TGF-βSmads信號(hào)通路與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

1、TGF-/Smads信號(hào)通路與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展         11-03-15 09:22:00     編輯：studa20               作者：趙曉燕，蘇金林，張作鵬，張興凱 【關(guān)鍵詞】  轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-；Smads；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；心血管轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-（TGF-）是由多種細(xì)胞分泌的一類具有廣泛生

2、物學(xué)效應(yīng)的生長(zhǎng)因子，對(duì)心血管系統(tǒng)有多種病理生理作用。Smads蛋白是TGF-1下游的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)節(jié)分子。近年來對(duì)TGF-/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的分子組成及其在心血管疾病中的作用機(jī)制進(jìn)行了廣泛的研究，現(xiàn)就其國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展綜述如下。1  TGF-的生物學(xué)特性    TGF-超家族由一類結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的多肽生長(zhǎng)因子組成，包括TGF-s（即狹義的TGF-）、活化素（activins）、抑制素（inhibins）、骨形成蛋白（BMPs）及苗勒抑制物（mullerian）等，TGF-是該家族的重要成員之一1。迄今已發(fā)現(xiàn)TGF-有6種異構(gòu)體（TGF-16）。在

3、哺乳動(dòng)物中存在最多的是TGF-1、TGF-2和TGF-3三種形式，它們位于不同的染色體上，其中TGF -1 在體細(xì)胞系中所占比例最高（90 %）、活性最強(qiáng)、功能最多、分布最廣泛，已成為臨床和實(shí)驗(yàn)研究的熱點(diǎn)。TGF-是由2 條含有112個(gè)氨基酸的多肽鏈單體借助二硫鍵相連組成的分子量為25 kD的二聚體。新合成的TGF-以無活性的前體形式出現(xiàn)，由信號(hào)肽、潛活相關(guān)多肽（LAP）和成熟的TGF-三部分組成，經(jīng)酶解后形成有活性的TGF-，再與其受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。    TGF-受體是存在于細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白，其中與TGF-有高親和力的為型（TR-）、型（TR-）和型

4、受體（TR-）。磷酸化激活的TR-可以單獨(dú)進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，TR-必須與TR-形成復(fù)合物才能傳遞信號(hào)。TR-缺乏內(nèi)在活性，主要與TGF-的儲(chǔ)存有關(guān)。在已知的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子中，TGF-家族是唯一通過絲氨酸/蘇氨酸激酶進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞間遞質(zhì)，其他大多數(shù)生長(zhǎng)因子則由酪氨酸激酶受體轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。    TGF-具有廣泛的生物學(xué)作用。依據(jù)靶細(xì)胞的不同，TGF-對(duì)細(xì)胞增殖分化2表現(xiàn)出促進(jìn)或抑制的雙重作用2?，F(xiàn)已明確，TGF-與細(xì)胞外基質(zhì)沉積的關(guān)系最為密切，被公認(rèn)為器官纖維化的治療靶點(diǎn)1。近年來，心肌組織局部TGF-日益受到人們的重視。TGF-及其受體在心臟的心肌細(xì)胞和非心肌細(xì)胞

5、均有表達(dá)，心臟中的TGF-主要由心臟成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。2  Smads蛋白的分類及功能    Smads蛋白是近年發(fā)現(xiàn)的參與TGF-超家族信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)的一族信號(hào)蛋白3。TGF-作為配體與受體結(jié)合后，激活Smads蛋白進(jìn)入核內(nèi)，共同調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。目前發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物的Smads蛋白至少有8種，根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能的不同分為3類3： (1) R-Smads（receptot-actived Smads），又稱受體激活型Smads，包括Smad13、Smad5和Smad8。(2) Co-Smad （common-mediator Smad），也稱共

6、同介質(zhì)型Smad，參與所有TGF-超家族成員的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在哺乳動(dòng)物中為Smad4。(3) I-Smads（inhibitory Smads），亦稱抑制型Smads，包括Smad6和Smad7，通過阻斷R-Smads與TGF-受體或Co-Smads的結(jié)合，對(duì)TGF- 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用。    Smad2 4、Smad7 參與TGF-的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，Smad1、Smad5和Smad8 參與BMPs和活化素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在TGF-與其受體結(jié)合后，可激活Smad2和Smad3，進(jìn)而與Smad4形成三聚體轉(zhuǎn)位到核內(nèi)，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄；而抑制性Smad6和Smad7可與活

7、化的TR-I牢固結(jié)合，阻止R-Smads的磷酸化，Smad6還可抑制Smad4與R-Smads的結(jié)合，從而抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)4。不同類型Smads承擔(dān)的作用不同，目前已知的與心臟有密切關(guān)系的Smads包括Smad2、Smad3、Smad4和Smad7。3  TGF-/Smads通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制    TGF-可激活多個(gè)信號(hào)通路，但Smads途徑是其主要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子5。在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中，活化的TGF-首先與細(xì)胞膜表面的TR-結(jié)合，形成異源二聚體復(fù)合物，TR-識(shí)別并結(jié)合該二元復(fù)合物。TR-將TR-胞漿區(qū)GS結(jié)構(gòu)域的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化而使TR-激活，活化的T

