鹽酸環(huán)丙沙星陰道泡騰片的制備與質(zhì)量控制

1、    鹽酸環(huán)丙沙星陰道泡騰片的制備與質(zhì)量控制        摘要目的:制備鹽酸環(huán)丙沙星陰道泡騰片并建立該制劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。方法:采用正交設(shè)計(jì)對(duì)處方輔料進(jìn)行篩選，考察制劑的穩(wěn)定性及體外釋藥性能，以紫外分光光度法測(cè)定鹽酸環(huán)丙沙星的含量。結(jié)果:制備工藝可行，制劑體外釋藥性能優(yōu)于普通片劑、栓劑，對(duì)光、熱穩(wěn)定，對(duì)濕度不穩(wěn)定。結(jié)論:該制劑為一新型局部外用制劑，質(zhì)量控制方法準(zhǔn)確可靠。關(guān)鍵詞鹽酸環(huán)丙沙星；陰道泡騰片；質(zhì)量控制中分類號(hào)：R944.4文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1001-5213

2、(2000)04-0205-03Preparation and quality control of ciprofloxacin hydrochloride vaginal effervescent tabletLiu Hui,Yang Ginxiang,Tang Ren(Wuhan General Hospital of Guangzhou Command PLA,Hubei Wuhan 430070)ABSTRACTOBJECTIVE：To prepare ciprofloxacin hydrochloride vaginal effervescent tablets and establ

3、ish quality control standard.METHODS：The formulational excipients were selected by means of orthogonal design method. Both the stability and the drug release property of the effervescent tablet were studied.A spectrophotometric method for determination of this preparation was established.RESULTS：The

4、 preparing method was practical.The drug release property of this preparation was better than general tablet and suppository.The preparation was stable to light and heat,but was unstable to humidity.CONCLUSIONS：ciprofloxacin hydrochloride is a new preparation for topical use.KEY WORDSciprofloxacin h

5、ydrochloride;vaginal effervescent tablet;quality control鹽酸環(huán)丙沙星(ciprofloxacin hydrochloride)是第三代喹諾酮類廣譜抗菌藥，對(duì)由綠膿桿菌、革蘭陽性菌和陰性菌等引起的婦科感染療效顯著1?，F(xiàn)有環(huán)丙沙星片劑和注射劑可供使用。為了增強(qiáng)其局部治療效果，根據(jù)環(huán)丙沙星的藥理作用特點(diǎn)，制備CIP*HCL陰道泡騰片，使藥物在陰道內(nèi)經(jīng)由片劑泡騰崩解后，均勻持久的分布于陰道內(nèi)壁和宮頸粘膜，增加藥物與組織的接觸面積，產(chǎn)生良好的陰道局部治療作用，現(xiàn)報(bào)道如下。1儀器與試藥1.1儀器UV-260紫外分光光度計(jì)(Shimadzu)；pHS-

6、2型酸度計(jì)(江蘇金壇電子儀器廠)。1.2試藥鹽酸環(huán)丙沙星(浙江新昌制藥廠，批號(hào)961226)；十二烷基硫酸鈉(上海大眾制藥廠)；海藻酸鈉(溫州東升化學(xué)試劑廠)；鯨蠟醇(北京化工廠)；PEG-1000(廣州化學(xué)試劑批發(fā)部)；吐溫-80，司盤-80(廣東順德風(fēng)化二廠)；酒石酸、酒石酸氫鉀、碳酸氫鈉、硼酸、硬脂酸鎂、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、淀粉均為藥用輔料。2處方與制劑工藝2.1處方確定泡騰制劑的主要賦形劑為酸源、堿源構(gòu)成的泡騰劑及表面活性劑組成的穩(wěn)泡劑。以酸度和濁度為指標(biāo)，設(shè)計(jì)L9(34)正交試驗(yàn)，因素和水平見表1。經(jīng)方差分析，最佳泡騰劑處方為A3B3C2D1。以泡沫高度、維持時(shí)間、細(xì)度和

