糖皮質(zhì)激素在細(xì)菌性腦膜炎中的應(yīng)用

1、糖皮質(zhì)激素在細(xì)菌性腦膜炎中的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在細(xì)菌性腦膜炎中的應(yīng)用急性細(xì)菌性腦膜炎是一種嚴(yán)重威脅人類生命健康的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）感染疾病。在美國(guó)，細(xì)菌性腦膜炎（BM）每年發(fā)病率為2-3/10萬，每年約有2000人死于BM 1；估計(jì)發(fā)展中國(guó)家發(fā)生率，死亡率更高；我國(guó)沒有很可靠的統(tǒng)計(jì)學(xué)資料。 1 BM病原學(xué)及流行病學(xué)院外獲得性BM80%以上由流感嗜血桿菌b型（Hib）、腦膜炎奈瑟球菌（Nm）、肺炎鏈球菌（Sp）所致，院內(nèi)獲得性BM多由革蘭氏陰性桿菌和葡萄球菌引起。年齡因素對(duì)致病的種類有明顯影響，新生兒以大腸桿菌、B族鏈球菌、沙門氏菌，李斯特菌多見；在未接種Hib疫苗的國(guó)家，大于1月齡至15歲兒童

2、的BM致病菌主要是Hib、Nm、Sp,尤其5歲以下兒童多以Hib占首位，5歲至15歲多以Nm占首位；而在接種Hib疫苗的國(guó)家，Hib感染率大幅度下降，主要的致病菌為Nm, Sp；在成人BM中，Sp占第一位。此外，Nm和金黃色葡萄球菌也是較常見的病原菌。產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌也是絕大多數(shù)國(guó)家成人BM的主要致病菌之一，尤其更常見于免疫功能低下的病人。2 BM的預(yù)后盡管抗生素的應(yīng)用在過去幾十年取得了巨大進(jìn)步，但BM預(yù)后仍不樂觀。BM 病死率高達(dá)25-33%，30-50%有永久性后遺癥。兒童革蘭氏陰性桿菌腦膜生存者后遺癥發(fā)生率高達(dá)61%2。在兒童，Hib感染的BM，其所致聽力障礙達(dá)38%3。感知功能障礙、

3、癲癇，運(yùn)動(dòng)功能損害都常可見。另外，一些幸存者出現(xiàn)永久性的視力損害（這可能是由于蛛網(wǎng)膜炎，持久的腦水腫，以及與視覺有關(guān)的腦皮層動(dòng)脈栓塞引起視交叉損傷）4。腦膜炎后的運(yùn)動(dòng)障礙包括單、雙側(cè)下肢輕癱，眼球運(yùn)動(dòng)功能減退，強(qiáng)直性輕癱，脊髓引起的感覺障礙。生長(zhǎng)遲緩，智力發(fā)育停止是兒童晚期BM并發(fā)癥。并發(fā)癥在Sp所致BM尤其嚴(yán)重。5最近對(duì)于成人BM并發(fā)癥的調(diào)查引起了人們關(guān)注，比如：脊髓炎，蛛網(wǎng)膜下腔出血和經(jīng)常發(fā)生的腦血管損傷；總的來說，75%的Sp所致成人BM都存在顱內(nèi)并發(fā)癥，而這是導(dǎo)致死亡的直接原因。BM的預(yù)后直接受腦脊液（CSF）中細(xì)菌及其抗原濃度的影響。因此，早期合理應(yīng)用抗生素是治療BM最基本的手段。一

