各類降糖藥作用特點(diǎn)

1、各類口服降糖藥物的作用特點(diǎn)各類口服降糖藥物的作用特點(diǎn)糖尿病的治療糖尿病的治療糖尿病教育糖尿病教育飲食控制飲食控制運(yùn)動(dòng)控制運(yùn)動(dòng)控制降糖藥物降糖藥物 血糖的自我監(jiān)測血糖的自我監(jiān)測 加磺脲類加格列酮類加用基礎(chǔ)胰島素或胰島素強(qiáng)化胰島素強(qiáng)化胰島素強(qiáng)化+二甲雙胍二甲雙胍+/-格列酮類格列酮類 診斷 生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)+二甲雙胍二甲雙胍 A1C7%否是*加基礎(chǔ)胰島素-最有效否A1C7%是*加磺脲類-最便宜A1C7%否是*加格列酮類-沒有低血糖是*A1C7%否加基礎(chǔ)胰島素A1C7%否是*胰島素強(qiáng)化A1C7%否是*每3個(gè)月，至少每6個(gè)月1次檢測HbA1c，直到180mg/dLFBS180mg/dL處理：處

2、理： 1.1.去除原因去除原因 2.2.與其它與其它OHA(OHA(口服降糖藥物口服降糖藥物) )合合用用 3.3.與胰島素聯(lián)用與胰島素聯(lián)用口服降糖藥的種類口服降糖藥的種類磺脲磺脲類類雙胍類雙胍類- - 糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑非磺脲類胰島素促泌劑雙胍類雙胍類 增加周圍組織對葡萄糖的攝取和利用，增加周圍組織對葡萄糖的攝取和利用， 減少腸道對葡萄糖的吸收，減少腸道對葡萄糖的吸收， 增加胰島素的敏感性。增加胰島素的敏感性。雙胍類藥物作用機(jī)制雙胍類藥物作用機(jī)制 不增加胰島素分泌不增加胰島素分泌減少肝糖輸出減少肝糖輸出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取增加肌

3、肉葡萄糖攝取肌肌 肉肉胰胰 腺腺肝臟肝臟American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994二甲雙胍藥物動(dòng)力學(xué)二甲雙胍藥物動(dòng)力學(xué)小腸吸收小腸吸收吸收半量時(shí)間吸收半量時(shí)間0.9 - 2.6h0.9 - 2.6h血漿半衰期血漿半衰期1.7 - 4.5h1.7 - 4.5h生物利用度生物利用度50 - 60%50 - 60%不與蛋白結(jié)合不與蛋白結(jié)合在尿中以原型排出

4、，在尿中以原型排出，12h12h內(nèi)清除內(nèi)清除90%90%二甲雙胍的藥理作用二甲雙胍的藥理作用抗高血糖藥物抗高血糖藥物對正常人不降血糖，對正常人不降血糖，DMDM人血糖正常后不再下降人血糖正常后不再下降增加周圍組織對增加周圍組織對GSGS的攝取和利用的攝取和利用減少胃腸道減少胃腸道GSGS的吸收的吸收抑制肝的糖異生，抑制肝的糖異生，在肝細(xì)胞膜水平上，恢復(fù)胰島素對腺苷環(huán)化酶的抑制在肝細(xì)胞膜水平上，恢復(fù)胰島素對腺苷環(huán)化酶的抑制能力，從而減少肝糖原異生，減少肝糖輸出能力，從而減少肝糖原異生，減少肝糖輸出降血脂、降體重、降血壓、降降血脂、降體重、降血壓、降PAI(PAI(纖溶酶原激活物抑制劑纖溶酶原激活

5、物抑制劑1)1)改善胰島素抵抗改善胰島素抵抗 降血糖幅度降血糖幅度單單 用：空腹血糖用：空腹血糖20%20%以上以上 餐后血糖降低更明顯餐后血糖降低更明顯與與SUSU聯(lián)用：再降低聯(lián)用：再降低20%20%二甲雙胍的優(yōu)點(diǎn)二甲雙胍的優(yōu)點(diǎn)降糖作用明顯，存在劑量降糖作用明顯，存在劑量效應(yīng)關(guān)系效應(yīng)關(guān)系最小有效劑量最小有效劑量 0.5g 0.5g ，最佳劑量，最佳劑量 2.0g 2.0g ，治療劑量內(nèi)二甲雙胍很少誘發(fā)乳酸性酸中毒治療劑量內(nèi)二甲雙胍很少誘發(fā)乳酸性酸中毒應(yīng)用范圍廣泛，可用于應(yīng)用范圍廣泛，可用于IGTIGT干預(yù)，肥胖、胰島素干預(yù)，肥胖、胰島素明顯高者為首選。明顯高者為首選。不增高血胰島素水平，不增

