糖類藥物生產(chǎn)工藝課件

1、糖類藥物生產(chǎn)工藝課件2/3/2022糖類藥物生產(chǎn)工藝課件糖類藥物生產(chǎn)工藝課件2概概 述述 18121812年年 ，俄國化學(xué)家基爾霍夫在加酸煮沸的淀粉中，得到葡萄糖。，俄國化學(xué)家基爾霍夫在加酸煮沸的淀粉中，得到葡萄糖。 18191819年法國科學(xué)家布拉孔諾從木屑、亞麻和樹皮中也得到葡萄糖，才年法國科學(xué)家布拉孔諾從木屑、亞麻和樹皮中也得到葡萄糖，才認(rèn)識到組成淀粉和纖維素的基本認(rèn)識到組成淀粉和纖維素的基本“單元單元”都是葡萄糖，得實(shí)驗(yàn)式都是葡萄糖，得實(shí)驗(yàn)式C C6 6H H1212O O6 6。 18861886年，德國化學(xué)家基利阿尼證明了葡萄糖的碳為直鏈，沒有與完整年，德國化學(xué)家基利阿尼證明了葡萄

2、糖的碳為直鏈，沒有與完整的水分子相結(jié)合。的水分子相結(jié)合。 隨后，糖的諸多其他生物學(xué)功能也已被逐步揭示和認(rèn)識。糖蛋白、糖隨后，糖的諸多其他生物學(xué)功能也已被逐步揭示和認(rèn)識。糖蛋白、糖脂是細(xì)胞膜的重要組成部分，它們作為生物信息的攜帶者和傳遞者，調(diào)脂是細(xì)胞膜的重要組成部分，它們作為生物信息的攜帶者和傳遞者，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化、代謝及免疫反應(yīng)等。節(jié)細(xì)胞的生長、分化、代謝及免疫反應(yīng)等。 2/3/2022糖類藥物生產(chǎn)工藝課件糖類藥物生產(chǎn)工藝課件3 2020世紀(jì)世紀(jì)6060年代以來，多糖類藥物在抗凝、降血脂、提高機(jī)體免疫、抗腫年代以來，多糖類藥物在抗凝、降血脂、提高機(jī)體免疫、抗腫瘤和抗輻射方面都具有顯著藥理

3、作用與療效，如從擔(dān)子菌分離得到的瘤和抗輻射方面都具有顯著藥理作用與療效，如從擔(dān)子菌分離得到的PSKPSK多糖和香菇多糖對小鼠多糖和香菇多糖對小鼠S S180180瘤株均有明顯的抑制作用。已作為免疫型抗腫瘤瘤株均有明顯的抑制作用。已作為免疫型抗腫瘤藥物出售。藥物出售。 我國從中藥中也提取了不少多糖物質(zhì)，茯苓多糖、云芝多糖、銀耳多糖、我國從中藥中也提取了不少多糖物質(zhì)，茯苓多糖、云芝多糖、銀耳多糖、胎盤脂多糖等均在臨床應(yīng)用，并取得了一定的治療效果。胎盤脂多糖等均在臨床應(yīng)用，并取得了一定的治療效果。 概概 述述 2/3/2022糖類藥物生產(chǎn)工藝課件糖類藥物生產(chǎn)工藝課件4u 分類分類 從化學(xué)結(jié)構(gòu)看，糖是

4、一大類多羥基醛或酮的化合物，從化學(xué)結(jié)構(gòu)看，糖是一大類多羥基醛或酮的化合物，依據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分為：依據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分為： 單糖單糖: : 氨基糖、糖酸、糖醇氨基糖、糖酸、糖醇 聚糖聚糖: : 低聚糖：蔗糖、麥芽糖、乳糖、棉籽糖等。低聚糖：蔗糖、麥芽糖、乳糖、棉籽糖等。 多糖：多糖：純多糖純多糖: :右旋糖酐、甘露聚糖右旋糖酐、甘露聚糖( (酵母酵母) )、果聚糖、香、果聚糖、香 菇多糖、茯苓多糖、淀粉等菇多糖、茯苓多糖、淀粉等 雜多糖雜多糖: :肝素、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸等。肝素、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸等。 糖的衍生物糖的衍生物: : 概概 述述 2/3/2022糖類藥物生產(chǎn)工藝課件糖類藥物生產(chǎn)工藝課

