轉(zhuǎn)移性腎癌的非手術(shù)治療現(xiàn)狀

1、轉(zhuǎn)移性腎癌的非手術(shù)治療現(xiàn)狀 【關(guān)鍵詞】 轉(zhuǎn)移性腎癌；免疫；化療；放療；靶向治療 腎癌(renal cell carcinoma, RCC)是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率占全身惡性腫瘤的3%，居泌尿系統(tǒng)腫瘤的第二位。約有20%-30%的腎癌患者就診時(shí)已出現(xiàn)不同程度的擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移，有20%-40%的術(shù)后患者仍會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移1。腎癌患者一旦出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中位生存為6-12個(gè)月，5年生存率小于10%。我們對(duì)目前不能接受手術(shù)或術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腎癌患者可進(jìn)行的藥物、免疫及放射療法等綜述如下。 1 免疫療法 腎癌可以在自身免疫反應(yīng)的作用下偶爾出現(xiàn)自發(fā)的顯著消退。多種細(xì)胞因子已經(jīng)用于轉(zhuǎn)移性腎癌的治

2、療研究，目前除IFN和IL2外其余的細(xì)胞因子對(duì)腎癌細(xì)胞的作用均有限。IFN有增強(qiáng)免疫和抗腫瘤血管生成的作用。歐洲已將IFN用于腎癌的治療，有報(bào)道使用IFN治療的有效率為10%-15%，從使用IFN到出現(xiàn)療效大約需要4個(gè)月的時(shí)間，完全緩解率(CR)約為2%，但僅有少數(shù)患者可以完全緩解超過(guò)1年時(shí)間。雖然沒(méi)有明確的劑量療效反應(yīng)關(guān)系，目前認(rèn)為每周3次分別應(yīng)用5-10MIU/m2是療效最高的推薦劑量。由于其有確定療效，IFN在臨床試驗(yàn)中可以成為對(duì)照組的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。IL2可同時(shí)誘導(dǎo)和活化T細(xì)胞和NK細(xì)胞，這些活化的免疫細(xì)胞可以分泌IFN、TNF、GMCSF、IL1和IL6等細(xì)胞因子。IL2是目前世界上唯

3、一經(jīng)過(guò)美國(guó)食品和藥品監(jiān)督局許可的用于轉(zhuǎn)移性腎癌治療的細(xì)胞因子。其報(bào)道的有效率為15%，完全緩解率為7%。并且這些有效緩解的患者病情穩(wěn)定，緩解期長(zhǎng)。大劑量的IL2可以改善預(yù)后，但因其較大的毒副作用和昂貴的價(jià)格，使得其并不是一種理想的治療方案。因此許多研究著重在低劑量IL2和IFN聯(lián)合應(yīng)用上。另一方面IL2可以通過(guò)吸入方式給藥，可以應(yīng)用在出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移或縱隔內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者，其有效率大約在10%-20%，5年生存率最高可達(dá)到20%。 細(xì)胞因子工作組(Cytokine Working Group)對(duì)IL2和IFN聯(lián)合應(yīng)用與單用大劑量IL2進(jìn)行了對(duì)比。最終在應(yīng)用高劑量IL2組的患者有23%獲得陽(yáng)性反應(yīng)，而在I

4、L2和IFN聯(lián)合應(yīng)用組9%獲得陽(yáng)性反應(yīng)。在IL2組中8例患者獲得CR，而IL2和IFN聯(lián)合應(yīng)用組3例患者獲得CR。陽(yáng)性反應(yīng)持續(xù)時(shí)間和中位生存時(shí)間為IL2組占優(yōu)。此組研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)沒(méi)有接受腎切除、肝或骨轉(zhuǎn)移的患者，高劑量IL2對(duì)患者預(yù)后改善最明顯，而對(duì)已經(jīng)接受了腎切除術(shù)同時(shí)沒(méi)有肝或骨轉(zhuǎn)移的患者，高劑量IL2與IL2和IFN的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)患者的預(yù)后影響相同。Culine S等報(bào)道用IL2和IFN治療轉(zhuǎn)移性腎癌患者總的陽(yáng)性反應(yīng)為15%， 4.6%的患者獲得了CR，10.4%的患者獲得了部分緩解(PR)。Negrier S等報(bào)道，一般情況好而且只有一處轉(zhuǎn)移的患者，聯(lián)合應(yīng)用IL2和IFN其有效率最高。目前，

