四環(huán)素類及氯霉素類

1、四環(huán)素類及氯霉素類四環(huán)素類及氯霉素類 Tetracyclines & Chloramphenicols 四環(huán)素類及氯霉素類藥物屬廣譜抗生素，對革蘭陽性菌和陰性菌具有快速抑菌作用，對立克次體、支原體和衣原體也具有較強的抑制作用；其中四環(huán)素類尚可抑制某些螺旋體和原蟲。內(nèi)容提要 1.四環(huán)素類 四環(huán)素 多西環(huán)素 米諾環(huán)素 2.氯霉素類 氯霉素 甲砜霉素 內(nèi)容提要內(nèi)容提要 教學基本要求教學基本要求 掌握： 1.四環(huán)素類藥物的抗菌譜、抗菌作用機 制、臨床應用； 2.四環(huán)素的體內(nèi)過程、不良反應； 3.氯霉素的抗菌譜、抗菌作用機制、臨 床應用及不良反應。 熟悉： 多西環(huán)素和米諾環(huán)素的特點。 了解： 1

2、.廣譜抗生素的概念和藥物分類； 2.其他藥物的特點。第一節(jié)第一節(jié) 四環(huán)素類四環(huán)素類 化學結構中均具有菲烷的基本骨架，是酸、堿兩 性物質，在酸性溶液中較穩(wěn)定，在堿性溶液中易 破壞，藥用其鹽酸鹽。本類藥物的抗菌譜、抗菌作用機制和臨床應用相 似，屬快速抑菌藥。 藥物分類 天然品：四環(huán)素、土霉素、金霉素、地美環(huán)素 半合成品：多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素【抗菌作用特點】 抗菌活性：米諾環(huán)素多西環(huán)素美他環(huán)素 地美環(huán)素四環(huán)素土霉素。 由于新型高效抗菌藥的不斷出現(xiàn)，四環(huán)素類藥 物的不良反應成為突出問題，四環(huán)素已不再作 為本類藥物的首選藥。首選多西環(huán)素。 土霉素仍可用于治療腸阿米巴病，療效優(yōu)于其 他同類藥物；對

3、細菌感染很少使用。 金霉素僅保留外用制劑治療結膜炎和沙眼。 第一節(jié)第一節(jié) 四環(huán)素類四環(huán)素類 【抗菌機制和耐藥機制】 與核糖體30S亞基的A位特異性結合，阻止氨基酰tRNA 進入A位，抑制肽鏈延長和蛋白質合成。改變細菌細胞膜通透性，使菌體內(nèi)核苷酸及其他重要成 分外漏，抑制細菌DNA復制。高濃度時具有殺菌作用。耐藥機制 細菌基因表達增強，大量生成核糖體保護蛋白。 細菌染色體突變，導致細胞壁的外膜孔蛋白 OmpF減少，藥物難以進入菌體。 細菌產(chǎn)生四環(huán)素類藥物泵出基因，使菌體內(nèi)藥物濃度降。 細菌產(chǎn)生滅活酶，使藥物失活。第一節(jié)第一節(jié) 四環(huán)素類四環(huán)素類 【臨床應用】 四環(huán)素類藥物仍可作為下述疾病的首選藥。

4、立克次體感染（斑疹傷寒、Q熱和恙蟲病等）；支原體感染（支原體肺炎和泌尿生殖系感染）；衣原體感染（鸚鵡熱、沙眼和性病性淋巴肉芽腫）；某些螺旋體感染（回歸熱等）；幽門螺桿菌感染引起的消化性潰瘍；肉芽腫鞘桿菌感染引起的腹股溝肉芽腫；鼠疫、布魯菌病、霍亂、牙周炎。第一節(jié)第一節(jié) 四環(huán)素類四環(huán)素類 【抗菌特點】 對革蘭陽性菌的抑制作用強于陰性菌，極高濃度 時具有殺菌作用。 對革蘭陽性菌的作用不如青霉素類和頭孢菌素類。 對革蘭陰性菌的作用不如氨基糖苷類及氯霉素類。 對傷寒桿菌、副傷寒桿菌、銅綠假單胞菌、結核 分枝桿菌、真菌和病毒無效。 四 環(huán) 素第一節(jié)第一節(jié) 四環(huán)素類四環(huán)素類 【體內(nèi)過程】食物或其他藥物中的