5、件5u 性質(zhì)性質(zhì) 單糖：單糖：還原性、與苯肼反應(yīng)、在稀酸溶液中穩(wěn)定、在還原性、與苯肼反應(yīng)、在稀酸溶液中穩(wěn)定、在 濃堿溶液中很不穩(wěn)定。濃堿溶液中很不穩(wěn)定。 低聚糖：低聚糖： 多糖：多糖：相對分子質(zhì)量很大，分為直鏈和支鏈兩種，多帶有負(fù)電相對分子質(zhì)量很大，分為直鏈和支鏈兩種，多帶有負(fù)電荷，水合度較大，水溶液具有一定的黏度。多被酸或酶水解變成單荷，水合度較大，水溶液具有一定的黏度。多被酸或酶水解變成單糖和低聚糖或其他組成多糖的成分。糖和低聚糖或其他組成多糖的成分。概概 述述 2/3/2022糖類藥物生產(chǎn)工藝課件糖類藥物生產(chǎn)工藝課件6 海藻和海帶中的含量較高，在海藻的洗液里含量可達(dá)海藻和海帶中的含量較高

6、，在海藻的洗液里含量可達(dá)2 2，海帶的洗液里約含，海帶的洗液里約含1.51.5，是提取甘露醇的好原料。用葡萄糖為原料，經(jīng)電解、脫鹽、精制等制，是提取甘露醇的好原料。用葡萄糖為原料，經(jīng)電解、脫鹽、精制等制備。電解轉(zhuǎn)化率為備。電解轉(zhuǎn)化率為989899996 6。還可采用微生物直接發(fā)酵法制得。還可采用微生物直接發(fā)酵法制得。 甘露醇生產(chǎn)工藝甘露醇生產(chǎn)工藝 1 1、化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 白色晶形粉末，無臭，略有甜味，不潮解，易溶于水，微溶于低級醇白色晶形粉末，無臭，略有甜味，不潮解，易溶于水，微溶于低級醇類和低級胺類、不溶于有機(jī)溶劑。在無菌溶液中較穩(wěn)定，不易為空氣類和低級胺類、不溶于有機(jī)溶劑。

7、在無菌溶液中較穩(wěn)定，不易為空氣中的氧所氧化。中的氧所氧化。 2/3/2022糖類藥物生產(chǎn)工藝課件糖類藥物生產(chǎn)工藝課件7 2 2、工藝路線、工藝路線甘露醇生產(chǎn)工藝甘露醇生產(chǎn)工藝 2/3/2022糖類藥物生產(chǎn)工藝課件糖類藥物生產(chǎn)工藝課件8 3、制劑、制劑 20%甘露醇注射液：稱取結(jié)晶甘露醇，用適量注射用水甘露醇注射液：稱取結(jié)晶甘露醇，用適量注射用水90攪拌溶攪拌溶解，加解，加1%活性炭，加熱活性炭，加熱50分鐘過濾，檢測分鐘過濾，檢測pH（4.5-6.5）和含量，合格）和含量，合格后，澄清過濾，裝入后，澄清過濾，裝入50ml、100ml、250ml輸液瓶中，蒸汽滅菌輸液瓶中，蒸汽滅菌40分鐘，分鐘

8、，即得甘露醇注射液。即得甘露醇注射液。甘露醇生產(chǎn)工藝甘露醇生產(chǎn)工藝 4、檢驗(yàn)、檢驗(yàn) （1） pH， 用電位法；（用電位法；（2）含量測定，碘量法。）含量測定，碘量法。 5、作用與用途、作用與用途 降顱壓、眼壓降顱壓、眼壓2/3/2022糖類藥物生產(chǎn)工藝課件糖類藥物生產(chǎn)工藝課件9 肝素：肝素：19161916年研究凝血時從肝臟中發(fā)現(xiàn)的，天然抗凝血物質(zhì)。年研究凝血時從肝臟中發(fā)現(xiàn)的，天然抗凝血物質(zhì)。在自然界中，肝素廣泛分布在哺乳動物的肝、肺、心、脾、腎、腦腺、在自然界中，肝素廣泛分布在哺乳動物的肝、肺、心、脾、腎、腦腺、腸動膜、肌肉和血液里，多與蛋白質(zhì)結(jié)合成復(fù)合體存在，這種復(fù)合物腸動膜、肌肉和血液里

