危重病人腎上腺皮質(zhì)功能不全

1、危重病人危重病人腎上腺皮質(zhì)功能不全腎上腺皮質(zhì)功能不全Sepsis = Infection+SIRSSepsis的概念ACCP/SCCMSevere sepsisSepsis+Signs of sepsis-related organ dysfunctionSuch as nAltered lung function (hypoxemia)nAltered renal function (increased Scr)nAltered coagulation (low platelets, DIC)nAltered liver function (hyperbilirubinemia)nAlter

2、ed mental statusnAltered hemodynamic status infection損傷損傷 SIRS sepsis severe sepsis septic shock MODS/ MOF感染感染-嚴重感染嚴重感染-感染性休克感染性休克Surviving Sepsis Compaign拯救拯救Sepsis運動運動Steroid therapy in septic shock nThe current definition nRelative adrenal insufficiencynRapid clinical and hemodynamic improvement

3、in catecholamine-dependent patients after the administration of 200 to 300 mg hydrocortisone per day Ligtenberg JJM, Zijlstra JG: Relative Adrenal Insufficiency Syndrome. 2002內(nèi)容提要內(nèi)容提要Z正常腎上腺皮質(zhì)功能及調(diào)節(jié)正常腎上腺皮質(zhì)功能及調(diào)節(jié)Z經(jīng)典的腎上腺皮質(zhì)功能不全經(jīng)典的腎上腺皮質(zhì)功能不全Z應(yīng)激狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)功能應(yīng)激狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)功能Z應(yīng)激狀態(tài)下應(yīng)激狀態(tài)下AI的診斷的診斷Z應(yīng)激狀態(tài)下應(yīng)激狀態(tài)下AI診斷試驗的問題診

4、斷試驗的問題Z小結(jié)小結(jié)正常腎上腺皮質(zhì)功能正常腎上腺皮質(zhì)功能ACTH 25 pg/ml(Stress dose: 1-2ug)Cortisol 20 ug/dl5-10% Free in plasma(Majority:Cortisol-binding-globulin) Biological effect腎上腺皮質(zhì)激素的生理效應(yīng)腎上腺皮質(zhì)激素的生理效應(yīng)代謝與內(nèi)環(huán)境代謝與內(nèi)環(huán)境n提供細胞能量代謝底物，應(yīng)對應(yīng)激和損傷修復提供細胞能量代謝底物，應(yīng)對應(yīng)激和損傷修復n血糖升高血糖升高n刺激肝臟糖異生刺激肝臟糖異生n抑制脂肪組織攝取葡萄糖抑制脂肪組織攝取葡萄糖n刺激脂肪組織釋放自由脂肪酸刺激脂肪組織釋放自

5、由脂肪酸n刺激蛋白分解釋放游離氨基酸刺激蛋白分解釋放游離氨基酸腎上腺皮質(zhì)激素的生理效應(yīng)腎上腺皮質(zhì)激素的生理效應(yīng)維持循環(huán)功能維持循環(huán)功能n部分參與兒茶酚胺部分參與兒茶酚胺(及及其受體其受體)和和KNaATP酶的合成酶的合成 維持血管張力和維持血管張力和心肌收縮力心肌收縮力n抑制抑制NO的合成的合成 調(diào)節(jié)血管張力和調(diào)節(jié)血管張力和通透性通透性炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)n抑制炎癥胞的聚集和激活：減少炎癥細胞抑制炎癥胞的聚集和激活：減少炎癥細胞(淋淋巴、巴、NK細胞、單核吞噬、嗜酸嗜堿、肥大細胞、單核吞噬、嗜酸嗜堿、肥大)在炎癥部位聚集，并抑制炎癥細胞功能在炎癥部位聚集，并抑制炎癥細胞功能n誘導誘導IkB