5、Fe2+、Ca2+ 、Mg2+ 、Al3+等金 屬離子與四環(huán)素絡合而減少其吸收。 堿性藥、H2受體阻斷藥、抗酸藥降低四環(huán)素的溶解 度，減少其吸收。 酸性藥物如維生素C促進四環(huán)素吸收。可進入胎兒血循環(huán)及乳汁，并可沉積于新形成的牙 齒和骨骼中。膽汁中濃度為血藥濃度的1020倍。 20%55%由腎臟排泄，可用于泌尿系統(tǒng)感染，堿 化尿液增加藥物排泄。消除t1/2為69h 。第一節(jié)第一節(jié) 四環(huán)素類四環(huán)素類 【不良反應】局部刺激作用：口服可引起惡心、嘔吐、腹瀉等癥 狀。肌內(nèi)注射刺激性大，禁用。靜滴易引起靜脈炎。二重感染：嬰兒、老人、體弱者、合用糖皮質激素或 抗腫瘤藥的病人，使用四環(huán)素時易發(fā)生。 真菌感染

6、多由白假絲酵母菌引起，表現(xiàn)為鵝口瘡、腸 炎；應立即停藥并同時進行抗真菌治療。 假膜性腸炎 由四環(huán)素耐藥的艱難梭菌感染所致表現(xiàn)為劇烈 的腹瀉、發(fā)熱、腸壁壞死、體液滲出甚至休克 死亡；立即停藥并口服萬古霉素或甲硝唑。 第一節(jié)第一節(jié) 四環(huán)素類四環(huán)素類 【不良反應】對骨骼和牙齒生長的影響 四環(huán)素類藥物與新形成的骨骼和牙齒中沉積的鈣離子結合，造成恒齒永久性棕色色素沉著（俗稱牙齒黃染），牙釉質發(fā)育不全；還可抑制胎兒、嬰幼兒骨骼發(fā)育。其他 長期大劑量使用可引起嚴重肝損傷或加重原有的腎損傷，多見于孕婦特別是腎功能異常的孕婦。偶見過敏反應，并有交叉過敏。也可引起光敏反應和前庭反應如頭暈、惡心、嘔吐等。禁忌 孕婦

7、、哺乳期婦女及8歲以下兒童禁用四環(huán)素和其他四環(huán)素類藥物。第一節(jié)第一節(jié) 四環(huán)素類四環(huán)素類 多 西 環(huán) 素屬長效半合成四環(huán)素類，是四環(huán)素類藥物的首選藥； 抗菌活性比四環(huán)素強210倍，具有強效、速效、長 效的特點；消除t1/2長達1222h，每日用藥1次?？诜樟己?，不易受食物影響。大部分藥物隨膽汁 進入腸腔排泄，腸道中的藥物多以無活性的結合型或 絡合型存在，很少引起二重感染。少量藥物經(jīng)腎臟排泄，腎功能減退時糞便中藥物排泄 增多，故腎衰竭時也可使用。應飯后服用，以大量水送服，服藥后保持直立體位30 min以上，以避免引起食道炎。靜脈注射時，可能出 現(xiàn)舌麻木及口腔異味感。易致光敏反應。其他不良反 應

8、少于四環(huán)素。第一節(jié)第一節(jié) 四環(huán)素類四環(huán)素類 米 諾 環(huán) 素口服吸收良好，不易受食物影響。腦脊液中的 濃度高于其他四環(huán)素類。消除t1/2為1122 h?？咕钚詮娪谄渌愃幬?；此外，對四環(huán)素 或青霉素類耐藥的A群鏈球菌、B群鏈球菌、金 葡菌和大腸埃希菌對米諾環(huán)素仍敏感。主要用于治療酒糟鼻、痤瘡和沙眼衣原體所致 的性傳播疾病，以及上述耐藥菌引起的感染。除四環(huán)素類共有的不良反應外，米諾環(huán)素產(chǎn)生 獨特的前庭反應，出現(xiàn)惡心、嘔吐、眩暈、運 動失調(diào)等癥狀；首劑可迅速出現(xiàn)，女性多于男 性。用藥期間不宜從事高空、駕駛和精密作業(yè)。第一節(jié)第一節(jié) 四環(huán)素類四環(huán)素類 第二節(jié)第二節(jié) 氯氯 霉霉 素素 1950年發(fā)現(xiàn)氯

