降低90%或者24h 尿M 蛋白<200m g ; 如血、尿中M 蛋白未能檢出, FL C 下降50%; 如血、尿中M 蛋白及血清FL C 均未能檢出, 則骨髓漿細胞數(shù)較基線值下降50%(骨髓漿細胞比例基值30% ; 如為軟組織漿細胞瘤, 則瘤體體積較基線值縮小50

13、%標(biāo)準。SD 標(biāo)準:不符合CR 、V GPR 、PR 及PD 標(biāo)準, SD 不推薦作為治療有效的標(biāo)準; 疾病穩(wěn)定最好代之以T T P (ti m e to p rogressi on 估計值描述。PD 用于計算包括CR 在內(nèi)的所有患者的疾病進展時間及疾病無進展生存終點(包括原發(fā)進展、治療中及治療后發(fā)生的疾病進展 , PD 要求滿足以下條件中的至少一項:與基線值比較, 血清 M 蛋白升高25%和 或絕對值升高5g L ; 尿M 蛋白成分升高25%和或絕對值升高200m g 24h ; 對于血、尿中不能檢出M 蛋白者, FL C 增加超過25%, 且絕對值增高>100m g L ; 骨髓漿細

14、胞比例增加25%, 且絕對值10%; 出現(xiàn)新的骨質(zhì)損害或軟組織漿細胞瘤, 或者原骨質(zhì)受損面積增大或原有漿細胞瘤體積增大25%; 高鈣血癥(糾正的血鈣水平>11. 5m g dl 或2. 65mm o l L 以上 (漿細胞增殖為血鈣升高之唯一原因 。新標(biāo)準與B lade 標(biāo)準的主要異同之處:(1 對于892國際輸血及血液學(xué)雜志2007年第30卷第4期血和尿中出現(xiàn)可測量M 蛋白MM 患者, CR 、PR 和PD 標(biāo)準不變; (2 增加了新的療效分類標(biāo)準如sCR 和V GPR ; (3 刪除了B lade 標(biāo)準中微小治療反應(yīng)分類及關(guān)于證實療效反應(yīng)的強制性6周觀察期; (4 增加FL C 檢測

15、以評估寡分泌和非分泌型MM 療效; (5 對于臨床新藥有效標(biāo)準的評定要求至少達到PR 。此外, 新標(biāo)準還嚴格定義事件終點評估指標(biāo)及要求, 澄清既往療效標(biāo)準的不統(tǒng)一、甚至相互矛盾之處, 便于學(xué)術(shù)交流及臨床新藥品的療效評估。3參考文獻1Internati onal M yelom aW o rk ingGroup .C riteriafo rtheclassificati on of monoclonal gammopath ies , m ulti p le m yelom a and related diso rder :repo rt of the Internati onal M yelo

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21、, M iltenyi 以未動員外周血單個核細胞單采術(shù)采集兩種N K 細胞濃縮物:去除CD 3陽性細胞, 以富集N K 細胞; 去CD 3后再選擇CD 56陽性細胞, 以獲得高純度N K 細胞。用白細胞介素22(I L 22 孵育過夜后, 洗滌N K 細胞, 5%人血清白蛋白懸浮, 然后用于注射。結(jié)果自2000年以來, 共有70份N K 細胞產(chǎn)品用于患者注射。對于去CD 3N K 細胞產(chǎn)品, 平均純度、回收率、存活率分別為38%、79%和86%。而去CD 3 富含CD 56的N K 細胞產(chǎn)品, 平均純度、回收率、存活率分別為90%、19%和85%。革蘭氏染色、無菌及內(nèi)毒素實驗均在準許放行的范圍內(nèi)。與靜置過程的細胞相比, I L 22激活作用顯著提高了細胞毒實驗中的細胞功能。結(jié)論N K 細胞產(chǎn)品臨床分級是有效的, 能夠在G M P s 下執(zhí)行。與單獨去CD 3的N K 細胞濃縮物相比, 純化N K 細胞可獲得高純度的N K 細胞, 最低程度的T 細胞、單核細