恩替卡韋―恩替卡韋片抗病毒治療預(yù)防耐藥“三大定律”

1、恩替卡韋恩替卡韋片抗病毒治療預(yù)防耐藥“三大定律”如今，乙肝抗病毒治療面臨的最棘手問題之一就是核苷（酸）類似物逐漸顯現(xiàn)的耐藥問題，如何預(yù)防乙肝病毒耐藥發(fā)生？病毒發(fā)生后如何補(bǔ)救治療？隨著阿德福韋、恩替卡韋等藥物的面世，耐藥問題會(huì)發(fā)生怎樣的轉(zhuǎn)變？今天，我們來和大家分享下乙肝病毒耐藥現(xiàn)狀及如何預(yù)防乙肝病毒耐藥發(fā)生。定律一：初始抗病毒應(yīng)把握強(qiáng)效抑制病毒有調(diào)查顯示，我國(guó)醫(yī)生對(duì)耐藥重要性的認(rèn)識(shí)明顯低于韓國(guó)和美國(guó)，我國(guó)大陸高達(dá)81%的患者仍采用低效、高耐藥核苷（酸）類藥物初始治療，其中30%使用拉米夫定，而恩替卡韋等強(qiáng)效病毒抑制藥物或阿德福韋等低交叉耐藥率的使用率則很低。而正是不規(guī)范的抗病毒序貫治療，導(dǎo)致耐藥

2、問題進(jìn)一步加劇。從目前的指南和專家共識(shí)來看，對(duì)于初始的抗病毒治療患者，建議選擇具有強(qiáng)效、低耐藥特點(diǎn)的藥物來進(jìn)行治療。在現(xiàn)有藥物中潤(rùn)眾(恩替卡韋分散片)是最符合初始治療選擇的藥物，潤(rùn)眾（恩替卡韋分散片）的病毒抑制是目前所有藥物中最強(qiáng)的，且耐藥發(fā)生率是最低的。潤(rùn)眾(恩替卡韋分散片)的強(qiáng)效病毒抑制特點(diǎn)，可以讓乙肝患者在治療后盡快將病毒抑制在陰性水平，控制炎癥進(jìn)一步加劇。此外，潤(rùn)眾的低耐藥率也可以確保長(zhǎng)期的抗病毒治療中不會(huì)發(fā)生病毒變異，更有可能實(shí)現(xiàn)慢性乙肝抗病毒治療的長(zhǎng)期性，增加患者依從性。所以，潤(rùn)眾（恩替卡韋分散片）是目前抗病毒治療的首選治療藥物，被我國(guó)慢性乙肝防治指南推薦為一線治療藥物，更是被廣大

3、臨床醫(yī)生和患者所接受和推崇。定律二：根據(jù)治療應(yīng)答及時(shí)調(diào)整治療策略抗病毒治療應(yīng)答分為無應(yīng)答，部分應(yīng)答，對(duì)于初始治療的患者，一定要占據(jù)治療策略的至高點(diǎn)。如果初始治療即無應(yīng)答，即病毒DNA無下降，肝功能無明顯好轉(zhuǎn)，則在確保患者正規(guī)服藥的基礎(chǔ)上，進(jìn)行HBV RT基因區(qū)測(cè)序以鑒定可能存在的耐藥突變，從而針對(duì)性地早期更換更有效的藥物，或加用潤(rùn)眾（恩替卡韋分散片）等強(qiáng)效或無交叉耐藥的藥物名正（阿德福韋酯膠囊）。在抗病毒治療中出現(xiàn)部分應(yīng)答，即HBV DNA有所下降，肝臟炎癥有所緩解，但隨著乙肝病毒耐藥的發(fā)生，病毒出現(xiàn)反彈。此時(shí)，應(yīng)在確認(rèn)患者依從性后，根據(jù)藥物的抗病毒療效選擇強(qiáng)效、低耐藥的恩替卡韋分散片（潤(rùn)眾）

