吲達帕胺凍干口腔崩解片在Beagle犬體內(nèi)藥物動力學研究

1、吲達帕胺凍干口腔崩解片在Beagle犬體內(nèi)藥物動力學研究         11-03-28 10:24:00     作者：王金 吳志剛 杜青    編輯：studa20【摘要】  目的：研究自制吲達帕胺凍干口腔崩解片和市售吲達帕胺片在Beagle犬體內(nèi)的藥物動力學行為及其相對生物利用度。方法：6只Beagle犬，隨機分為兩組，分別單劑量口服自制吲達帕胺凍干口腔崩解片和市售吲達帕胺普通片，劑量均為5.0mg。1周后交叉給藥。采

2、用HPLC法測定給藥后不同時間的血藥濃度。結(jié)果：供試制劑自制吲達帕胺凍干口腔崩解片和參比制劑吲達帕胺普通片的主要藥動學參數(shù)：達峰時間tmax分別為(1.59±0.04)h和(2.71±0.32)h，達峰時藥物濃度max分別為(6.10±0.32)和(5.89±0.44)g·mL-1,t1/2分別為(15.04±0.48)h和(14.65±0.73)h，AUC0分別為(89.66±8.34)和(67.58±2.56)g·h·mL-1。結(jié)論:統(tǒng)計學分析結(jié)果表明自制吲達帕胺凍干口腔崩解片的生

3、物利用度要高于市售吲達帕胺普通片。 【關(guān)鍵詞】  吲達帕胺;藥物動力學;生物等效性;Beagle犬【ABSTRACT】 Objective:To study the relative bioavailability and pharmacokinetic of Indapamide lyophilized oral disintegrating tablets and indapamide tablets in beagle dogs.Methods:The Indapamide lyophilized oral disintegrating tablets(test)or Inda

4、pamide tablets(reference)were orally administered to 6 beagle dogs at a dosage of 5.0mg.The crossover dosing was taken in one week after the first single dose.The Indapamide concentrations in the blood samples were determined by HPLC.Results:The main pharmacokinetic parameters of the test and refere

5、nce tablets were as follows:tmax(1.59±0.04) and (2.71±0.32)h,max(6.10±0.32) and (5.89±0.44)g·mL-1,t1/2(15.04±0.48) and (14.65±0.73)h,AUC0(89.66±8.34) and (67.58±2.56)g·h·mL-1.Conclusion:The results showed that the Indapamide lyophilized oral dis

6、integrating tablets increased relative bioavailability.【KEY WORDS】 Indapamide,Pharmacokinetics,Bioequivalence,Beagle dogs吲達帕胺(Indapamide)為磺胺的衍生物，具有吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)，臨床上廣泛用于治療中度高血壓，但市售吲達帕胺片給長期臥床或吞咽困難的病人服用帶來不便。本試驗采用冷凍干燥法1,2制備了吲達帕胺凍干口腔崩解片，以提高藥物的生物利用度及病人服用的順應性。以市售普通片為參比制劑，進行吲達帕胺凍干口腔崩解片在Beagle犬體內(nèi)的藥動學和生物等效性評價。1 材料與方法

7、1.1 儀器與試劑Lab Alliance model 520液相色譜儀(美國Lab Alliance公司);CT ALPHA 24/LSC冷凍干燥儀(德國Christ公司);PEG6000(醫(yī)藥級，美國陶氏)。供試制劑為自制吲達帕胺凍干口腔崩解片(規(guī)格每片2.5mg);參比制劑為吲達帕胺普通片(規(guī)格每片2.5mg，天津力生制藥有限公司，批號：0605020);吲達帕胺對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號：102570002);乙腈、甲醇均為色譜純。Beagle犬6只(上海新岡試驗動物場)，雌雄各半，體質(zhì)量(10.2±1.5)kg。1.2 方法1.2.1 吲達帕胺凍干口腔崩解片的制備

8、取吲達帕胺原料藥2g，用少量乙醇溶解，緩慢加入到20g熔融狀態(tài)的PEG6000中，邊加熱邊攪拌，待乙醇揮發(fā)完全，快速冷卻，干燥器放置過夜，即得吲達帕胺PEG6000固體分散體(110);另取吲達帕胺PEG6000固體分散體5.5g，水解明膠0.5g，麥芽糖糊精25g，加水溶解并定容至100mL，定量分裝于0.5mL的模具中，冷凍干燥，即得吲達帕胺凍干口腔崩解片(規(guī)格每片2.5mg)。1.2.2 色譜條件色譜柱：Kromasil C18(250mm×4.6mm,5m)流動相：磷酸鹽溶液(2g磷酸二氫鉀，3mL磷酸，3.5mL三乙胺溶于1000mL水)乙腈甲醇(55405);流速：1.0

9、mL·min-1;柱溫：35;檢測波長：240nm;靈敏度：0.01AUFS，進樣量20L，見圖1。2009年10月王 金等：吲達帕胺凍干口腔崩解片在Beagle犬體內(nèi)藥物動力學研究第5期2009年10月河北北方學院學報(醫(yī)學版)第5期圖1 高效液相色譜圖A 空白全血;B 空白全血加吲達帕胺對照品(5.00 g·mL-1);C Beagle犬口服5.0mg吲達帕胺后2h全血樣品。吲達帕胺，吲達帕胺代謝物1.2.3 全血樣品的處理3 精密量取全血樣品0.4mL，置10mL具塞離心管中，加入無水乙醚4mL，漩渦3min。于1 000×g離心15min，精密量取3mL上清液至另一離心管中，40水浴中以氮氣吹干，將殘留物用100L流動相漩渦振蕩溶解，離心5min(1 000×g)，取上清液20L，進樣分析。1.2.4 標準曲線的繪制 取空白全血0.4mL 6份，分別加入不同濃度的系列標準溶液50L，使全血藥物濃度分別為0.125、0.5、1.0、5.0、10.0、12.5g·mL-1，按“1.2.3”項下全血樣品處理后進樣20L，記錄色譜峰面積。以吲達帕胺的峰面積為縱坐標，質(zhì)量濃度(g·mL-1)為橫坐標，按最小二乘法進行回歸，得回歸方程為：=19789X+1283.6，r=0.9992(n=6),線性范圍0.12512.5g&