6、表達表達/抑制抑制NF-kB活化，抑制炎癥介活化，抑制炎癥介質(zhì)表達：抑制質(zhì)表達：抑制IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、INF、TNF等介質(zhì)表達等介質(zhì)表達n抑制環(huán)氧化酶和抑制環(huán)氧化酶和PLA2的表達的表達n抑制補體活化抑制補體活化n促進抗炎介質(zhì)的表達：促進抗炎介質(zhì)的表達：IL-1ra,IL-10 sTNF受受體體n內(nèi)容提要內(nèi)容提要Z正常腎上腺皮質(zhì)功能及調(diào)節(jié)正常腎上腺皮質(zhì)功能及調(diào)節(jié)Z經(jīng)典的腎上腺皮質(zhì)功能不全經(jīng)典的腎上腺皮質(zhì)功能不全Z應(yīng)激狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)功能應(yīng)激狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)功能Z應(yīng)激狀態(tài)下應(yīng)激狀態(tài)下AI的診斷的診斷Z應(yīng)激狀態(tài)下應(yīng)激狀態(tài)下AI診斷試驗的問題診斷試驗的問題Z小結(jié)小結(jié)腎上腺皮

7、質(zhì)功能不全腎上腺皮質(zhì)功能不全(AI)(AI)q定義：不同原因所致腎上腺皮質(zhì)激素分定義：不同原因所致腎上腺皮質(zhì)激素分 泌不足泌不足q分類：分類：q慢性原發(fā)性慢性原發(fā)性AIAI：腎上腺皮質(zhì)直接損害：腎上腺皮質(zhì)直接損害q慢性繼發(fā)性慢性繼發(fā)性AIAI：促腎上腺皮質(zhì)激素不足：促腎上腺皮質(zhì)激素不足q急性腎上腺危象：慢性疾病出現(xiàn)應(yīng)激急性腎上腺危象：慢性疾病出現(xiàn)應(yīng)激AIAI常見病因常見病因Oelkers W. Adrenal insufficiency. N Engl J Med, 1996, 335:1206End-stage of AIDS: 5% AIAIAI臨床表現(xiàn)缺乏特異性臨床表現(xiàn)缺乏特異性原發(fā)性和

8、繼發(fā)性原發(fā)性和繼發(fā)性AIAI疲倦、乏力、精神抑郁疲倦、乏力、精神抑郁厭食、消瘦厭食、消瘦眩暈、體位性低血壓眩暈、體位性低血壓惡心、嘔吐、腹瀉惡心、嘔吐、腹瀉低鈉、低血糖、正細胞貧血低鈉、低血糖、正細胞貧血原發(fā)性原發(fā)性AIAI和相關(guān)的疾病和相關(guān)的疾病色素沉著色素沉著高鉀高鉀白斑白斑自身免疫性甲狀腺病自身免疫性甲狀腺病繼發(fā)性繼發(fā)性AIAI和相關(guān)疾病和相關(guān)疾病皮膚蒼白，但無貧血皮膚蒼白，但無貧血閉經(jīng)，性功能減退閉經(jīng)，性功能減退毛發(fā)稀小毛發(fā)稀小小睪丸小睪丸繼發(fā)性甲減，怕冷繼發(fā)性甲減，怕冷青春期生長遲緩青春期生長遲緩尿崩癥尿崩癥腎上腺皮質(zhì)功能的實驗室評價基礎(chǔ)血漿皮質(zhì)醇濃度基礎(chǔ)血漿皮質(zhì)醇濃度n8-9AM采

9、血采血n正常血漿皮質(zhì)醇正常血漿皮質(zhì)醇 6-24ug/dln血漿皮質(zhì)醇血漿皮質(zhì)醇=20ug/dl 排除排除AIn中間值需要進一步動態(tài)試驗（低血糖應(yīng)激中間值需要進一步動態(tài)試驗（低血糖應(yīng)激試驗等）試驗等）J Clin Endocrinol Metab, 1994, 79:923腎上腺皮質(zhì)功能的實驗室評價基礎(chǔ)血漿皮質(zhì)醇濃度基礎(chǔ)血漿皮質(zhì)醇濃度n懷疑原發(fā)性懷疑原發(fā)性AI：n同時測定基礎(chǔ)皮質(zhì)醇同時測定基礎(chǔ)皮質(zhì)醇和和ACTHnACTH100pg/ml皮質(zhì)醇降低或正常皮質(zhì)醇降低或正常n基礎(chǔ)基礎(chǔ)ACTH有助于鑒有助于鑒別原發(fā)和繼發(fā)別原發(fā)和繼發(fā)AIJ Clin Endocrinol Metab, 1992, 75:

10、259腎上腺皮質(zhì)功能的實驗室評價ACTH刺激實驗刺激實驗MACTH testACTH 250ug IV 0、30、60min cortisol levelMACTH test的判讀的判讀T0 和和T30/T60 的的 血漿血漿cortisol=20ug/ml排除原發(fā)性排除原發(fā)性AIACTH不能刺激不能刺激cortisol釋放：考慮原發(fā)性釋放：考慮原發(fā)性AI嚴重繼發(fā)性嚴重繼發(fā)性AI皮質(zhì)萎縮皮質(zhì)萎縮ACTH刺激也無反應(yīng)刺激也無反應(yīng)J Clin Endocrinol Metab, 1994, 79:923Clin Endocrinol, 1998, 49: 287整理課件腎上腺皮質(zhì)功能的實驗室評價低

11、血糖應(yīng)激試驗低血糖應(yīng)激試驗/甲吡丙酮試驗甲吡丙酮試驗/CRH刺激試驗刺激試驗M低血糖應(yīng)激試驗刺激完整的低血糖應(yīng)激試驗刺激完整的HPA血糖血糖=20ug/ml排除排除AI M甲吡丙酮試驗甲吡丙酮試驗(cortisol11-羥化酶抑制劑羥化酶抑制劑)甲吡丙酮甲吡丙酮30mg/kg夜間口服夜間口服8AM測定測定11脫氧脫氧cortisol(cortisol前體前體)和和cortisol濃度濃度AI: 11脫氧脫氧cortisol7ug/dl+cortisol8ug/dlMCRH刺激試驗刺激試驗CRH 100ug iv ACTH/Cortisol after CRH iv to 90min ACTH

12、peak at 15-30min, cortisol 30-45min缺乏可靠的判斷標志缺乏可靠的判斷標志刺激強度較低血糖應(yīng)激試驗小刺激強度較低血糖應(yīng)激試驗小整理課件經(jīng)典的腎上腺皮質(zhì)功能不全的診斷經(jīng)典的腎上腺皮質(zhì)功能不全的診斷Oelkers W, et al. N Engl J Med, 1996, 335: 1206-1212. 內(nèi)容提要內(nèi)容提要Z正常腎上腺皮質(zhì)功能及調(diào)節(jié)正常腎上腺皮質(zhì)功能及調(diào)節(jié)Z經(jīng)典的腎上腺皮質(zhì)功能不全經(jīng)典的腎上腺皮質(zhì)功能不全Z應(yīng)激狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)功能應(yīng)激狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)功能Z應(yīng)激狀態(tài)下應(yīng)激狀態(tài)下AI的診斷的診斷Z應(yīng)激狀態(tài)下應(yīng)激狀態(tài)下AI診斷試驗的問題診斷試驗的問題Z小

13、結(jié)小結(jié)應(yīng)激狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)功能應(yīng)激狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)功能血清基礎(chǔ)皮質(zhì)醇血清基礎(chǔ)皮質(zhì)醇o水平升高水平升高 o失去晝夜節(jié)律性失去晝夜節(jié)律性剖腹探查剖腹探查基礎(chǔ)皮質(zhì)醇基礎(chǔ)皮質(zhì)醇12d和節(jié)律和節(jié)律7d恢復恢復Hume DM. Surgery 1962;52:174-87.Cooper CE. J Clin Invest 1962;41:1599-60570y全胃切除病人全胃切除病人術(shù)前濃度和節(jié)律均正術(shù)前濃度和節(jié)律均正常常術(shù)中術(shù)中Cortisol明顯升明顯升高，并持續(xù)到術(shù)后高，并持續(xù)到術(shù)后 72h皮質(zhì)醇節(jié)律到皮質(zhì)醇節(jié)律到 7d才才恢復恢復嚴重感染和創(chuàng)傷基礎(chǔ)cortisol升高和節(jié)律紊亂超過1W18 p