8、R-進(jìn)一步磷酸化R-Smads蛋白，后者再與Co-Smad結(jié)合成為轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，移入細(xì)胞核內(nèi)，通過與DNA 上的Smad 結(jié)合元件結(jié)合，激活特定的靶基因。Smad6和Smad7通過阻止Smad2和Smad3的磷酸化以及Smads轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的形成來抑制TGF-的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。由此可見，TGF-/Smads信號(hào)通路中各型Smads蛋白之間的作用精密協(xié)調(diào)，共同完成生理及病理狀態(tài)下TGF-的生物學(xué)效應(yīng)，研究其生理狀態(tài)下的平衡和病理狀態(tài)下紊亂的確切分子機(jī)制，對(duì)探討與該信號(hào)通路相關(guān)的心血管疾病的發(fā)生機(jī)制及防治均有重要意義。4  TGF-/Smads信號(hào)通路與心血管疾病的關(guān)系  &#

9、160; 近年研究表明，TGF-/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與心血管疾病密切相關(guān)5-7，在高血壓病、動(dòng)脈粥樣硬化(AS)、冠心病、心肌梗死、心肌病、心力衰竭及心房纖顫等疾病的發(fā)病中具有重要作用，但其確切的分子機(jī)制尚不明了。4. 1  TGF-/Smads信號(hào)通路與高血壓病    動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，脫氧皮質(zhì)酮和鹽敏感型高血壓大鼠主動(dòng)脈中TGF-1 的mRNA 表達(dá)水平增加8；自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）血管中TGF-1 的mRNA 表達(dá)及蛋白水平較正常血壓大鼠高，TGF-1 表達(dá)增加可誘導(dǎo)SHR 中血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）的增殖9。人群研究表明10 -11，TG

10、F-循環(huán)水平上調(diào)與高血壓病及其靶器官損害密切相關(guān)。高血壓患者血漿中總TGF-1濃度和活化狀態(tài)的TGF-1水平較正常血壓者顯著升高，并與高血壓伴有心、腎靶器官損害有關(guān)，但這種變化與收縮壓和舒張壓并無相關(guān)性。42  TGF-/Smads信號(hào)通路與動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病    近年來，TGF-作為一種免疫調(diào)節(jié)因子和重要的致纖維化因子在AS中的作用引起了人們的廣泛關(guān)注，目前普遍認(rèn)為TGF-1是AS的保護(hù)因子12。用TGF-1、TGF-2和TGF-3的中和抗體阻斷TGF-的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)后，粥樣硬化斑塊炎癥滲出增加、纖維化減弱，從而加速AS病變的進(jìn)展，顯示出TGF-抗炎癥

11、、促纖維化并阻止不穩(wěn)定斑塊破裂的作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者血清TGF-1 水平降低，急性冠脈綜合征（ACS）組低于穩(wěn)定型心絞痛組，三支病變組低于單支病變組，TGF-1 水平和冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈負(fù)相關(guān)13 ；TGF-1水平越低，其預(yù)后越差。提示TGF-1可以抑制粥樣硬化斑塊形成，從而有助于穩(wěn)定冠心病患者的臨床癥狀，減少ACS的發(fā)生。43  TGF-/Smads信號(hào)通路與心肌病    文獻(xiàn)報(bào)道14，擴(kuò)張型心肌病大鼠左室內(nèi)徑增大、游離壁變薄, 左室收縮功能下降，心肌細(xì)胞肥大、變性，間質(zhì)膠原纖維明顯增生；免疫組化結(jié)果顯示左室心肌組織TGF-1表達(dá)水平明顯增高

12、，提示TGF-1在擴(kuò)張型心肌病大鼠的左室心肌纖維化中起重要作用。用遺傳性心肌病倉鼠作為模型，給予4周的氯沙坦治療，探討Smads蛋白家族在心肌病發(fā)生、發(fā)展中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Smad2和Smad4蛋白在病程的早期（65d）及晚期（200d）均明顯增加，氯沙坦可抑制心肌組織、型膠原的表達(dá)，同時(shí)顯著減少Smad2蛋白、中度減少Smad4蛋白表達(dá)。這提示在心肌病的早期和晚期階段，Smads蛋白表達(dá)的改變與心肌纖維化的發(fā)生及心肌病心衰時(shí)的膠原增加有關(guān)。新近研究表明7，糖尿病心肌病亦存在TGF-1 /Smads信號(hào)傳導(dǎo)的異常表達(dá)和活性改變。44  TGF-/Smads信號(hào)通路與心肌梗死后心力衰

13、竭    動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)15，在心肌梗死后心衰大鼠的心臟，左室舒張末期內(nèi)徑、左室舒張末期容積、左室舒張末壓、非梗死區(qū)膠原容積分?jǐn)?shù)、TGF-1 mRNA 及蛋白表達(dá)均顯著增加，給予氟伐他汀治療后，上述指標(biāo)均明顯降低，提示氟伐他汀能有效抑制心室重構(gòu)，延緩心衰進(jìn)展，其機(jī)制可能是通過下調(diào)心肌的TGF-1表達(dá)。但臨床研究結(jié)果與此相反16，慢性充血性心力衰竭患者血清TGF-1 水平明顯低于健康體檢者，并與左室射血分?jǐn)?shù)呈顯著正相關(guān)，方差分析顯示TGF-1 水平與心衰的嚴(yán)重程度相關(guān)，血清TGF-1 濃度越低，心衰程度越嚴(yán)重，抗心衰治療可升高TGF-1濃度。大鼠心梗后心力衰竭模型顯示6，心梗后第2、4周，瘢痕組織及存活心肌中p-Smad2的表達(dá)明顯減少、Smad7的表