4、個(gè)理想的治療BM的抗生素，除了對(duì)致病菌有活性外，其穿透進(jìn)入CSF后的濃度應(yīng)足以達(dá)到最低抑菌濃度（MIC）的10-20倍，大多數(shù)的口服抗生素在蛛網(wǎng)膜下腔都不能達(dá)到有效的治療濃度，只有紅霉素，氯林可霉素和四環(huán)素少量的進(jìn)入SCF。在整個(gè)療程中，抗生素須要靜脈注射，不要因病人病情改善而減低劑量，因炎癥恢復(fù)時(shí)，血腦屏障通透性（BBBP）恢復(fù)正常，降低了藥物的通透性和SCF內(nèi)藥物濃度；盡管早期應(yīng)用抗生素，CSF達(dá)到無菌，在許多病人臨床癥狀仍繼續(xù)惡化。這也表明蛛網(wǎng)膜下腔的劇烈炎癥反應(yīng)是死亡率和致病率最重要的決定因素。3 BM的病理生理學(xué)6 7 8BM病原菌的毒力與其3種成分即莢膜，細(xì)胞壁和內(nèi)毒素（即脂多糖：

5、LPS）密切相關(guān)，革蘭氏陽性菌的細(xì)胞壁和革蘭氏陰性菌的LPS為BM的致病因素。BM的病理生理過程可分為三個(gè)階段：（1）原體與宿主因素相互作用引起腦膜炎反應(yīng)細(xì)菌侵入宿主引起菌血癥，隨血流經(jīng)脈絡(luò)叢進(jìn)入CSF，因CSF防疫感染的能力極為有限，細(xì)菌進(jìn)而在蛛網(wǎng)膜下腔大量繁殖。當(dāng)每毫升SCF含有106個(gè)病原菌時(shí)，細(xì)胞迅速發(fā)生溶解，釋放LPS和細(xì)胞壁成分。這些致病因素能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，腦膜巨噬細(xì)胞以及腦星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF）和白細(xì)胞介素1（IL-1）。TNF和IL-1能激活血管內(nèi)皮細(xì)胞上的白細(xì)胞黏附受體，使白細(xì)胞黏附于血管壁，釋放蛋白水解酶，破壞了內(nèi)皮細(xì)胞間的連接；還能激活花生

6、四烯酸代謝酶類，促進(jìn)前列腺素（PGs）產(chǎn)生，并可誘導(dǎo)血小板活化因子（PAF），血栓烷（TX）和IL-8的產(chǎn)生。（2）腦水腫上述結(jié)果造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，BBBP增加和凝血機(jī)制激活等。BBBP增加，導(dǎo)致血漿蛋白和其他大分子進(jìn)入CSF和血管源性水腫；大量白細(xì)胞進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔釋放毒性物質(zhì)，引起細(xì)胞毒性水腫。最終導(dǎo)致CSF動(dòng)力學(xué)，腦代謝和腦血管自我調(diào)節(jié)障礙，引起腦水腫，顱內(nèi)壓升高和腦血流量減少。因腦缺血缺氧，葡萄糖無氧代謝增強(qiáng)，CSF中葡萄糖降低，進(jìn)一步使血管通透性增加而加重腦水腫。(3) 系統(tǒng)永久性損傷腦組織的缺血缺氧，最終導(dǎo)致神經(jīng)原損傷和不可逆轉(zhuǎn)的灶性或彌漫性腦損傷。病原體感染與炎癥反應(yīng)過程少數(shù)遺傳性

7、末端補(bǔ)體（C5-C9）缺陷病人中得到證明。這些病人患流行性腦膜炎的機(jī)率較之正常人超過8000倍；然而，由于缺乏末端補(bǔ)體（C5-C9），不能形成膜攻擊復(fù)合物，他們死亡率卻低得多。即使很好地控制了感染，BM的早期并發(fā)癥也可能出現(xiàn)?？股亓呀獠≡w，裂解產(chǎn)物促使細(xì)胞因子釋放引起炎癥反應(yīng)；雖然細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥越來越多10，但是首劑抗生素仍有加重炎癥反應(yīng)的危險(xiǎn)13。從理論上講，作用于RNA合成（如大環(huán)內(nèi)酯類）或DNA復(fù)制的抗生素可能減少這種危險(xiǎn)，但目前尚無足夠的證據(jù)支持這種觀點(diǎn)9。4 糖皮質(zhì)激素在急性BM中應(yīng)用在所有輔助治療BM控制蛛網(wǎng)膜下腔炎癥的藥物中，糖皮質(zhì)激素唯一被臨床認(rèn)可。糖皮質(zhì)激素可以削弱炎