9、霉素誘發(fā)致命性不良反應（抑制骨髓造血機能），其臨床應用受到極大限制。氯霉素的右旋體無抗菌活性，但保留毒性；目前，臨床使用人工合成的左旋體?！究咕攸c】對革蘭陰性菌作用強于陽性菌，屬抑菌藥；對 革蘭陽性菌的作用不如青霉素類和四環(huán)素類；對流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌 具有殺滅作用；對結核分枝桿菌、真菌和原蟲無效。 【作用機制】與細菌核糖體50S亞基的肽酰轉移酶作用位點結合， 阻止P位肽鏈的末端羧基與A位氨基酰tRNA的氨基發(fā) 生反應，阻止肽鏈延伸，抑制蛋白質合成。氯霉素的結合位點接近大環(huán)內(nèi)酯類和克林霉素的作用 位點；同時應用則相互競爭靶點，產(chǎn)生拮抗作用。 【耐藥性】細菌可通過突變、接合或

10、轉導機制，獲得氯霉素耐藥 基因，但耐藥性產(chǎn)生較慢。耐藥菌產(chǎn)生氯霉素乙酰轉移酶，使藥物失活。某些革蘭陰性菌通過染色體突變，使外膜特異性蛋白 質缺失，造成外膜對氯霉素的通透性降低。 第二節(jié)第二節(jié) 氯氯 霉霉 素素 【體內(nèi)過程】口服吸收良好，消除t1/2約2.5 h，有效血藥濃度可維 持68 h。氯霉素廣泛分布于各組織與體液中，腦 脊液中的濃度達血藥濃度的4599%。 體內(nèi)藥物的90%在肝臟與葡糖醛酸結合而失活。代 謝產(chǎn)物和10%的原形藥物由尿中排泄，亦能在泌尿 系統(tǒng)達到有效抗菌濃度。無活性前體藥琥珀氯霉素僅供靜脈注射使用，在體 內(nèi)水解釋放出氯霉素。琥珀氯霉素在水解前已有20 % 30%由腎臟排泄，

11、降低了藥物的生物利用度。 第二節(jié)第二節(jié) 氯氯 霉霉 素素 【臨床應用】 嚴格掌握適應證，一般不作首選藥，用藥期間定期檢查血象。耐藥菌誘發(fā)的嚴重感染 無法使用青霉素類藥物的 腦膜炎、多藥耐藥的流感嗜血桿菌感染，且病情嚴 重，危機生命。傷寒 應首選氟喹諾酮類或第三代頭孢菌素。由于 氯霉素成本低廉，某些國家和地區(qū)仍用于傷寒。立克次體感染 立克次體重度感染的孕婦、8歲以 下兒童、四環(huán)素類藥物過敏者可選用。其他 與其他抗菌藥聯(lián)合使用，治療腹腔或盆腔的 厭氧菌感染。也可作為眼科的局部用藥。第二節(jié)第二節(jié) 氯氯 霉霉 素素 【不良反應】血液系統(tǒng)毒性 可逆性血細胞減少：較常見，發(fā)生率和嚴重程度與劑量大或療程長有

12、關。表現(xiàn)為貧血、白細胞減少癥或血小板減少癥。及時停藥可恢復。部分病人可能發(fā)展成致死性再生障礙性貧血或急性髓細胞性白血病。再生障礙性貧血：發(fā)病率與用藥量、療程無關，一次用藥亦可發(fā)生。發(fā)生率低（1/3萬），但死亡率很高。多在停藥數(shù)周或數(shù)月后發(fā)生。幸存者日后發(fā)展為白血病的幾率很高。第二節(jié)第二節(jié) 氯氯 霉霉 素素 【不良反應】灰嬰綜合征 早產(chǎn)兒和新生兒肝臟缺乏葡萄糖醛酸轉移酶，腎排泄功能不完善，對氯霉素解毒能力差，藥物劑量過大可致中毒；表現(xiàn)為循環(huán)衰竭、呼吸困難、進行性血壓下降、皮膚蒼白和發(fā)紺，故稱灰嬰綜合征。一般發(fā)生于治療的第2至第9天，癥狀出現(xiàn)2d內(nèi)的死亡率可高達40%。其他 口服用藥時出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀。少數(shù)病人有過敏反應（皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫）、視神經(jīng)炎、視力障礙等。還可見溶血性貧血（葡糖-6-磷酸脫氫酶缺陷者）、二重感染。第二節(jié)第二節(jié) 氯氯 霉霉 素素 甲 砜 霉 素 以甲砜基取代氯霉素的苯對硝基形成甲砜霉素，后 者具有更高