氨基康定立項(xiàng)調(diào)研報(bào)告

1、氨基康定立項(xiàng)調(diào)研報(bào)告目 錄一、Aminocandin-新的棘白菌素類(lèi)抗真菌藥物11. 氨基康定基本信息12. 發(fā)展歷程23. 體外活性研究34. 動(dòng)物試驗(yàn)研究45. 臨床I、II期研究56. 臨床III期研究67. 結(jié)論6二、治療侵襲性真菌感染的藥物及比較71. 以真菌胞膜為靶點(diǎn)的藥物91. 2 三唑類(lèi)廣譜抗真菌藥92. 以真菌胞壁為靶點(diǎn)的藥物113. 卡泊芬凈124. 米卡芬凈135. 阿尼芬凈146. 總結(jié)15四、關(guān)于侵襲性真菌感染16五、市場(chǎng)分析181. 國(guó)際抗真菌藥物市場(chǎng)狀況182. 中國(guó)抗真菌藥物總體市場(chǎng)狀況193. 抗真菌藥物具體品種市場(chǎng)分析214. 進(jìn)入醫(yī)保目錄的中國(guó)抗真菌藥物2

2、6六、總結(jié)評(píng)價(jià)27一、Aminocandin-新的棘白菌素類(lèi)抗真菌藥物1. 氨基康定基本信息通用名：暫無(wú)英文通用名：Aminocandin別名：3HMR-3270，HMR-3270，NXL-201CAS登錄號(hào)：227472-48-2分子式：C56H79N9O14 分子量：1102.31結(jié)構(gòu)式：2. 發(fā)展歷程Aminocandin（HMR- 3270）是一種由曲霉菌發(fā)酵后半合成的發(fā)酵產(chǎn)品，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與棘白菌素類(lèi)（圖1）其他化合物有一些相似之處，是治療系統(tǒng)性、侵襲性感染的廣譜抗真菌化合物。2002年Aminocandin作為新的抗菌藥物由法國(guó)Aventis（賽諾菲-安萬(wàn)特）公司來(lái)進(jìn)行研究開(kāi)發(fā)。20

3、03年，美國(guó)Indevus公司從法國(guó)Aventis（賽諾菲-安萬(wàn)特）公司獲得aminocandin的全球開(kāi)發(fā)權(quán)利。 2004年7月 Indevus制藥公司（IDEV）宣布，aminocandin正在發(fā)展為全身性真菌感染治療的藥物，其耐受性良好，在進(jìn)行的兩次期臨床試驗(yàn)中，健康志愿者通過(guò)單劑量治療后表現(xiàn)出持久的抗真菌活性。由于藥物靜脈注射配方問(wèn)題，臨床研究中觀察到局部靜脈刺激病例。Indevus暫時(shí)終止了臨床研究，開(kāi)發(fā)新的靜脈注射配方來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。2006年，Indevus制藥公司和法國(guó)Novexel公司宣布，他們簽署了一項(xiàng)最終協(xié)議，Indevus公司將aminocandin全球開(kāi)發(fā)權(quán)利轉(zhuǎn)到No

4、vexel公司。根據(jù)該協(xié)議的條款，Novexel將支付150萬(wàn)美元首期付款，200萬(wàn)美元用于進(jìn)一步的啟動(dòng)二期臨床試驗(yàn)。此外，Indevus公司可能獲得高達(dá)41.0億美元的里程碑付費(fèi)，以及基于對(duì)未來(lái)銷(xiāo)售版稅。法國(guó)Novexel公司也將負(fù)責(zé)未來(lái)aminocandin靜脈注射和口服制劑開(kāi)發(fā)和商業(yè)化活動(dòng)的全部費(fèi)用。2008年，Novexel公司對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了修飾改造，至2010年，相關(guān)研究正在進(jìn)行，未有最新的相關(guān)數(shù)據(jù)公布。早已有3種棘白菌素類(lèi)藥上市，它們是Merck（默克）公司的卡泊芬凈、日本藤澤公司的米卡芬凈和VICURON（輝瑞）公司的阿尼芬凈。Aminocandin是治療全身性侵襲性感染的廣譜抗