8、癥反應(yīng)和減輕腦水腫；11盡管自20世紀(jì)60年代起就用于治療BM，但糖皮質(zhì)激素副作用的出現(xiàn)促使人們對(duì)其適時(shí)，有選擇的使用。1988年公布了在對(duì)200名2個(gè)月至15歲兒童BM（其中17名為肺炎鏈球菌，154為流感嗜血桿菌和3名腦膜炎球菌）地塞米松和安慰劑的雙盲對(duì)照試驗(yàn)表明，地塞米松組神經(jīng)及聽力損害等近期，晚期后遺癥較安慰劑組都有很大下降12。31991年，CM Odio等觀察了英格蘭國(guó)家兒童醫(yī)院的101位嬰幼兒，兒童BM患者，隨機(jī)分成輔助用和不用地塞米松兩組，治療12小時(shí)后地塞米松組的平均腦脊髓壓力，腦灌注得到明顯改善；腦膜炎癥反應(yīng)減輕；腦脊液中的TNF 與PAF濃度減少。而不用地塞米松組情況出現(xiàn)

9、惡化。15個(gè)月后隨訪，兩組神經(jīng)及聽力損害后遺癥有顯著差異（P=0.007）。1999年，Mcintyre等以 “地塞米松”和“腦膜炎”為主題詞，在數(shù)據(jù)庫MEDLINE、HEALTHLINE、AIDSLINE中查閱了不同語言的大量文獻(xiàn)，文獻(xiàn)從1988年至1996年，包括專著、會(huì)議摘要、病歷研究，運(yùn)用梅塔分析（一種綜合再分析方法），得出結(jié)論：在兒童，由流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌所致BM，在抗生素應(yīng)用之前或同時(shí)輔用地塞米松2天，其效果是肯定的；而副作用（除了二次發(fā)熱）并無增加14。巴西的研究也取得類似結(jié)果17。對(duì)于糖皮質(zhì)激素，在許多前瞻性的研究表明其對(duì)嬰幼兒，青少年（尤其是由流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌所

10、致）BM是有益的。然而，在治療成人BM時(shí)，對(duì)糖皮質(zhì)激素的評(píng)價(jià)卻為數(shù)甚少，近幾年才散見幾篇文獻(xiàn)。1999年，Gijwani D 等對(duì)60名成人BM進(jìn)行雙盲對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)地塞米松組與安慰組的神經(jīng)后遺癥無顯著差異（P=0.071），盡管地塞米松組病人更年輕，也少合并有其它疾?。欢业厝姿傻膽?yīng)用，影響了抗生素的滲透性15。在印度對(duì)40名成人BM進(jìn)行雙盲對(duì)照試驗(yàn)表明地塞米松的輔助治療可以減少后遺癥的發(fā)生，但在治療組出現(xiàn)了二次發(fā)熱，胃腸道反應(yīng)，精神癥狀等副作用16。18最近在歐洲對(duì)1993-2001年收治的301名成人BM進(jìn)行的前瞻性的，隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)卻取得令人滿意的結(jié)果。治療8周后，Jan de G