5、對(duì)于IL2和IFN用量與療效的關(guān)系仍需要前瞻性的隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)證實(shí),在這些研究中患者的選擇對(duì)預(yù)測(cè)有效率和生存期是非常重要的。 2 傳統(tǒng)化療 至今為止，已經(jīng)有多種化療方案被試用于轉(zhuǎn)移性腎癌的治療，但尚沒(méi)有有效方案的報(bào)道。Amato曾經(jīng)回顧了單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性腎癌患者的72種細(xì)胞毒性化療藥，總有效率僅為5.5%，腎癌被證實(shí)是對(duì)化療不敏感的腫瘤10。新的化療藥物對(duì)腎癌的療效仍然不佳，應(yīng)用新藥草酸鉑(oxaliplatin)的FOLFOX4方案對(duì)轉(zhuǎn)移性腎癌不但沒(méi)有積極療效，同時(shí)有較強(qiáng)的毒副作用11。新藥capecatabine, gemcitabine, irinotecan, topotecan,

6、taxanes等對(duì)轉(zhuǎn)移性腎癌的作用微乎其微，甚至沒(méi)有作用；僅有報(bào)道gemicitabine和5FU的聯(lián)合應(yīng)用有17%的有效率，這對(duì)其他的傳統(tǒng)化療方案是一種進(jìn)步1213。 3 據(jù)腎癌細(xì)胞生物學(xué)特征的新藥研究 對(duì)腎癌細(xì)胞的生物學(xué)特性尤其是分子基礎(chǔ)方面的分析研究為進(jìn)一步的藥物治療提供了新的理論指導(dǎo)。研究證明，腎癌細(xì)胞存在上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、EGFR的配體EGF和TGF高表達(dá)，并且其表達(dá)程度與腫瘤的侵襲性生長(zhǎng)行為呈正相關(guān)；不論在體內(nèi)或體外試驗(yàn)中阻斷EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路均可以減弱腎癌細(xì)胞的增殖能力；這為臨床使用EGFR抑制劑提供了理論基礎(chǔ)。另外，腫瘤新生血管的生成也可以通過(guò)激活細(xì)胞P13K

7、AKTmTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)14。 SU11248(Sunitinib)是一種口服的TK受體(RTK)抑制劑，通過(guò)阻斷PDGFR、VEGFR2、KIT和Flt3等的受體起到抑制腫瘤生長(zhǎng)和新生血管形成的作用；SU11248不僅表現(xiàn)出對(duì)RTKs的抑制，同時(shí)可以阻斷腫瘤細(xì)胞增殖和血管形成。Motzer等15對(duì)應(yīng)用白介素和干擾素?zé)o效的轉(zhuǎn)移性腎癌患者應(yīng)用SU11248。在63例患者中有21例(33%)得到部分緩解(PR)，23例(37%)病情穩(wěn)定大于3個(gè)月。在21例PR患者中，14例保持病情緩解4至12個(gè)月，中位疾病再進(jìn)展時(shí)間為8.3個(gè)月，1年生存率為65%。SU11248值得進(jìn)一步臨床研究，并可以

8、嘗試和免疫療法協(xié)同使用。BAY 439006(Sorafenib)是一種口服的cbraf激酶的抑制劑，通過(guò)干擾Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮作用。Sorafenib對(duì)多種RTK，包括VEGFR2、PDGFR、FLT3和cKIT等均有抑制作用。Ratain等對(duì)89例轉(zhuǎn)移性腎癌患者應(yīng)用Sorafenib進(jìn)行治療。經(jīng)使用Sorafenib治療后37例(42%)達(dá)到PR、45例(51%)達(dá)到SD。對(duì)達(dá)到PR的37例患者繼續(xù)使用Sorafenib治療，88%的患者到24周時(shí)仍然處于緩解狀態(tài)。由于Sorafenib表現(xiàn)了對(duì)腎癌治療的有效性，許多腫瘤治療協(xié)作組正對(duì)其進(jìn)一步研究并嘗試與免疫療法聯(lián)合應(yīng)用