6、加體重，不增高血胰島素水平，不增加體重，具有調(diào)脂、抗凝作用具有調(diào)脂、抗凝作用適應(yīng)癥適應(yīng)癥肥胖肥胖T T2 2DMDM與與SUSU聯(lián)用聯(lián)用與與InsulinInsulin聯(lián)用（聯(lián)用（T T1 1DMDM，T T2 2DMDM）禁忌癥禁忌癥嚴(yán)重肝、腎、心、肺疾病，消耗性疾病營養(yǎng)不良，缺嚴(yán)重肝、腎、心、肺疾病，消耗性疾病營養(yǎng)不良，缺氧性疾病氧性疾病DKA(DKA(酮癥酸中毒酮癥酸中毒) )、DK(DK(酮癥酮癥) )嚴(yán)重感染、手術(shù)、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)嚴(yán)重感染、手術(shù)、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)妊娠妊娠血乳酸血乳酸 3mmol/L, 3mmol/L, 血肌酐血肌酐 1.3m/dl1.3m/dl，急性心機(jī)梗塞，急性心機(jī)梗

7、塞，心肺功能不全為停藥指征。心肺功能不全為停藥指征。不良反應(yīng)不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，約約20%20%頭痛、頭暈。少見頭痛、頭暈。少見乳酸性酸中毒（常見于應(yīng)用苯乙雙胍者）乳酸性酸中毒（常見于應(yīng)用苯乙雙胍者）口服降糖藥的種類口服降糖藥的種類磺脲磺脲類類雙胍類雙胍類- - 糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑非磺脲類胰島素促泌劑 -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑淀粉淀粉 多糖多糖 單糖單糖 （葡萄糖、果糖）（葡萄糖、果糖） 血液血液主要作用：主要作用：抑制抑制 糖苷酶活性，延緩腸道對碳水化合糖苷酶活性，延緩腸道對碳水化

8、合物的吸收物的吸收。 餐后血糖曲線比較平穩(wěn)。餐后血糖曲線比較平穩(wěn)。 糖苷酶糖苷酶 淀粉酶淀粉酶 （小腸上段）（小腸上段） a-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)制a-糖苷酶包括：a-蔗糖酶、a-糊精酶、麥芽糖酶、異麥芽糖酶等。其作用是催化寡糖水解生成葡萄糖；催化蔗糖形成果糖和葡萄糖。小腸刷狀緣的 a-糖苷酶被抑制后，造成腸道葡萄糖吸收減慢，降低餐后高血糖。二、a-糖苷酶抑制劑的代謝途徑口服后很少吸收，主要由腸道降解或以原形從腸道排出。對B-半乳糖苷酶不起抑制作用，不影響乳糖水解生成半乳糖和葡萄糖。對a-糖苷酶的抑制是可逆的，不會(huì)引起碳水化合物吸收 障礙。 小小腸腸腔腔 小小腸腸壁壁 - - - - - -

9、- - - - - - ： 刷刷狀狀緣緣 - - - - - - - - ： ： ： 麥麥芽芽糖糖酶酶 # # * * ： 麥麥芽芽糖糖 ： - - - - - - - - - - - - - - - - ： ： ： 主主動(dòng)動(dòng)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn) a a- -淀淀粉粉酶酶* * ： 異異麥麥芽芽糖糖酶酶 # # * * ：- - - - - - - - - - - - -淀淀粉粉- - - - - - - - - -麥麥芽芽三三糖糖 ：- - - - - - - - - - - - - - - - - - -葡葡萄萄糖糖 ： a a- -糊糊精精 ：- - - - - - - - - - - - - -