11、ans等采用Glasgow Outcome Scale評(píng)分（1分：死亡；2分：植物人狀態(tài)；3分：嚴(yán)重殘疾，生活不能自理；4分：中度殘疾，生活能自理，但不能重返工作；5分：不影響工作學(xué)習(xí)），1-4分視為滿意，5分視為不滿意。治療組滿意度顯然高于對(duì)照組，且耐藥性及副作用并無增加。但由腦膜炎球菌所致的BM治療結(jié)果無顯著差異。19前不久， Diederk Van debeek等組織大規(guī)模研究，對(duì)大于16歲的623名BM（Sp 234名，Nm 232名，其它 127名，未知 30名） 患者進(jìn)行回顧性分析，認(rèn)為輔助用糖皮質(zhì)激素可以大大減少患者死亡率（P=0.002）和神經(jīng)后遺癥（P=0.05）；對(duì)于Sp所

12、致BM死亡率下降尤為顯著（P=0.001）；在流行性腦脊髓膜炎死亡率和神經(jīng)后遺癥也有所減低，但無顯著差異。至于胃腸道出血的副作用，對(duì)其中的391個(gè)案例進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)，治療組發(fā)生率為1%，對(duì)照組為4%，治療組優(yōu)于對(duì)照組?？傊?，常規(guī)運(yùn)用糖皮質(zhì)激糖皮質(zhì)素素對(duì)對(duì)大部分成人社區(qū)獲得性BM是有益的。與歐洲發(fā)達(dá)國(guó)家療效相比，在馬拉維（非洲）研究結(jié)果令人不滿意。20E M Molyneux等不將598名（其中Sp 338名，Hib 170名，Nm 66名）兒童BM進(jìn)隨機(jī)分成地塞米松組（307人）和安慰劑組（298人），結(jié)果顯示：兩組死亡率相同，后遺癥發(fā)生率一致（28%）。作者認(rèn)為，營(yíng)養(yǎng)不良，貧血，慢性疾病所致的

13、免疫抑制（如HIV感染）可能是導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素?zé)o效的原因。另外，在印度，巴基斯坦21等國(guó)調(diào)查研究結(jié)果相似。在國(guó)內(nèi)，有關(guān)糖皮質(zhì)激素在BM中的運(yùn)用資料不多，其調(diào)查病例數(shù)少，無大規(guī)模臨床研究，治療效果尚難定論。5 糖皮質(zhì)激素治療BM的爭(zhēng)議盡早應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（0.15mg/kg q6h 共4天或0.4mg/kg q12h共2天），在發(fā)達(dá)國(guó)家，治療兒童BM被常規(guī)推薦；尤其由Hib和Sp所致BM，早期使用糖皮質(zhì)激素可明顯減輕聽力損害及其發(fā)生率。從近年對(duì)成人BM分析來看，似乎也值得推薦。但在發(fā)展中國(guó)家，糖皮質(zhì)激素并不能減少死亡率和后遺癥的發(fā)生率，因此糖皮質(zhì)激素的常規(guī)使用尚無依據(jù)。這可能與就診不及時(shí)，治療滯后有

14、關(guān)，但缺乏科學(xué)證據(jù)。就E M Molyneux等在馬拉維（非洲）研究結(jié)果，Stephen K Obaro 與Nicola principi意見不一致22。Stephen K Obaro認(rèn)為兩組治療結(jié)果無異，可能是受醫(yī)療條件（如護(hù)理，抗生素等）的影響，糖皮質(zhì)激素的使用須慎重；而Nicola principi認(rèn)為M Molyneux等在統(tǒng)計(jì)方法上不合理造成錯(cuò)誤結(jié)果，實(shí)際上，糖皮質(zhì)激素對(duì)Hib所致BM可以改善預(yù)后。相反，Stephen K Obaro 和Nicola principi 提出：在發(fā)達(dá)國(guó)家，Hib疫苗的廣泛接種使其感染比例的下降，糖皮質(zhì)激素的作用應(yīng)重新評(píng)估。 盡管糖皮質(zhì)激素帶來了樂觀前景