4、進(jìn)行治療，或根據(jù)已經(jīng)出現(xiàn)的耐藥位點(diǎn)，選擇高耐藥基因屏障的阿德福韋酯膠囊（名正）進(jìn)行替代或聯(lián)合治療。核苷（酸）類藥物治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)HBV DNA，以早期發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)突破，并在確認(rèn)患者規(guī)律用藥的前提下，一旦發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)突破，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行挽救治療，選擇加用無交叉耐藥的抗病毒藥物名正（阿德福韋酯膠囊）進(jìn)行治療。此外，亦可考慮加用聚乙二醇干擾素（PEG IFN）治療，但是基于安全性考慮，替比夫定不能與PEG IFN聯(lián)合應(yīng)用。定律三：乙肝耐藥管理重在預(yù)防了解患者既往治療史首先應(yīng)詳細(xì)詢問患者既往應(yīng)用的核苷（酸）類藥物的種類、劑量、療效和耐藥情況，對(duì)于制訂后續(xù)方案具有重要的指導(dǎo)作用。初始藥物選擇初始選擇強(qiáng)效、高

5、耐藥基因屏障的核苷（酸）類藥物是預(yù)防耐藥最有效的策略。亞太、歐洲和美國(guó)肝病學(xué)會(huì)的慢性乙肝診療共識(shí)或指南均推薦，核苷（酸）類藥物初治患者應(yīng)選擇強(qiáng)效、高耐藥基因屏障的抗病毒藥物。而我國(guó)指南也建議：“如條件允許，初始治療時(shí)宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物”，從目前國(guó)內(nèi)已上市的核苷（酸）類似物來看，潤(rùn)眾（恩替卡韋分散片）是目前病毒抑制作用最強(qiáng)、耐藥率最低的藥物之一。初始選擇高耐藥基因屏障藥物不僅能降低耐藥的發(fā)生，減少耐藥相關(guān)的并發(fā)癥，同時(shí)毋需在治療前進(jìn)行基因型耐藥檢測(cè)，減少治療監(jiān)測(cè)的次數(shù)，并降低挽救治療的需求和節(jié)省相關(guān)成本。在交叉耐藥方面，阿德福韋酯膠囊（名正）是唯一一個(gè)與其他口服核苷（酸）類似

6、物都無交叉耐藥的抗病毒藥物，常用于拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋治療發(fā)生耐藥后的替換或聯(lián)合治療，正因?yàn)榘⒌赂ｍf酯膠囊（名正）的這個(gè)特點(diǎn)，也被稱為是抗病毒治療的“王牌替補(bǔ)”?；颊呓逃芯勘砻?，高達(dá)40%的病毒學(xué)突破可能與耐藥無關(guān)，而與患者依從性差有關(guān)。調(diào)查顯示，我國(guó)22%27%患者對(duì)耐藥的嚴(yán)重性和核苷（酸）類藥物長(zhǎng)期治療的重要性缺乏認(rèn)識(shí)，僅46.3%的慢性乙肝患者認(rèn)識(shí)到抗病毒治療重要性，多數(shù)患者對(duì)抗病毒治療期望值過高，這是導(dǎo)致依從性不佳的重要原因，近半數(shù)患者自行停藥也是治療中耐藥發(fā)生的重要原因。加強(qiáng)患者對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和依從性教育，有助于提高患者對(duì)長(zhǎng)期治療重要性的認(rèn)識(shí)，降低耐藥發(fā)生。避免單藥隨意序貫應(yīng)

7、嚴(yán)格避免低耐藥基因屏障或交叉耐藥藥物的單藥隨意序貫治療，如拉米夫定序貫替比夫定。單藥隨意序貫可誘發(fā)多藥耐藥突變和交叉耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，但拉米夫定發(fā)生耐藥后可以聯(lián)用阿德福韋進(jìn)行抗病毒治療。嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證為降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證，避免不必要的治療。如肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者（如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平正常、高病毒載量、乙肝e抗原陽性的免疫耐受期患者），應(yīng)當(dāng)避免使用核苷（酸）類藥物治療。此外，加強(qiáng)對(duì)醫(yī)務(wù)人員抗病毒治療耐藥預(yù)防和管理的教育，避免不規(guī)范治療情況，包括單藥隨意序貫治療、短期內(nèi)頻繁換藥或加藥，以及耐藥后不合理加藥或換藥等，有助于降低耐藥發(fā)生。同時(shí)，學(xué)術(shù)界、政府部門及醫(yī)藥