9、，用于轉(zhuǎn)移性腎癌的輔助治療16。CCI779(Temsirolimus)是一種抑制mTOR激酶的rapamycin(雷帕霉素)類似物。Atkins等17對(duì)難以控制病情發(fā)展的轉(zhuǎn)移性腎癌患者使用單藥temsirolimus。盡管PR僅有7%，但是70%患者的腫瘤生長(zhǎng)得到了控制，中位疾病再進(jìn)展時(shí)間為6個(gè)月。對(duì)評(píng)價(jià)為預(yù)后不佳的轉(zhuǎn)移性腎癌患者，經(jīng)temsirolimus單藥治療仍然可以改善預(yù)后。Smith等18統(tǒng)計(jì)了71例聯(lián)合使用temsirolimus和IFN治療晚期進(jìn)展中的腎癌患者，有8例(11%)評(píng)價(jià)為PR，21例(30%)評(píng)價(jià)為SD；中位疾病再進(jìn)展時(shí)間為9.1個(gè)月。Temsirolimus是一種

10、值得進(jìn)一步研究的轉(zhuǎn)移性腎癌治療藥物，尤其是和傳統(tǒng)免疫療法共同使用時(shí)，體現(xiàn)出了較好的療效。 2現(xiàn)代泌尿外科雜志3第13卷 1期2石泓哲綜述，李長(zhǎng)嶺審校. 轉(zhuǎn)移性腎癌的非手術(shù)治療現(xiàn)狀 4 單克隆抗體治療 G250抗體是一種嵌合的IgG1單克隆抗體，它可以特異性地識(shí)別僅在腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞膜上表達(dá)而不在正常的近曲小管上皮細(xì)胞膜上表達(dá)的G250抗原。Bleumer報(bào)道19對(duì)36例有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者單獨(dú)使用G250抗體治療，10例患者病情穩(wěn)定，1例得到完全緩解，1例有明顯緩解，治療的中位生存時(shí)間是15個(gè)月。Bleumer又報(bào)道20將G250抗體與低劑量的IL2共同應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性腎癌患者，在35例患者中，3例獲

11、得部分緩解，5例穩(wěn)定時(shí)間超過(guò)2年，中位生存期為22個(gè)月。聯(lián)合應(yīng)用G250抗體與低劑量的IL2比單用G250抗體更有效，總有效率已接近于免疫療法但毒性作用卻更小。大量的臨床研究證實(shí)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的抗體(antiVEGF抗體)可以有效抑制腎癌細(xì)胞。Bevacizumab(AVASTIN)是一種新型的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的人單克隆抗體，Hainsworth等聯(lián)合應(yīng)用bevacizumab和EGFR的抑制劑erlotinib治療轉(zhuǎn)移的腎癌。58例患者中，12例(21%)評(píng)價(jià)為PR，38例 (66%)評(píng)價(jià)為SD。67%的患者在6個(gè)月中病情穩(wěn)定，50%的患者在12個(gè)月中病情穩(wěn)定21。這個(gè)研究結(jié)果提示我們

12、聯(lián)合攻擊VEGF和EGFR通路可能是治療轉(zhuǎn)移性腎癌的有效方法，比單藥治療其有效率更高，患者的耐受性更好。TNF是腎癌細(xì)胞自分泌的一種細(xì)胞因子，對(duì)腎癌細(xì)胞起到生長(zhǎng)因子的作用，并且可以引起T淋巴細(xì)胞的凋亡。Maisey等報(bào)道22使用infliximab(針對(duì)TNF的單克隆抗體)治療對(duì)免疫療法無(wú)效的轉(zhuǎn)移性腎癌患者，19例患者中3例病情得到緩解，3例病情穩(wěn)定。Infliximab可能成為一種治療轉(zhuǎn)移性腎癌的有效藥物。 5 瘤苗治療 早期的瘤苗治療是使用腫瘤細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞裂解液，伴或不伴用非特異性附劑如BCG等。目前的瘤苗治療主要包括使用經(jīng)基因修飾過(guò)的腫瘤細(xì)胞或使用表達(dá)腎癌相關(guān)抗原的樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)。