9、，多與蛋白質(zhì)結(jié)合成復(fù)合體存在，這種復(fù)合物無抗凝血活性。此外，還具有澄清血漿脂質(zhì)、降低血膽固醇和增強(qiáng)抗無抗凝血活性。此外，還具有澄清血漿脂質(zhì)、降低血膽固醇和增強(qiáng)抗癌藥物療效等作用、臨床廣泛用作各種外科手術(shù)前后防治血栓形成和癌藥物療效等作用、臨床廣泛用作各種外科手術(shù)前后防治血栓形成和栓塞，輸血時預(yù)防血液凝固和保存鮮血時的抗凝作用。小劑量時用于栓塞，輸血時預(yù)防血液凝固和保存鮮血時的抗凝作用。小劑量時用于防治高血脂癥和動脈粥樣硬化。國外用于預(yù)防血栓疾病，已形成了一防治高血脂癥和動脈粥樣硬化。國外用于預(yù)防血栓疾病，已形成了一種肝素療法。種肝素療法。 肝素生產(chǎn)工藝肝素生產(chǎn)工藝 2/3/2022糖類藥物生產(chǎn)

10、工藝課件糖類藥物生產(chǎn)工藝課件101 1、化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 白色或灰白色粉末，無臭無味，有吸濕性，鈉鹽易溶于水，不溶乙醇、丙酮、白色或灰白色粉末，無臭無味，有吸濕性，鈉鹽易溶于水，不溶乙醇、丙酮、二氧六環(huán)等有機(jī)溶劑。是一種含有硫酸基的酸性黏多糖，其分子具有由六糖二氧六環(huán)等有機(jī)溶劑。是一種含有硫酸基的酸性黏多糖，其分子具有由六糖或八糖重復(fù)單元組成的線狀鏈狀結(jié)構(gòu)?；虬颂侵貜?fù)單元組成的線狀鏈狀結(jié)構(gòu)。肝素生產(chǎn)工藝肝素生產(chǎn)工藝 三硫酸雙糖單元三硫酸雙糖單元二硫酸雙糖單元二硫酸雙糖單元2/3/2022糖類藥物生產(chǎn)工藝課件糖類藥物生產(chǎn)工藝課件11 2 2、酶解、酶解樹脂法樹脂法 肝素生產(chǎn)工藝肝素

11、生產(chǎn)工藝 2/3/2022糖類藥物生產(chǎn)工藝課件糖類藥物生產(chǎn)工藝課件12（2 2）工藝過程）工藝過程 酶解酶解 取100kg新鮮腸黏膜加苯酚0.2。在攪拌下加入絞碎胰0.51，用40氫氧化鈉液調(diào)節(jié)pH8.59，升溫至4045，保溫23h,pH8，再加5粗食鹽升溫至90，用6M鹽酸調(diào)節(jié)pH6.5，保溫20 min,以布袋過濾，得酶解濾液。 吸附、洗滌、洗脫吸附、洗滌、洗脫 取濾液冷至50以下，用6M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH7,加入5kg D254強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，攪拌5h左右，交換完畢，棄去液體，用水、2M和1.2M氯化鈉洗滌。用約樹脂體積一半的5M氯化鈉洗脫，后用約為樹脂體積的1/2的3M氯化鈉洗脫

12、，合并洗脫液。 生生 產(chǎn)產(chǎn) 工工 藝藝 2/3/2022糖類藥物生產(chǎn)工藝課件糖類藥物生產(chǎn)工藝課件13（2 2）工藝過程）工藝過程 沉淀、脫水、干燥沉淀、脫水、干燥 濾液加入活性炭和95乙醇處理，冷處沉淀812h。棄去上清液，沉淀中加蒸餾水和4倍量95乙醇，冷處放置6h，收集沉淀，用乙醇、丙酮脫水2次，得肝素鈉粗制品。 脫色、沉淀、干燥脫色、沉淀、干燥 10的肝素鈉溶液，以4高錳酸鉀進(jìn)行氧化脫色。以滑石粉作助濾劑過濾，收集濾液。將濾液調(diào)節(jié)pH6.4，用0.9倍的95乙醇置于冷處沉淀6h以上，收集沉淀，再用4倍量的95%乙醇，冷處放置6h以上、收集沉淀物。干燥得肝素鈉精品。腸黏膜換算成總固體7計(jì)，

