糖類藥物生產工藝課件

1、糖類藥物生產工藝課件2/3/2022糖類藥物生產工藝課件糖類藥物生產工藝課件2概概 述述 18121812年年 ，俄國化學家基爾霍夫在加酸煮沸的淀粉中，得到葡萄糖。，俄國化學家基爾霍夫在加酸煮沸的淀粉中，得到葡萄糖。 18191819年法國科學家布拉孔諾從木屑、亞麻和樹皮中也得到葡萄糖，才年法國科學家布拉孔諾從木屑、亞麻和樹皮中也得到葡萄糖，才認識到組成淀粉和纖維素的基本認識到組成淀粉和纖維素的基本“單元單元”都是葡萄糖，得實驗式都是葡萄糖，得實驗式C C6 6H H1212O O6 6。 18861886年，德國化學家基利阿尼證明了葡萄糖的碳為直鏈，沒有與完整年，德國化學家基利阿尼證明了葡萄

2、糖的碳為直鏈，沒有與完整的水分子相結合。的水分子相結合。 隨后，糖的諸多其他生物學功能也已被逐步揭示和認識。糖蛋白、糖隨后，糖的諸多其他生物學功能也已被逐步揭示和認識。糖蛋白、糖脂是細胞膜的重要組成部分，它們作為生物信息的攜帶者和傳遞者，調脂是細胞膜的重要組成部分，它們作為生物信息的攜帶者和傳遞者，調節(jié)細胞的生長、分化、代謝及免疫反應等。節(jié)細胞的生長、分化、代謝及免疫反應等。 2/3/2022糖類藥物生產工藝課件糖類藥物生產工藝課件3 2020世紀世紀6060年代以來，多糖類藥物在抗凝、降血脂、提高機體免疫、抗腫年代以來，多糖類藥物在抗凝、降血脂、提高機體免疫、抗腫瘤和抗輻射方面都具有顯著藥理

3、作用與療效，如從擔子菌分離得到的瘤和抗輻射方面都具有顯著藥理作用與療效，如從擔子菌分離得到的PSKPSK多糖和香菇多糖對小鼠多糖和香菇多糖對小鼠S S180180瘤株均有明顯的抑制作用。已作為免疫型抗腫瘤瘤株均有明顯的抑制作用。已作為免疫型抗腫瘤藥物出售。藥物出售。 我國從中藥中也提取了不少多糖物質，茯苓多糖、云芝多糖、銀耳多糖、我國從中藥中也提取了不少多糖物質，茯苓多糖、云芝多糖、銀耳多糖、胎盤脂多糖等均在臨床應用，并取得了一定的治療效果。胎盤脂多糖等均在臨床應用，并取得了一定的治療效果。 概概 述述 2/3/2022糖類藥物生產工藝課件糖類藥物生產工藝課件4u 分類分類 從化學結構看，糖是

4、一大類多羥基醛或酮的化合物，從化學結構看，糖是一大類多羥基醛或酮的化合物，依據其結構特點分為：依據其結構特點分為： 單糖單糖: : 氨基糖、糖酸、糖醇氨基糖、糖酸、糖醇 聚糖聚糖: : 低聚糖：蔗糖、麥芽糖、乳糖、棉籽糖等。低聚糖：蔗糖、麥芽糖、乳糖、棉籽糖等。 多糖：多糖：純多糖純多糖: :右旋糖酐、甘露聚糖右旋糖酐、甘露聚糖( (酵母酵母) )、果聚糖、香、果聚糖、香 菇多糖、茯苓多糖、淀粉等菇多糖、茯苓多糖、淀粉等 雜多糖雜多糖: :肝素、硫酸軟骨素、透明質酸等。肝素、硫酸軟骨素、透明質酸等。 糖的衍生物糖的衍生物: : 概概 述述 2/3/2022糖類藥物生產工藝課件糖類藥物生產工藝課

5、件5u 性質性質 單糖：單糖：還原性、與苯肼反應、在稀酸溶液中穩(wěn)定、在還原性、與苯肼反應、在稀酸溶液中穩(wěn)定、在 濃堿溶液中很不穩(wěn)定。濃堿溶液中很不穩(wěn)定。 低聚糖：低聚糖： 多糖：多糖：相對分子質量很大，分為直鏈和支鏈兩種，多帶有負電相對分子質量很大，分為直鏈和支鏈兩種，多帶有負電荷，水合度較大，水溶液具有一定的黏度。多被酸或酶水解變成單荷，水合度較大，水溶液具有一定的黏度。多被酸或酶水解變成單糖和低聚糖或其他組成多糖的成分。糖和低聚糖或其他組成多糖的成分。概概 述述 2/3/2022糖類藥物生產工藝課件糖類藥物生產工藝課件6 海藻和海帶中的含量較高，在海藻的洗液里含量可達海藻和海帶中的含量較高