14、ats with severe sepsis12 pats who underwent surgery for multipletrauma. The serum cortisol remained elevatedfor more than 1 weekVermes I. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:1238嚴重感染和創(chuàng)傷基礎(chǔ)cortisol升高Melby and Spink20 pats with septic shock Mean cortisol conc: 63ug/dl (30-160ug/dl) Crit Care Clin, 2001, 17

15、: 25-42Schein et al:37 pats with septic shock Mean cortisol conc: 50.7ug/dl (5.6-400ug/dl)Only 8% of pats: cortisol 25ug/dl CCM 1985, 13: 477-479Marik PE, et al.12 pats with hypotension secondary to acute GI bleedingMean cortisol conc: 50ug/dl (32-100ug/dl)應(yīng)激狀態(tài)腎上腺皮質(zhì)功能狀態(tài)應(yīng)激狀態(tài)腎上腺皮質(zhì)功能狀態(tài)皮質(zhì)醇水平皮質(zhì)醇水平18-20ug

16、/dl=腎上腺皮質(zhì)功能正常腎上腺皮質(zhì)功能正常?臨床表現(xiàn)：循環(huán)難以維持臨床表現(xiàn)：循環(huán)難以維持 內(nèi)環(huán)境紊亂內(nèi)環(huán)境紊亂ACTH反應(yīng)不好反應(yīng)不好糖皮質(zhì)激素治療有效糖皮質(zhì)激素治療有效=AI ？內(nèi)容提要內(nèi)容提要Z正常腎上腺皮質(zhì)功能及調(diào)節(jié)正常腎上腺皮質(zhì)功能及調(diào)節(jié)Z經(jīng)典的腎上腺皮質(zhì)功能不全經(jīng)典的腎上腺皮質(zhì)功能不全Z應(yīng)激狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)功能應(yīng)激狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)功能Z應(yīng)激狀態(tài)下應(yīng)激狀態(tài)下AI的診斷的診斷Z應(yīng)激狀態(tài)下應(yīng)激狀態(tài)下AI診斷試驗的問題診斷試驗的問題Z小結(jié)小結(jié)危重病人常發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全危重病人常發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全糖皮質(zhì)激素合成減少糖皮質(zhì)激素合成減少糖皮質(zhì)激素活性下降糖皮質(zhì)激素活性下降糖皮質(zhì)激素

17、抵抗糖皮質(zhì)激素抵抗腎上腺皮質(zhì)功能不全腎上腺皮質(zhì)功能不全應(yīng)激狀態(tài)下應(yīng)激狀態(tài)下腎上腺皮質(zhì)功能不全的診斷腎上腺皮質(zhì)功能不全的診斷a總體有困難總體有困難a臨床表現(xiàn)：缺乏特征性臨床表現(xiàn)：缺乏特征性a主要依靠實驗室檢查主要依靠實驗室檢查a基礎(chǔ)血清皮質(zhì)醇水平基礎(chǔ)血清皮質(zhì)醇水平: 1820ug/dl: 1820ug/dl？aACTHACTH試驗反映腎上腺皮質(zhì)的儲備功能試驗反映腎上腺皮質(zhì)的儲備功能a是否腎上腺皮質(zhì)對低血壓的反應(yīng)是否腎上腺皮質(zhì)對低血壓的反應(yīng)a是否對糖皮質(zhì)激素治療有效是否對糖皮質(zhì)激素治療有效 金標準？！金標準？！a是否能夠反映預后是否能夠反映預后a與經(jīng)典與經(jīng)典AIAI診斷有沖突診斷有沖突一、基礎(chǔ)皮質(zhì)

18、醇水平一、基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平危重病人存在強大的腎上腺皮質(zhì)刺激因素：n低血壓n全身性感染n嚴重低氧血癥n多發(fā)性創(chuàng)傷n燒傷n危重病人基礎(chǔ)皮質(zhì)醇危重病人基礎(chǔ)皮質(zhì)醇 Stress level如何用如何用Stress level來判斷腎上腺皮質(zhì)功能低下？來判斷腎上腺皮質(zhì)功能低下？ n260 pats in ICUnMean serum cortisol levelSurvivors: 27ug/dlNonsurvivors: 47ug/dlCortisol 25ug/dl 25ug/dl預后兇險的獨立危預后兇險的獨立危險因素險因素Rothwell PM, et al. Crit Care Med, 1995