15、，但至今仍無數(shù)據(jù)表明其能改善革蘭氏陰性桿菌，葡萄球菌所致BM及新生兒BM的預(yù)后；由Hib和Sp以外細(xì)菌引起的BM，也沒有足夠試驗(yàn)支持糖皮質(zhì)激素可以明顯改善預(yù)后；革蘭氏陰性桿菌（如李斯特菌，大腸桿菌）感染常見于免疫功能低下的病人，同樣限制了糖皮質(zhì)激素的使用。然而，BM的致病菌75-80%是Hib，Sp和Nm，因此糖皮質(zhì)激素的使用還是比較安全。糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致抗生素治療失敗。糖皮質(zhì)激素減輕炎癥反應(yīng)，恢復(fù)BBBP，使得藥物的通透性下降，到達(dá)CSF的藥物濃度減低，可能起不到殺菌作用。23 Maria M等在由Sp致病的兔子實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合地塞米松確實(shí)降低了頭孢曲松鈉，萬古霉素在CSF中的濃度，影響了殺

16、菌效果，萬古霉素更加明顯，根本起不到殺菌作用。25J L. Gaillard等對(duì)11例兒童BM試驗(yàn)，認(rèn)為不影響頭孢曲松鈉的通透性。24A. Cagri Buke認(rèn)為，地塞米松雖降低了頭孢曲松鈉在CSF的濃度，卻可達(dá)MIC的1000倍，足以達(dá)到殺菌效果。隨著越來越多耐藥事件的出現(xiàn)，抗生素的滲透性下降，糖皮質(zhì)激素的廣泛常規(guī)使用須慎重。26 27糖皮質(zhì)激素的副作用也受到關(guān)注。例如消化道出血，二次發(fā)熱。但來自許多前瞻性實(shí)驗(yàn)表明短期使用糖皮質(zhì)激素，不增加消化道出血發(fā)生率，且多輕微，H2受體拮抗劑，硫糖鋁片可預(yù)防其發(fā)生；二次發(fā)熱不經(jīng)處理亦可自動(dòng)消退。有研究表明，糖皮質(zhì)激素可能促進(jìn)海馬趾神經(jīng)元的凋亡，從而加

17、重感知障礙28。6  糖皮質(zhì)激素的用藥時(shí)間29地塞米松使用期限最好是2天，兒童0.4mg/kg q12h 成人10mg qd，同時(shí)或在抗生素之前使用，這樣可以減少由其引起的并發(fā)癥。Hib和 Sp致病的BM，糖皮質(zhì)激素可推薦使用4天，但與2天治療時(shí)間相比，孰優(yōu)孰劣，至今尚無隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明。對(duì)于腦膜炎球菌，李斯特菌致病的BM，可疑BM，或致病菌不明確，2天的治療期更合理；由Sp耐藥菌株引起的BM，應(yīng)十分小心，須密切觀察，并復(fù)查腦脊液30。結(jié)束語BM的致病菌75-80%是Hib，Sp，Nm。健康兒童由Hib，Sp感染的BM，大量的對(duì)照試驗(yàn)都表明糖皮質(zhì)激素的短期使用可減少死亡率及

18、后遺癥發(fā)生率，Nm致病的BM雖無顯著作用，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用仍較安全。對(duì)新生兒BM，革蘭氏陰性桿菌，葡萄球菌BM，免疫功能低下患者BM，似無益處，目前資料尚少，需進(jìn)一步的臨床對(duì)比試驗(yàn)。由于國(guó)內(nèi)對(duì)此項(xiàng)研究資料匱乏，參考多為國(guó)外文獻(xiàn)，國(guó)內(nèi)國(guó)外情況有所差異，期待更多研究，但于我們對(duì)糖皮質(zhì)激素治療BM有一定的借鑒意義。參考文獻(xiàn)1. Schuchat A, Robinson K, Wenger JD. Bacterial Meningitis in the United States in 1995. N Engl J Med1997;337:9706.2. 李光輝 細(xì)菌性腦膜炎的抗菌藥物治療 醫(yī)學(xué)綜述

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