7、吸附程度為指標(biāo)，設(shè)計(jì)L9(34)正交試驗(yàn)，因素和水平見表2。經(jīng)綜合平衡法分析，最佳穩(wěn)泡劑處方為A2B2C3D1。故確定鹽酸環(huán)丙沙星陰道泡騰片處方為(每100片)：鹽酸環(huán)丙沙星25g，酒石酸10g，酒石酸氫鉀10g，碳酸氫鈉12g，硼酸6g，十二烷基硫酸鈉1g，海藻酸鈉0.01g，鯨蠟醇1g，淀粉45g，CMC-Na1g，加硬脂酸鎂適量。表1泡騰劑因素水平表水平因素A(酒石酸)gB(酒石酸氫鉀)gC(碳酸氫鈉)gD(硼酸)g10.080.060.200.0620.050.20.120.130.10.10.080.2表2穩(wěn)泡劑因素水平表水平因素A(鯨蠟醇)gB(海藻酸鈉)gC(十二烷酸鈉)gD(P

8、EG1000)g1000020.010.010.0050.0130.0150.020.010.022.2制備工藝原、輔料皆過6號(hào)篩。A組：環(huán)丙沙星25g，淀粉15g；B組：硼酸6g，酒石酸氫鉀10g；C組：碳酸氫鈉12g，十二烷基硫酸鈉1g，海藻酸鈉1g；D組：CMC-Na 1g，鯨蠟醇1g，淀粉30g。取D組CMC-Na，加水適量待其自然溶脹，加鯨蠟醇攪拌均勻，將淀粉用沖漿法制成100ml，與上液充分混合后制成粘合劑漿液。分取A、B、C3組原、輔料，加入粘合劑漿液制軟材，用1號(hào)篩分別制濕粒，于60 烘箱干燥40 min制得干顆粒后，1號(hào)篩整粒。將3種干顆粒用1號(hào)篩混合均勻，加入適量硬脂酸鎂混

9、合，測(cè)定主藥含量后確定片重，壓片，即得。 3質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)3.1崩解時(shí)限照1995年版藥典部附錄中崩解時(shí)限檢查法測(cè)定2。應(yīng)在5min內(nèi)崩解完全。3.2穩(wěn)定性試驗(yàn)3.2.1光照試驗(yàn)將自制3批去包裝鹽酸環(huán)丙沙星陰道泡騰片置于光照試驗(yàn)儀下以2500 Lx照度照射，保持溫度(2025)，濕度25%，連續(xù)照射15d。結(jié)果各項(xiàng)指標(biāo)均符合質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，該制劑對(duì)光穩(wěn)定。3.2.2溫度試驗(yàn)將自制3批去包裝鹽酸環(huán)丙沙星陰道泡騰片置于40，60，相對(duì)濕度25%的恒溫條件下，自然放置180d。結(jié)果各項(xiàng)指標(biāo)均符合質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，該制劑對(duì)熱穩(wěn)定。3.2.3濕度試驗(yàn)在37恒溫下，分別在相對(duì)濕度75%，92.5%的恒濕條件，將3批去包裝

10、鹽酸環(huán)丙沙星陰道泡騰片置于干燥器內(nèi)，密閉15d后測(cè)定結(jié)果各項(xiàng)指標(biāo)均不符合質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，濕度對(duì)包裝和貯存有很大影響。3.3含量測(cè)定33.3.1測(cè)定波長的選擇稱取105干燥至恒重的鹽酸環(huán)丙沙星，用0.1molL-1鹽酸超聲溶解，制成適宜濃度，于200400nm波長范圍內(nèi)掃描，在波長277 nm處有最大吸收，見1。另取空白泡騰片，用0.1molL-1鹽酸泡騰溶解稀釋成適當(dāng)濃度，同法掃描，結(jié)果見1。輔料對(duì)測(cè)定無干擾，故選擇277nm作為測(cè)定波長。1紫外掃描1 環(huán)丙沙星2 空白泡騰片3.3.2制備標(biāo)準(zhǔn)曲線精密稱取干燥至恒重的鹽酸環(huán)丙沙星，0.1molL-1鹽酸溶解稀釋，制成含鹽酸環(huán)丙沙星0，2.5，3.75