10、- - - - ： ： a a- -糊糊精精酶酶 * * # # ： ： 葡葡萄萄糖糖 ： 主主動(dòng)動(dòng)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn) ： 蔗蔗糖糖酶酶 * *# # ： 蔗蔗糖糖 - - - - - - - - - - - - - - - - - - -：- - - - - - - - - - - - - - - - - - - ： ： ： 被被動(dòng)動(dòng)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn) ： 果果糖糖 ：- - - - - - - - - - - - - - - # # a ac cb bo os se e * * b bo ol li ib bo os se e-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙雙糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖

11、淀粉酶多糖多糖單糖單糖寡糖或雙糖寡糖或雙糖- -伏伏格格列列波波糖糖- - - - -主要不良反應(yīng)為消化道主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉腹瀉.個(gè)別患者出現(xiàn)黃疸個(gè)別患者出現(xiàn)黃疸 -葡萄糖苷酶抑制引起不良反應(yīng)的原因葡萄糖苷酶抑制引起不良反應(yīng)的原因糖十二指腸空腸回腸大腸排氣、腹部鼓脹、腹瀉時(shí) 間血 糖后藤由夫(東北厚生年金醫(yī)院 內(nèi)科)臨床療效臨床療效以降低以降低餐后血糖為主餐后血糖為主，約下降，約下降20%20%空腹血糖下降空腹血糖下降10%10%左右左右HbA1cHbA1c也能逐漸下降

12、也能逐漸下降不升高血漿胰島素濃度不升高血漿胰島素濃度劑量及用法劑量及用法1.1.拜唐蘋（阿卡波糖，拜唐蘋（阿卡波糖，AcarboseAcarbose） 50-100mg 3/50-100mg 3/日日2.2.倍欣（伏格列波糖，倍欣（伏格列波糖，Voglibose)Voglibose) 0.2-0.3mg 3/ 0.2-0.3mg 3/日日餐前即刻或吃第一口飯時(shí)嚼服餐前即刻或吃第一口飯時(shí)嚼服不良反應(yīng)不良反應(yīng)腹脹、脹氣、腹瀉、排氣過多腹脹、脹氣、腹瀉、排氣過多一般不產(chǎn)生低血糖一般不產(chǎn)生低血糖與與SUSU、胰島素聯(lián)用產(chǎn)生低血糖時(shí)胰島素聯(lián)用產(chǎn)生低血糖時(shí) 口服葡萄糖或靜注葡萄糖口服葡萄糖或靜注葡萄糖口服

13、降糖藥的種類口服降糖藥的種類磺脲磺脲類類雙胍類雙胍類- - 糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑非磺脲類胰島素促泌劑噻唑烷二酮類衍生物（格列酮類）噻唑烷二酮類衍生物（格列酮類）1. 噻格列酮：噻格列酮：19821982年（日本），降血糖，減肥年（日本），降血糖，減肥2.2.曲格列酮：曲格列酮：19971997年年FDAFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn) 20002000年年3 3月月FDAFDA停用（肝毒性作用）停用（肝毒性作用）3.3.羅格列酮羅格列酮（文迪雅，（文迪雅，AvandiaAvandia），）， 19991999年年FDAFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)4.4.吡格列酮吡格列酮（艾汀，

14、（艾汀，ActosActos） 19991999年年FDAFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)噻唑烷二酮羅格列酮羅格列酮吡吡格列酮格列酮曲格列酮曲格列酮OCH3ONSNNOONSNOEtOCH3ONSOOHOH3CCH3CH3O主要作用機(jī)制主要作用機(jī)制 增加細(xì)胞核特異性受體：過氧化酶增殖增加細(xì)胞核特異性受體：過氧化酶增殖子活化受體子活化受體r (PPARr)r (PPARr) 在基因和分子水平調(diào)控與葡萄糖和脂肪在基因和分子水平調(diào)控與葡萄糖和脂肪等代謝有關(guān)酶和蛋白質(zhì)的表達(dá)：等代謝有關(guān)酶和蛋白質(zhì)的表達(dá)： 肌肉和脂肪細(xì)胞糖原合成酶肌肉和脂肪細(xì)胞糖原合成酶 脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶 葡萄糖激酶葡萄糖激酶 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)