13、這方面的臨床研究不僅較少，而且存在相互矛盾的研究報(bào)道，Repmann和Galligioni分別應(yīng)用自體同源瘤苗對(duì)腎癌患者進(jìn)行治療研究，Repmann報(bào)道23可以改善患者5年生存率，而Galligioni24則認(rèn)為患者5年生存率沒(méi)有改善。在對(duì)DC瘤苗的研究中，發(fā)現(xiàn)DC瘤苗可以使得17%的患者病情穩(wěn)定時(shí)間超過(guò)19個(gè)月，14%的患者病情得到緩解。有研究證實(shí)用這種瘤苗治療已經(jīng)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移但瘤負(fù)荷相對(duì)較低的患者更為有效25。 6 骨髓/干細(xì)胞移植 異體的干細(xì)胞移植可產(chǎn)生對(duì)腎癌細(xì)胞有免疫作用的T淋巴細(xì)胞，從而用于治療轉(zhuǎn)移性腎癌。但在骨髓移植治療的研究中，由于缺乏合適的HLA配型的供體、患者本身體質(zhì)不適合和患

14、者的腫瘤進(jìn)展等，導(dǎo)致患者的篩出率很高。至今為止，尚缺乏長(zhǎng)期緩解的報(bào)道。Childs等26報(bào)道了對(duì)19例有適合的供體并且接受了異體的外周血干細(xì)胞移植的轉(zhuǎn)移性腎癌患者的隨訪研究中3例患者的腫瘤有所減小，17例患者原發(fā)腫瘤和所有的轉(zhuǎn)移瘤均體積縮小超過(guò)了一半。腫瘤的縮小并不是即刻實(shí)現(xiàn)的，而常常是在患者接受干細(xì)胞移植1至8個(gè)月后。腫瘤的縮小與急性移植物抗宿主病相關(guān)，10例出現(xiàn)、或級(jí)的移植物抗宿主病患者中9例出現(xiàn)腫瘤的縮小，而在9例沒(méi)有出現(xiàn)級(jí)以上的移植物抗宿主病的患者中僅有1例出現(xiàn)了腫瘤縮小。 7 放射線治療 腎癌細(xì)胞一直被認(rèn)為是對(duì)放射線不敏感的，但對(duì)于轉(zhuǎn)移性腎癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，放射線治療仍然可以起到緩解局

15、部癥狀，改善患者生活質(zhì)量的作用。Lee等27報(bào)道對(duì)于腎癌骨轉(zhuǎn)移的患者，局部放療可以明顯緩解83%的患者骨轉(zhuǎn)移局部疼痛癥狀。Manon等28報(bào)道對(duì)腎癌的腦轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行放射外科治療，放療后3個(gè)月有74.2%的患者轉(zhuǎn)移瘤得到了控制。對(duì)腎癌脊髓轉(zhuǎn)移患者，Gerszten等29報(bào)道應(yīng)用放射外科方法后，89%的患者脊髓疼痛得到明顯緩解。腎癌轉(zhuǎn)移灶引起的局部癥狀可以通過(guò)放療進(jìn)行局部緩解。 8 結(jié)論 細(xì)胞因子的免疫療法仍然是當(dāng)前階段治療腎癌的首選非手術(shù)療法，在傳統(tǒng)的化學(xué)治療的基礎(chǔ)上，隨著對(duì)腎癌細(xì)胞生物學(xué)特性和其內(nèi)在的生理生化過(guò)程的進(jìn)一步了解，新的更加有針對(duì)性的新藥和針對(duì)腎癌細(xì)胞的單克隆抗體正在被逐步的應(yīng)用于臨床

16、，為轉(zhuǎn)移性腎癌的治療帶來(lái)希望。同時(shí)瘤苗治療和骨髓/干細(xì)胞移植治療雖然實(shí)行起來(lái)非常復(fù)雜并且適合治療的病例很少，但其對(duì)適合此方法治療的患者有較好的療效，仍然有進(jìn)一步發(fā)展的可能。而最終對(duì)腎癌的治療仍然將是多種方法的綜合治療。隨著對(duì)腎癌生物學(xué)特性的一步步揭示和治療方法的多樣化，腎癌患者的生存率會(huì)得到進(jìn)一步的提高?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 “1“Janzen NK, Kim HL, Figlin RA, et al. Surveillance after radical or partial nephrectomy for localized renal cell carcinoma and management

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