6、，在海藻的洗液里含量可達2 2，海帶的洗液里約含，海帶的洗液里約含1.51.5，是提取甘露醇的好原料。用葡萄糖為原料，經電解、脫鹽、精制等制，是提取甘露醇的好原料。用葡萄糖為原料，經電解、脫鹽、精制等制備。電解轉化率為備。電解轉化率為989899996 6。還可采用微生物直接發(fā)酵法制得。還可采用微生物直接發(fā)酵法制得。 甘露醇生產工藝甘露醇生產工藝 1 1、化學結構和性質、化學結構和性質 白色晶形粉末，無臭，略有甜味，不潮解，易溶于水，微溶于低級醇白色晶形粉末，無臭，略有甜味，不潮解，易溶于水，微溶于低級醇類和低級胺類、不溶于有機溶劑。在無菌溶液中較穩(wěn)定，不易為空氣類和低級胺類、不溶于有機溶劑。

7、在無菌溶液中較穩(wěn)定，不易為空氣中的氧所氧化。中的氧所氧化。 2/3/2022糖類藥物生產工藝課件糖類藥物生產工藝課件7 2 2、工藝路線、工藝路線甘露醇生產工藝甘露醇生產工藝 2/3/2022糖類藥物生產工藝課件糖類藥物生產工藝課件8 3、制劑、制劑 20%甘露醇注射液：稱取結晶甘露醇，用適量注射用水甘露醇注射液：稱取結晶甘露醇，用適量注射用水90攪拌溶攪拌溶解，加解，加1%活性炭，加熱活性炭，加熱50分鐘過濾，檢測分鐘過濾，檢測pH（4.5-6.5）和含量，合格）和含量，合格后，澄清過濾，裝入后，澄清過濾，裝入50ml、100ml、250ml輸液瓶中，蒸汽滅菌輸液瓶中，蒸汽滅菌40分鐘，分鐘

8、，即得甘露醇注射液。即得甘露醇注射液。甘露醇生產工藝甘露醇生產工藝 4、檢驗、檢驗 （1） pH， 用電位法；（用電位法；（2）含量測定，碘量法。）含量測定，碘量法。 5、作用與用途、作用與用途 降顱壓、眼壓降顱壓、眼壓2/3/2022糖類藥物生產工藝課件糖類藥物生產工藝課件9 肝素：肝素：19161916年研究凝血時從肝臟中發(fā)現的，天然抗凝血物質。年研究凝血時從肝臟中發(fā)現的，天然抗凝血物質。在自然界中，肝素廣泛分布在哺乳動物的肝、肺、心、脾、腎、腦腺、在自然界中，肝素廣泛分布在哺乳動物的肝、肺、心、脾、腎、腦腺、腸動膜、肌肉和血液里，多與蛋白質結合成復合體存在，這種復合物腸動膜、肌肉和血液里

9、，多與蛋白質結合成復合體存在，這種復合物無抗凝血活性。此外，還具有澄清血漿脂質、降低血膽固醇和增強抗無抗凝血活性。此外，還具有澄清血漿脂質、降低血膽固醇和增強抗癌藥物療效等作用、臨床廣泛用作各種外科手術前后防治血栓形成和癌藥物療效等作用、臨床廣泛用作各種外科手術前后防治血栓形成和栓塞，輸血時預防血液凝固和保存鮮血時的抗凝作用。小劑量時用于栓塞，輸血時預防血液凝固和保存鮮血時的抗凝作用。小劑量時用于防治高血脂癥和動脈粥樣硬化。國外用于預防血栓疾病，已形成了一防治高血脂癥和動脈粥樣硬化。國外用于預防血栓疾病，已形成了一種肝素療法。種肝素療法。 肝素生產工藝肝素生產工藝 2/3/2022糖類藥物生產

10、工藝課件糖類藥物生產工藝課件101 1、化學結構和性質、化學結構和性質 白色或灰白色粉末，無臭無味，有吸濕性，鈉鹽易溶于水，不溶乙醇、丙酮、白色或灰白色粉末，無臭無味，有吸濕性，鈉鹽易溶于水，不溶乙醇、丙酮、二氧六環(huán)等有機溶劑。是一種含有硫酸基的酸性黏多糖，其分子具有由六糖二氧六環(huán)等有機溶劑。是一種含有硫酸基的酸性黏多糖，其分子具有由六糖或八糖重復單元組成的線狀鏈狀結構?；虬颂侵貜蛦卧M成的線狀鏈狀結構。肝素生產工藝肝素生產工藝 三硫酸雙糖單元三硫酸雙糖單元二硫酸雙糖單元二硫酸雙糖單元2/3/2022糖類藥物生產工藝課件糖類藥物生產工藝課件11 2 2、酶解、酶解樹脂法樹脂法 肝素生產工藝肝素

11、生產工藝 2/3/2022糖類藥物生產工藝課件糖類藥物生產工藝課件12（2 2）工藝過程）工藝過程 酶解酶解 取100kg新鮮腸黏膜加苯酚0.2。在攪拌下加入絞碎胰0.51，用40氫氧化鈉液調節(jié)pH8.59，升溫至4045，保溫23h,pH8，再加5粗食鹽升溫至90，用6M鹽酸調節(jié)pH6.5，保溫20 min,以布袋過濾，得酶解濾液。 吸附、洗滌、洗脫吸附、洗滌、洗脫 取濾液冷至50以下，用6M氫氧化鈉調節(jié)pH7,加入5kg D254強堿性陰離子交換樹脂，攪拌5h左右，交換完畢，棄去液體，用水、2M和1.2M氯化鈉洗滌。用約樹脂體積一半的5M氯化鈉洗脫，后用約為樹脂體積的1/2的3M氯化鈉洗脫