5、真菌藥，其在體外和體內(nèi)都具有良好的抑制念珠菌和曲霉真菌的活性。與其他棘白菌素類(lèi)藥物相比，其具有一個(gè)良好的系統(tǒng)安全性和一定的差異化特性。Indevus公司希望aminocandin是這類(lèi)藥物中第一個(gè)口服藥（口服制劑的相關(guān)研究沒(méi)有相關(guān)的數(shù)據(jù)公布）。3. 體外活性研究Aminocandin表現(xiàn)出強(qiáng)有力的抗曲霉菌屬真菌（包括伊曲康唑耐藥性菌株）和念珠菌屬（包括唑類(lèi)和兩性霉素B耐藥性菌株）活性。研究證明aminocandin對(duì)曲霉菌屬真菌包括四個(gè)不同的種類(lèi)（曲霉，黃曲霉，答土曲霉和黑曲霉）的80種菌株都具有體外活性。其最小有效濃度（MEC）是顯著，與兩性霉素B和伊曲康唑相比明顯減小。對(duì)于所有菌株，平均M

6、IC/MEC的范圍（mg/L）如下：aminocandin0.23和0.06-2；兩性霉素B0.4和0.06-4和伊曲康唑0.3和0.06- >8。Aminocandin對(duì)黃曲霉（平均MICS 0.6mg/L）和黑曲霉（0.3mg /L）的敏感性不如其他曲霉菌。 在一項(xiàng)涉及110個(gè)菌株（包括9個(gè)不同種類(lèi)）的念珠菌屬的研究中，aminocandin的體外抑菌活性與兩性霉素B相似，但這兩種藥物的活性優(yōu)于氟康唑。對(duì)于所有的菌株，平均MIC值和范圍（mg/L）分別為：aminocandin0.02和0.002-1；兩性霉素B0.03和0.008-0.5；氟康唑8.6和0.125到>0.12

7、8。Aminocandin最敏感的菌株是光滑念珠菌（0.008mg/L），白色念珠菌（0.012mg/L），C.克柔（0.02mg/L），而對(duì)近平滑念珠菌（0.4mg/L）和高里假絲酵母念珠菌（0.25mg/L）的敏感性弱。Aminocandin對(duì)近平滑念珠菌耐藥菌株的抑菌活性是卡泊芬凈和米卡芬凈作用（MICS 64mg / L）的兩倍（優(yōu)點(diǎn))，這些作用效果尚待臨床研究進(jìn)一步確定。 Isham和Ghannoum研究證明，aminocandin對(duì)酵母菌的MIC范圍分別為（0.03-4mg / L），但對(duì)絲狀真菌的抑菌作用具有特異性。Aminocandin在體外對(duì)煙曲霉有很好的抑菌活性（MIC90

8、為0.5 mg/ L）但Scedosporium菌、鐮刀菌和毛霉菌活性不明顯（MIC90 分別為8，>256和>16 mg/ L）。 兩性霉素B和伏立康唑?qū)︾牭毒旰蚐cedosporium菌株的活動(dòng)（MIC904mg/ L）與Aminocandin，卡泊芬凈與米卡芬凈顯示對(duì)這些菌屬的抑菌活動(dòng)明顯，但兩性霉素B對(duì)毛霉菌的活性最強(qiáng)（MIC900.5mg/ L）。 Aminocandin是在體外對(duì)酵母菌的抑菌活性比伏立康唑弱，與兩性霉素B和卡泊芬凈相似。 Aminocandin對(duì)所有酵母菌的MIC90比米卡芬凈低3倍，這項(xiàng)結(jié)果證明，棘白菌素類(lèi)藥物之間在對(duì)非白念珠菌菌株的抑菌活性上可能存

9、在差異。4. 動(dòng)物試驗(yàn)研究aminocandin在體內(nèi)對(duì)伊曲康唑敏感菌和耐藥性曲霉菌的抑菌活性通過(guò)曲霉菌散播性感染的中性粒細(xì)胞減少癥小鼠模型進(jìn)行研究證明。小鼠靜脈注射aminocandin（0.25mg/kg），兩性霉素B（5mg/kg），口服伊曲康唑（25mg/kg），9天。 Aminocandin在劑量1mg/kg時(shí)，十分有效地降低小鼠的死亡率和器官的感染率，但在劑量高于5mg/kg時(shí)才能觀察到明顯的殺菌活性。在另一組曲霉菌侵襲性感染小鼠實(shí)驗(yàn)中，aminocandin與相同劑量的米卡芬凈和卡泊芬凈對(duì)減輕組織的負(fù)擔(dān)和提高存活率的作用相似。在aminocandin分劑量研究中表明，在較低的給藥