11、，5，6.25，7.5gml-1的溶液，以0.1molL-1鹽酸作空白，于277nm波長處測(cè)定吸收度，得回歸方程：A=0.115 9 C+0.0857，r=0.9999，在07.5gml-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。3.3.3回收率試驗(yàn)精密稱取干燥至恒重的鹽酸環(huán)丙沙星20mg于100ml量瓶中，投入空白泡騰片，加0.1 molL-1鹽酸適量，待泡騰、溶解完全后稀釋至刻度。濾過，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液2 l，置100ml量瓶中，用0.1molL-1鹽酸稀釋至刻度，照制備標(biāo)準(zhǔn)曲線項(xiàng)下測(cè)定。結(jié)果平均回收率99.88%，RSD=0.77%(n=5)。3.3.4樣品測(cè)定取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱

12、取適量(約相當(dāng)于鹽酸環(huán)丙沙星25 g)，置100ml量瓶中，照回收率試驗(yàn)項(xiàng)下測(cè)定，代入回歸方程，即得樣品含量。4體外釋藥性能試驗(yàn)鑒于陰道幾乎無蠕動(dòng)及有少量分泌液的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)主藥試驗(yàn)如下4。供試品：37恒溫室內(nèi)取容量20 ml的試管8支，分別加入含有7% CMC-Na的水溶液3ml，轉(zhuǎn)動(dòng)濕潤管壁，傾出多余溶液，再隨機(jī)取供試品(同批)8片，分別加入8支試管內(nèi)，將試管橫置平面臺(tái)上，分別滾動(dòng)1，2，3，5，8，10，12，15min，使藥物緩緩泡騰粘附在試管壁上，然后將試管上藥物定量轉(zhuǎn)入1000 ml量瓶中，加0.1molL-1鹽酸稀釋至刻度，搖勻。取2ml，再稀釋至100ml，照制備標(biāo)準(zhǔn)曲線項(xiàng)下測(cè)定

13、吸收度，并以普通片劑和自制栓劑，依同法作對(duì)照試驗(yàn)比較，結(jié)果如2。2環(huán)丙沙星3種劑型吸收度A-時(shí)間t曲線1 泡騰片2 陰道栓3 普通片5結(jié)果與討論體外試驗(yàn)表明5，細(xì)菌對(duì)鹽酸環(huán)丙沙星敏感性受培養(yǎng)基pH值的影響，當(dāng)pH<5.0時(shí)，其MIC較pH 7.5時(shí)增高416倍，根據(jù)成年人陰道偏酸性的生理特點(diǎn)，故將泡騰片的pH值控制在4.05.0為宜。十二烷酸鈉和鯨蠟醇能在水中形成復(fù)合膜，使泡騰后產(chǎn)生的泡沫均勻持久，海藻酸鈉不僅起到表面活性劑的作用，在酸性情況下，還能生成海藻酸，起到崩解劑的作用，加快泡騰反應(yīng)。泡騰片對(duì)空氣濕度極為敏感，操作時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制制粒與壓片場(chǎng)所的濕度與溫度。文獻(xiàn)記載，制粒場(chǎng)所濕度(2030)%，溫度18 21 為宜。我們配制果糖、尿素、枸櫞酸的過飽和溶液，置于恒溫箱內(nèi)，使其產(chǎn)生符合標(biāo)準(zhǔn)的濕度，在此濕度下進(jìn)行制粒過程。劉輝（廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院，湖北 武漢 430070）楊今祥（同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，湖北 武漢 430030）湯韌（廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院，湖北 武漢 430070）參考文獻(xiàn)1，劉鑫榮編譯.喹諾酮抗菌藥的藥理及