15、體 4 4作用的結(jié)果作用的結(jié)果減少脂肪分解，增加脂肪合成，減少循減少脂肪分解，增加脂肪合成，減少循環(huán)游離脂肪酸環(huán)游離脂肪酸肝輸出葡萄糖減少肝輸出葡萄糖減少增加葡萄糖利用增加葡萄糖利用劑量及用法劑量及用法羅格列酮：羅格列酮：4 - 8mg/4 - 8mg/日，分日，分1-21-2次口服次口服吡格列酮：吡格列酮：15 - 45mg/15 - 45mg/日，日，1/1/日日不良反應(yīng)及注意點(diǎn)不良反應(yīng)及注意點(diǎn)貧血貧血水腫水腫使用中觀察肝功能使用中觀察肝功能女性使用避孕藥者，可能避孕失效女性使用避孕藥者，可能避孕失效嚴(yán)重心衰者忌用嚴(yán)重心衰者忌用起效較慢，起效較慢，2-32-3周后血糖開始下降周后血糖開始下

16、降多囊卵巢者使用，可能受孕多囊卵巢者使用，可能受孕20072007年初年初新英格蘭雜志新英格蘭雜志首次報(bào)道心血管風(fēng)險(xiǎn)；首次報(bào)道心血管風(fēng)險(xiǎn)；5 5月月2121日、日、2222日新華社的兩篇報(bào)道日新華社的兩篇報(bào)道美藥管局建議糖尿病美藥管局建議糖尿病患者慎用文迪雅患者慎用文迪雅以及以及糖尿病藥物文迪雅可能大幅增加糖尿病藥物文迪雅可能大幅增加心臟病死亡率心臟病死亡率；5月月2323日，另一份權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志英國日，另一份權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志英國柳葉刀柳葉刀雜志發(fā)表雜志發(fā)表文章認(rèn)為，該研究文章認(rèn)為，該研究“確實(shí)提出了一個(gè)值得關(guān)注的信號確實(shí)提出了一個(gè)值得關(guān)注的信號”，而且研究人員自己承認(rèn)研究存在不足，也沒得到其他更全

17、而且研究人員自己承認(rèn)研究存在不足，也沒得到其他更全面研究的證實(shí)，因此面研究的證實(shí)，因此“為避免引起患者不必要的恐慌，醫(yī)為避免引起患者不必要的恐慌，醫(yī)學(xué)界還需要更冷靜地進(jìn)行更周全的有關(guān)藥物安全性的研究學(xué)界還需要更冷靜地進(jìn)行更周全的有關(guān)藥物安全性的研究 國內(nèi)醫(yī)學(xué)界諸多權(quán)威也在接受媒體采訪中呼吁，要國內(nèi)醫(yī)學(xué)界諸多權(quán)威也在接受媒體采訪中呼吁，要對此事件予以更多的理性態(tài)度，患者不用恐慌，應(yīng)該在對此事件予以更多的理性態(tài)度，患者不用恐慌，應(yīng)該在醫(yī)生的建議下決定如何使用該藥。醫(yī)生的建議下決定如何使用該藥。專家名單里包括有上海市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心副專家名單里包括有上海市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心副主任杜文民，國家食

18、品藥品監(jiān)督管理局藥品評價(jià)中心孫主任杜文民，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價(jià)中心孫忠實(shí)，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師肖新華，中日忠實(shí)，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師肖新華，中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師李光偉，和中華內(nèi)分泌協(xié)會(huì)友好醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師李光偉，和中華內(nèi)分泌協(xié)會(huì)副主任委員、中國人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科主任潘長副主任委員、中國人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科主任潘長玉等。玉等?？诜堤撬幍姆N類口服降糖藥的種類磺脲磺脲類類雙胍類雙胍類- - 糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑非磺脲類胰島素促泌劑非磺脲類胰島素促泌劑非磺脲類胰島素促泌劑 （餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑）（餐時(shí)血糖

19、調(diào)節(jié)劑） 有促進(jìn)胰島素分泌的作用，類似磺脲類有促進(jìn)胰島素分泌的作用，類似磺脲類 主要特點(diǎn)：主要特點(diǎn)：快速促進(jìn)胰島素分泌快速促進(jìn)胰島素分泌 與磺脲類的區(qū)別是：與磺脲類的區(qū)別是： 藥物與胰島細(xì)胞的結(jié)合位點(diǎn)有所不同。藥物與胰島細(xì)胞的結(jié)合位點(diǎn)有所不同。品種及劑量品種及劑量瑞格列奈瑞格列奈（諾和龍，（諾和龍，Novonorm,Repaglinide)Novonorm,Repaglinide) 0.5 - 2mg 3/ 0.5 - 2mg 3/日日那格列奈那格列奈（唐力，（唐力，Nateglinide, A-1466Nateglinide, A-1466） 30 - 180mg 3/30 - 180mg