13、收率20000U/kg，最高效價141.6U/mg。 生生 產(chǎn)產(chǎn) 工工 藝藝 2/3/2022糖類藥物生產(chǎn)工藝課件糖類藥物生產(chǎn)工藝課件143 3、鹽解、鹽解樹脂法樹脂法 生生 產(chǎn)產(chǎn) 工工 藝藝 2/3/2022糖類藥物生產(chǎn)工藝課件糖類藥物生產(chǎn)工藝課件154 4、CTABCTAB（十六烷基三甲基溴化胺）提取法（十六烷基三甲基溴化胺）提取法生生 產(chǎn)產(chǎn) 工工 藝藝 2/3/2022糖類藥物生產(chǎn)工藝課件糖類藥物生產(chǎn)工藝課件165 5、以牛肺為原料的提取法、以牛肺為原料的提取法生生 產(chǎn)產(chǎn) 工工 藝藝 2/3/2022糖類藥物生產(chǎn)工藝課件糖類藥物生產(chǎn)工藝課件17 6 6、注解、注解 D254D254為聚苯

14、乙烯二乙烯苯三甲胺季銨型強(qiáng)堿性陰為聚苯乙烯二乙烯苯三甲胺季銨型強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，機(jī)械強(qiáng)度和耐磨性能差，易破碎，細(xì)碎粒離子交換樹脂，機(jī)械強(qiáng)度和耐磨性能差，易破碎，細(xì)碎粒易漂浮而流失。解決辦法采用負(fù)壓吸氣氣泡翻滾攪拌法，易漂浮而流失。解決辦法采用負(fù)壓吸氣氣泡翻滾攪拌法，利用減壓和虹吸將液體吸入或排出反應(yīng)罐，使樹脂始終在利用減壓和虹吸將液體吸入或排出反應(yīng)罐，使樹脂始終在罐內(nèi)，減少破碎和流失，提高收率。罐內(nèi)，減少破碎和流失，提高收率。 肝素是聚陰離子肝素是聚陰離子(He(He- -) )，肝素，肝素蛋白質(zhì)用蛋白質(zhì)用HeHe- -PrPr+ +表示，表示，為可溶性。酸性蛋白質(zhì)，為可溶性。酸性蛋白質(zhì)，

15、pIpI以以6 6計(jì)，如果計(jì)，如果pHpH選擇選擇8.598.59，PrPr- -濃度比濃度比PrPr+ +濃度大很多，則酸性蛋白與肝素的復(fù)合物完濃度大很多，則酸性蛋白與肝素的復(fù)合物完全可離解；若堿性蛋白質(zhì)，全可離解；若堿性蛋白質(zhì)，pIpI為為1010，選擇，選擇pH8.59pH8.59不能促不能促進(jìn)蛋白與肝素復(fù)合物的離解。必須選擇進(jìn)蛋白與肝素復(fù)合物的離解。必須選擇pH11pH11512512，才，才能完全離解。能完全離解。 生生 產(chǎn)產(chǎn) 工工 藝藝 2/3/2022糖類藥物生產(chǎn)工藝課件糖類藥物生產(chǎn)工藝課件18 6 6、注解、注解 洗脫肝素要控制鹽的陽離子，其反應(yīng)： 氯化鈉的濃度越大，R+Cl的

16、濃度越小，有利于He-Na+的生成，宜用動態(tài)洗脫。因R+He-結(jié)合較牢，交換需要相當(dāng)高的鹽濃度，氯化鈉常用2M、3M，能使He-近100地洗脫下來。 生生 產(chǎn)產(chǎn) 工工 藝藝 2/3/2022糖類藥物生產(chǎn)工藝課件糖類藥物生產(chǎn)工藝課件19 6 6、注解、注解 氧化作用能除去熱原、脫色配合調(diào)氧化作用能除去熱原、脫色配合調(diào)pHpH和加熱，除去和加熱，除去雜質(zhì)，提高肝素的效價。有機(jī)雜質(zhì)少時，氧化時間短，否雜質(zhì)，提高肝素的效價。有機(jī)雜質(zhì)少時，氧化時間短，否則反之。由于高錳酸鉀氧化作用較強(qiáng)，破壞肝素和增加則反之。由于高錳酸鉀氧化作用較強(qiáng)，破壞肝素和增加K K+ +的的含量，故改用加入總量含量，故改用加入總量4 4的過氧化氫，分兩次加、好于單的過氧化氫，分兩次加、好于單用高錳酸鉀，不增加水溶液的新成分。用高錳酸鉀，不增加水溶液