10、頻率給予較高的劑量，就可以達(dá)到最高的藥物濃度，降低給藥頻率是合適的給藥方式。 Andes等對(duì)aminocandin治療白色念珠菌感染的中性粒細(xì)胞減少小鼠的體內(nèi)藥效學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，aminocandin的MIC為0.5 mg / L。該研究評(píng)估了劑量和給藥時(shí)間，來(lái)確定的最佳的藥效學(xué)參數(shù)。在給藥2h后，血清中藥物達(dá)到最高水平，并記錄其線性藥代動(dòng)力學(xué)特征。當(dāng)血清中的藥物水平大于MIC的4倍時(shí)，觀察到濃度依賴性的殺菌效果。后期抗真菌作用同樣有劑量依賴性，可持續(xù)8-80小時(shí)。治療結(jié)果與峰值/ MIC的比率（R298）強(qiáng)烈相關(guān)與AUC / MIC的比值（R279）中度相關(guān)?？s短給藥間隔會(huì)降低藥物的療效。每6

11、天一次給藥與每36小時(shí)給藥一次的方案相比，總得給藥劑量減少4倍但可以產(chǎn)生同樣好的殺菌效果。在劑量研究中，消除半衰期沒(méi)有顯著的改變，范圍從22.1-23.2h，與卡泊芬凈的藥效學(xué)性質(zhì)一致，這似乎表現(xiàn)出藥物的濃度依賴性（而不是隨時(shí)間變化的）。更多的關(guān)于aminocandin藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的研究需要進(jìn)行，以便為臨床的最佳用藥方案提供依據(jù)。Warn等研究，在由氟康唑白色念珠菌耐藥引起的侵襲念珠菌感染而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少癥小鼠模型中，比較aminocandin、兩性霉素B與氟康唑的活性大小。對(duì)這種菌株的MIC值分別為：兩性霉素B0.004mg / L；氟康唑>128mg / L；aminoca

12、ndin0.06mg / L。 在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物存活率方面，當(dāng)Aminocandin2.5mg/kg/d和Aminocandin0.25mg/kg/d時(shí)，兩性霉素B對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物存活率的影響優(yōu)于Aminocandin、氟康唑和對(duì)照組（P0.05）。Aminocandin 1mg/kg/d時(shí)作用明顯優(yōu)于氟康唑和對(duì)照組（P0.026）。唯一的完全清除器官負(fù)擔(dān)的是兩性霉素B，40的小鼠器官負(fù)擔(dān)可清除。 Lowther等研究，比較aminocandin對(duì)氟康唑易感菌株和白色念珠菌耐藥菌株的動(dòng)物體內(nèi)療效。aminocandin在0.7mg/kg時(shí)可防止100的小鼠被氟康唑易感的白念珠菌感染，并且是作用氟康唑2mg

13、/kg更有效（P<0.05）。對(duì)于氟康唑耐藥菌株感染小鼠，aminocandin單劑量0.5mg/kg iv的作用效果明顯優(yōu)于兩性霉素B0.5mg/kg iv或氟康唑5 mg/kg。Aminocandin表現(xiàn)出顯著的殺菌活性并可明顯減少腎臟負(fù)擔(dān)。在另一種耐氟康唑的念珠菌株感染小鼠模型中，給予卡泊芬凈（0.5mg/kg腹腔注射，每天一次）或aminocandin任何給定劑量（5或10mg/kg IV每周一次或兩次），可觀察到小鼠的存活率為100%。aminocandin每周給藥兩次與相同劑量每周給藥一次對(duì)組織的真菌負(fù)擔(dān)并沒(méi)有明顯降低。所有的aminocandin治療組與卡泊芬凈治療組、兩性