8、企業(yè)之間的良性互動(dòng)是有效降低核苷（酸）類藥物使用不規(guī)范和耐藥發(fā)生的必要條件。 同時(shí)，患者接受核苷（酸）類藥物治療期間存在單藥隨意序貫、隨意頻繁換藥或加藥、耐藥后不合理加藥或換藥等多種不規(guī)范情況，約半數(shù)患者自行停藥，以上這些現(xiàn)象共同導(dǎo)致了乙肝病毒耐藥現(xiàn)狀。耐藥現(xiàn)狀的起因及后果HBV耐藥株的產(chǎn)生可以用進(jìn)化論的觀點(diǎn)解釋：由于乙肝病毒高復(fù)制率、低保真性的特點(diǎn)，易出現(xiàn)突變，經(jīng)過藥物作用的“篩選”，再經(jīng)由環(huán)境適應(yīng)過程，最終出現(xiàn)耐藥病毒株。同時(shí)，耐藥問題的發(fā)生也給慢性乙肝的治療帶來了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)：因病毒耐藥導(dǎo)致抗病毒治療下降，不得不換用或聯(lián)合其他藥物繼續(xù)治療，一方面增加了后續(xù)治療的難度，另一方面也增

9、患者的治療成本和心理負(fù)擔(dān)。各藥物的耐藥率目前在我國(guó)獲準(zhǔn)上市的4種核苷（酸）類藥物中，以拉米夫定的耐藥發(fā)生率最高，恩替卡韋最低。既有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于初治慢性乙型肝炎患者，拉米夫定治療一年的耐藥率為24%，而治療五年的耐藥率則高達(dá)70%。替比夫定治療兩年，HBeAg陽性和陰性患者，耐藥率分別為25%和11%。而潤(rùn)眾（恩替卡韋分散片）治療3年的耐藥率不足1%，6年的耐藥率為1.2%。用藥不一定要“循序漸進(jìn)”有些乙肝患者在用藥上存在一些誤區(qū)，覺得抗病毒藥也應(yīng)“從舊到新”、“從次到好”使用，還有的認(rèn)為耐藥遲早要出現(xiàn)，不如出現(xiàn)耐藥后再用“好藥”，這種誤區(qū)導(dǎo)致很多病患忽視初次治療，貽誤了最佳治療時(shí)機(jī)，

10、也為后來的治療帶來更多麻煩。etgvgffj越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，早期病毒學(xué)應(yīng)答情況是預(yù)測(cè)耐藥發(fā)生率的重要指標(biāo)。在治療早期把病毒抑制得越低，出現(xiàn)耐藥的可能性就越小。所以，乙肝患者尤其應(yīng)當(dāng)重視初治，如果經(jīng)濟(jì)條件許可的話，應(yīng)該盡可能選擇抗病毒能力強(qiáng)，耐藥率低的藥物,如潤(rùn)眾（恩替卡韋分散片）。如果本身病毒DNA就比較低，可以選擇同樣耐藥率較低的（名正）阿德福韋酯膠囊進(jìn)行抗病毒治療。預(yù)防耐藥可降低治療成本從長(zhǎng)期藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)考慮，選擇抗病毒能力強(qiáng)，耐藥率低的藥物，才能真正降低治療成本。但如何讓患者在現(xiàn)有經(jīng)濟(jì)承受能力下，可以持續(xù)長(zhǎng)期有效的抗病毒治療，已成為亟待解決的難題。前述提到的兩個(gè)耐藥率低的藥物潤(rùn)眾（恩替卡韋分散片）和名正（阿德福韋酯膠囊）在預(yù)防耐藥發(fā)生方面都有很明顯的優(yōu)勢(shì)，規(guī)范使用可以有效提高抗病毒治療效果，為長(zhǎng)期治療節(jié)省成本。潤(rùn)眾和名正均是正大天晴公司的產(chǎn)品，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有