19、, 23: 78-83危重病人Stress level of cortisol 25ug/mlAI in high-risk surgical ICU patsRiver EP,et al. Chest, 2001,119: 889-896. 基礎(chǔ)皮質(zhì)醇基礎(chǔ)皮質(zhì)醇25ug/dl25ug/dl作為作為AIAI診斷標準診斷標準River EP,et al. Chest, 2001,119: 889-896. Cortisol 濃度濃度1753(69)88(79)2.3.13502632(42)62(55)3.5.06Mean3416(21)47(42)9.2.002754512(16)36(36)

20、6.6.01Annane D. JAMA, 2000,283: 1038-1045.T0T0皮質(zhì)醇水平越高皮質(zhì)醇水平越高-預后越差預后越差T0T0皮質(zhì)醇皮質(zhì)醇(ug/dl)(ug/dl)TotalTotalSurvivors(Annane,n=77)Annane,n=77)( (中大醫(yī)院，中大醫(yī)院，n=28)n=28)Nonsurvivors(Annane,n=112)Annane,n=112)( (中大醫(yī)院，中大醫(yī)院，n=24)n=24)pAnnane Annane 34 2828 1839 330.002中大醫(yī)院中大醫(yī)院27.9 12.821.4 10.135.5 11.50.000Ann

21、ane D. JAMA, 2000,283: 1038-1045.基礎(chǔ)皮質(zhì)醇基礎(chǔ)皮質(zhì)醇危重病人危重病人平均水平平均水平作為作為AI診斷標準診斷標準二、ACTH應(yīng)激試驗nACTH應(yīng)激試驗應(yīng)激試驗 腎上腺皮質(zhì)的腎上腺皮質(zhì)的儲備功能儲備功能如何用如何用ACTH試驗來判斷腎上腺皮質(zhì)功能低下？試驗來判斷腎上腺皮質(zhì)功能低下？ River EP,et al. Chest, 2001,119: 889-896. AIAI患者：患者：GSGS逆轉(zhuǎn)休克逆轉(zhuǎn)休克/ /降低病死率更為突出降低病死率更為突出AI：ACTH test - cortisol 265(84)75(67)7.2.00750851(66)43(3

22、8)14.1.001Ref value950(65)36(32)19.8.001Mean1142(55)36(32)9.4.002751631(40)16(14)16.5.001Annane D. JAMA, 2000,283: 1038-1045.AI：ACTH后后 cortisol 9ug/dlObjective: evaluated low dose GS to survival in septic shock patients and AIDesign: placebo-controlled, randomized,double-blind, parallel-group trialS

23、etting: 19 ICU in France(95.1099.2)Two groupsHydrocortisone(n=151)(50mg,iv,bolus every 6h and fludrocortisone 50ug tablet once daily for 7days)Placebo(n=149)Annane D,et al. JAMA, 2002,288: 862-871AI: ACTH test cortisol 9ug/dl的治療反應(yīng)的治療反應(yīng)NonrespondersPlaceboN=115SteroidsN=114P28d mortality63%(73)53%(60

24、)0.04ICU mortality70%(81)58%(66)0.02Hosp mortality72%(83)61%(70)0.041Y mortality77%(88)68%(77)0.07Responders PlaceboN=34SteroidsN=36P28d mortality53%(58)61%(22)0.96ICU mortality59%(20)67%(24)0.99Hosp mortality59%(20)69%(25)0.751Y mortality71%(24)69%(25)0.57 cortisol 9ug/dl 作為作為AIAI診斷標準診斷標準三、基礎(chǔ)皮質(zhì)醇ACT