12、，合并洗脫液。 生生 產產 工工 藝藝 2/3/2022糖類藥物生產工藝課件糖類藥物生產工藝課件13（2 2）工藝過程）工藝過程 沉淀、脫水、干燥沉淀、脫水、干燥 濾液加入活性炭和95乙醇處理，冷處沉淀812h。棄去上清液，沉淀中加蒸餾水和4倍量95乙醇，冷處放置6h，收集沉淀，用乙醇、丙酮脫水2次，得肝素鈉粗制品。 脫色、沉淀、干燥脫色、沉淀、干燥 10的肝素鈉溶液，以4高錳酸鉀進行氧化脫色。以滑石粉作助濾劑過濾，收集濾液。將濾液調節(jié)pH6.4，用0.9倍的95乙醇置于冷處沉淀6h以上，收集沉淀，再用4倍量的95%乙醇，冷處放置6h以上、收集沉淀物。干燥得肝素鈉精品。腸黏膜換算成總固體7計，

13、收率20000U/kg，最高效價141.6U/mg。 生生 產產 工工 藝藝 2/3/2022糖類藥物生產工藝課件糖類藥物生產工藝課件143 3、鹽解、鹽解樹脂法樹脂法 生生 產產 工工 藝藝 2/3/2022糖類藥物生產工藝課件糖類藥物生產工藝課件154 4、CTABCTAB（十六烷基三甲基溴化胺）提取法（十六烷基三甲基溴化胺）提取法生生 產產 工工 藝藝 2/3/2022糖類藥物生產工藝課件糖類藥物生產工藝課件165 5、以牛肺為原料的提取法、以牛肺為原料的提取法生生 產產 工工 藝藝 2/3/2022糖類藥物生產工藝課件糖類藥物生產工藝課件17 6 6、注解、注解 D254D254為聚苯

14、乙烯二乙烯苯三甲胺季銨型強堿性陰為聚苯乙烯二乙烯苯三甲胺季銨型強堿性陰離子交換樹脂，機械強度和耐磨性能差，易破碎，細碎粒離子交換樹脂，機械強度和耐磨性能差，易破碎，細碎粒易漂浮而流失。解決辦法采用負壓吸氣氣泡翻滾攪拌法，易漂浮而流失。解決辦法采用負壓吸氣氣泡翻滾攪拌法，利用減壓和虹吸將液體吸入或排出反應罐，使樹脂始終在利用減壓和虹吸將液體吸入或排出反應罐，使樹脂始終在罐內，減少破碎和流失，提高收率。罐內，減少破碎和流失，提高收率。 肝素是聚陰離子肝素是聚陰離子(He(He- -) )，肝素，肝素蛋白質用蛋白質用HeHe- -PrPr+ +表示，表示，為可溶性。酸性蛋白質，為可溶性。酸性蛋白質，

15、pIpI以以6 6計，如果計，如果pHpH選擇選擇8.598.59，PrPr- -濃度比濃度比PrPr+ +濃度大很多，則酸性蛋白與肝素的復合物完濃度大很多，則酸性蛋白與肝素的復合物完全可離解；若堿性蛋白質，全可離解；若堿性蛋白質，pIpI為為1010，選擇，選擇pH8.59pH8.59不能促不能促進蛋白與肝素復合物的離解。必須選擇進蛋白與肝素復合物的離解。必須選擇pH11pH11512512，才，才能完全離解。能完全離解。 生生 產產 工工 藝藝 2/3/2022糖類藥物生產工藝課件糖類藥物生產工藝課件18 6 6、注解、注解 洗脫肝素要控制鹽的陽離子，其反應： 氯化鈉的濃度越大，R+Cl的

16、濃度越小，有利于He-Na+的生成，宜用動態(tài)洗脫。因R+He-結合較牢，交換需要相當高的鹽濃度，氯化鈉常用2M、3M，能使He-近100地洗脫下來。 生生 產產 工工 藝藝 2/3/2022糖類藥物生產工藝課件糖類藥物生產工藝課件19 6 6、注解、注解 氧化作用能除去熱原、脫色配合調氧化作用能除去熱原、脫色配合調pHpH和加熱，除去和加熱，除去雜質，提高肝素的效價。有機雜質少時，氧化時間短，否雜質，提高肝素的效價。有機雜質少時，氧化時間短，否則反之。由于高錳酸鉀氧化作用較強，破壞肝素和增加則反之。由于高錳酸鉀氧化作用較強，破壞肝素和增加K K+ +的的含量，故改用加入總量含量，故改用加入總量4 4的過氧化氫，分兩次加、好于單的過氧化氫，分兩次加、好于單用高錳酸鉀，不增加水溶液的新成分。用高錳酸鉀，不增加水溶液