20、3/日日 餐前即刻口服，餐前即刻口服，不進(jìn)餐不服藥不進(jìn)餐不服藥瑞格列奈的化學(xué)結(jié)構(gòu)瑞格列奈的化學(xué)結(jié)構(gòu) 化學(xué)名稱化學(xué)名稱:( :(S S) )- -2 2乙氧基乙氧基-4(23-4(23-甲基甲基-1-2-(1-1-2-(1-吡啶基吡啶基) )苯基苯基- -丁烷基丁烷基- -胺基胺基-2-2氧乙基氧乙基 苯甲酸苯甲酸 CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC去極化 Ca+K+ +K+關(guān)閉關(guān)閉 ATPADP瑞格列奈結(jié)合位點(diǎn)瑞格列奈結(jié)合位點(diǎn)CaCa+磺脲類降糖藥物結(jié)合位點(diǎn)磺脲類降糖藥物結(jié)合位點(diǎn) 瑞格列奈的結(jié)合位點(diǎn)瑞格列奈的結(jié)合位點(diǎn)Fuhlendorff, Diabetes 19

21、98; 47格列奈類藥代動(dòng)力學(xué)格列奈類藥代動(dòng)力學(xué) 服藥后時(shí)間服藥后時(shí)間( (分鐘分鐘) )0 0100100200200格格列列奈奈類類濃濃度度 (mg/l(mg/l) )25252020151510105 50 0300300400400藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué) 瑞格列奈瑞格列奈血糖峰值：血糖峰值：3030分鐘左右分鐘左右半半 衰衰 期：期：30-6030-60分鐘分鐘血漿胰島素水平升高：餐后血漿胰島素水平升高：餐后30-9030-90分鐘分鐘餐后血糖下降開始時(shí)間：餐后血糖下降開始時(shí)間：4545分鐘分鐘持續(xù)時(shí)間：約持續(xù)時(shí)間：約4 4小時(shí)小時(shí)特點(diǎn)特點(diǎn)避免避免2424小時(shí)連續(xù)刺激胰島素分泌小時(shí)連續(xù)刺

22、激胰島素分泌低血糖較少，為低血糖較少，為2.4%2.4%，安慰劑，安慰劑 0.4%0.4%一般不產(chǎn)生夜間低血糖一般不產(chǎn)生夜間低血糖體重增加不明顯（體重增加不明顯（1kg1kg，安慰劑組，安慰劑組1.6kg1.6kg）輕中度腎功能不全時(shí)，瑞格列奈無蓄積作用輕中度腎功能不全時(shí)，瑞格列奈無蓄積作用92% 92% 經(jīng)糞膽途徑排出，無腎毒性作用經(jīng)糞膽途徑排出，無腎毒性作用歐洲藥物評審委員會(huì)認(rèn)定瑞格列奈是目前歐洲藥物評審委員會(huì)認(rèn)定瑞格列奈是目前唯一可以在唯一可以在 “ “腎功能不全腎功能不全”的的2 2型糖尿病型糖尿病患者中安全使用口服藥物患者中安全使用口服藥物口服降糖藥物的研究進(jìn)展口服降糖藥物的研究進(jìn)展

23、長效長效Glp1Glp1藥物藥物DPPIVDPPIV抑制劑抑制劑普蘭林肽普蘭林肽泛泛PPARPPAR受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑SGLTSGLT（鈉依賴的（鈉依賴的GluGlu轉(zhuǎn)運(yùn)體）轉(zhuǎn)運(yùn)體）口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合治療理論基礎(chǔ)聯(lián)合治療理論基礎(chǔ) 單一藥物治療療效逐年減退，長期效果差單一藥物治療療效逐年減退，長期效果差 聯(lián)合治療的目的聯(lián)合治療的目的 改善糖代謝，長期良好的血糖控制改善糖代謝，長期良好的血糖控制 保護(hù)保護(hù) 細(xì)胞功能，延緩其衰退細(xì)胞功能，延緩其衰退 減輕胰島素抵抗減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡 單一藥物不能滿意控制血糖單一藥物不能滿意