25、H應(yīng)激試驗n基礎(chǔ)皮質(zhì)醇濃度基礎(chǔ)皮質(zhì)醇濃度 腎上腺皮質(zhì)的腎上腺皮質(zhì)的應(yīng)激反應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)nACTH應(yīng)激試驗應(yīng)激試驗 腎上腺皮質(zhì)的腎上腺皮質(zhì)的儲備功能儲備功能如何用如何用ACTH試驗來判斷腎上腺皮質(zhì)功能低下？試驗來判斷腎上腺皮質(zhì)功能低下？ AIAI：基礎(chǔ)Cortisol15ug/dl 或或 cordisol cordisol 9ug/dl9ug/dlCooper MS,et al. N Engl J Med,2003,348: 727-734 危重病人危重病人AIAI的診斷的診斷任意時間血清皮質(zhì)醇任意時間血清皮質(zhì)醇20-25ug/dlACTH test: cordisol9ug/dl對糖皮質(zhì)激素治療有

26、反應(yīng)對糖皮質(zhì)激素治療有反應(yīng)內(nèi)容提要內(nèi)容提要Z正常腎上腺皮質(zhì)功能及調(diào)節(jié)正常腎上腺皮質(zhì)功能及調(diào)節(jié)Z經(jīng)典的腎上腺皮質(zhì)功能不全經(jīng)典的腎上腺皮質(zhì)功能不全Z應(yīng)激狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)功能應(yīng)激狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)功能Z應(yīng)激狀態(tài)下應(yīng)激狀態(tài)下AI的診斷的診斷Z應(yīng)激狀態(tài)下應(yīng)激狀態(tài)下AI診斷試驗的問題診斷試驗的問題Z小結(jié)小結(jié)應(yīng)激狀態(tài)下應(yīng)激狀態(tài)下AIAI診斷試驗的問題診斷試驗的問題1. 總皮質(zhì)醇與游離皮質(zhì)醇濃度不同總皮質(zhì)醇與游離皮質(zhì)醇濃度不同2. ACTH 劑量對劑量對AI診斷敏感性的影響診斷敏感性的影響3. ACTH test檢測時間的影響檢測時間的影響4. 缺乏缺乏PHA軸的完整性評價軸的完整性評價Mark PE, e

27、t al. Chest, 2002, 122: 1784-1796.1. 總皮質(zhì)醇與游離皮質(zhì)醇濃度不同總皮質(zhì)醇與游離皮質(zhì)醇濃度不同Hamrahian AH, et al. N Engl J Med,2004,350:1629-1638.n分組分組n66例危重病人例危重病人 36例低蛋白例低蛋白(2.5g/dl)n33例健康志愿者例健康志愿者n檢測：檢測：nBasal serum total cortisolnACTH stimulated serum total cortisolnFree cortisol concn低蛋白血癥患者低蛋白血癥患者n即使皮質(zhì)功能正常，血清總皮質(zhì)醇水平可能是降低的

28、即使皮質(zhì)功能正常，血清總皮質(zhì)醇水平可能是降低的n血清總皮質(zhì)醇水平不反映游離血清皮質(zhì)醇水平血清總皮質(zhì)醇水平不反映游離血清皮質(zhì)醇水平測定血清游離皮質(zhì)醇濃度測定血清游離皮質(zhì)醇濃度將有助于將有助于AI的診斷的診斷Hamrahian AH, et al. N Engl J Med,2004,350:1629-1638.2. ACTH 劑量對劑量對AI診斷敏感性的影響診斷敏感性的影響一般應(yīng)激量ACTH 12ug. 250ug ACTH超過腎上腺皮質(zhì)最大應(yīng)激量百倍以上Marik PE, et al. CCM, in presss59 pats with septic shock18%(11例例) 對對LD-ACTH無無反應(yīng)，但反應(yīng)，但HD-ACTH有反應(yīng)有反應(yīng)AI標準標準: 低血壓時，低血壓時，Cortosol 25 ug/dl評價評價HD-ACTH/LD-ACTH敏敏感性感性 整理課件Marik PE, et al. CCM,2002,30:1267-1273. AI明確的明確的HIV重癥患者重癥患者診斷敏感性診斷敏感性 LD-ACT