14、霉素B（0.5mg/kg /d iv）治療組對(duì)減輕組織的真菌負(fù)擔(dān)作用之間沒(méi)有明顯差異。5. 臨床I、II期研究在12個(gè)健康的男性志愿者進(jìn)行的單盲，隨機(jī)研究中，靜脈注射aminocandin 75-300mg，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為：Cmax 4.916.1ug/ml，AUC 239849hr/ml，消除半衰率為t1/2：4858 hr。研究結(jié)果表明，其殺菌效果依賴于給藥劑量的大小。Aminocandin 300mg 對(duì)念珠菌的相對(duì)抗真菌活性可達(dá)168hr，且耐受性良好，不良反應(yīng)少。在多劑量期臨床試驗(yàn)中，該藥具有良好的藥動(dòng)學(xué)特征。由于藥物靜脈注射配方問(wèn)題，在300 - 450mg后，隨著劑量增加觀察到

15、局部靜脈刺激病例。Indevus開(kāi)發(fā)新的靜脈注射配方來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。在40個(gè)健康志愿者進(jìn)行期臨床試驗(yàn)中，通過(guò)單劑量靜脈注射7x，出現(xiàn)了預(yù)期的臨床反應(yīng)，表現(xiàn)出持久的抗真菌活性，在血清樣本中檢測(cè)到明顯的殺菌活性，活性高達(dá)1wk。藥物具有良好的耐受性，且沒(méi)有產(chǎn)生輸液相關(guān)的組胺反應(yīng)。該試驗(yàn)的目的通過(guò)大約40健康志愿者，來(lái)測(cè)試增加aminocandin靜脈注射的劑量后，其安全性和耐受性。次要目標(biāo)是通過(guò)血漿和尿液對(duì)aminocandin在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評(píng)估并測(cè)定其血清殺菌活性。通過(guò)這次試驗(yàn)，所得到的用藥劑量水平大約高于臨床預(yù)期劑量的7倍，并且具有良好的耐受性。即使在最高濃度和其他棘白菌素類(lèi)藥物影響

16、的情況下，也沒(méi)有產(chǎn)生輸液相關(guān)的組胺反應(yīng)。此外，單一劑量靜脈注射，在病人的血清樣本中觀察到具有明顯的抗菌活性可長(zhǎng)達(dá)一個(gè)星期。此結(jié)果表明，aminocandin可能適合每周給藥一次的方案，而不是像其他棘白菌素類(lèi)藥物一般每天給藥一次。因此aminocandin有一個(gè)良好的系統(tǒng)安全性及一定的差異化特性，半衰期較長(zhǎng)，可減少給藥頻率至低于每日一次。6. 臨床III期研究 尚未有數(shù)據(jù)公布7. 結(jié)論aminocandin 與其他棘白菌素類(lèi)藥物一樣，抗菌譜窄，只有靜脈注射的可能。其與血漿蛋白結(jié)合率在小鼠和人類(lèi)中均大于99%，與卡泊芬凈（97）和阿尼芬凈（85）略有不同，與米卡芬凈（99.9）相似。與其他棘白菌素

17、類(lèi)化合物一樣，aminocandin是一種脂肽類(lèi)化合物，不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，不像唑類(lèi)化合物能抑制或誘導(dǎo)的細(xì)胞色素P450酶。與其他棘白菌素類(lèi)化合物不同，aminocandin的半衰期長(zhǎng)，可以延長(zhǎng)每次給藥的時(shí)間間隔。二、 新開(kāi)發(fā)的治療侵襲性真菌感染的藥物及比較英國(guó)學(xué)者Pasqualotto 和Denning介紹了4種尚處于臨床前期或臨床試驗(yàn)中的抗真菌藥物的研究進(jìn)展，包括3種新的三唑類(lèi)藥物isavuconazole、ravuconazole(雷夫康唑)、albaconazole和1種棘白菌素類(lèi)藥物aminocandin。aminocandin與其他在研的新的抗真菌藥物相比，優(yōu)勢(shì)：低毒，與唑類(lèi)藥物相比藥

18、物交互作用少；強(qiáng)有力的抗曲霉菌屬真菌活性；長(zhǎng)效；抗近平滑念珠菌作用比卡泊芬凈、米卡芬凈作用更強(qiáng)。不足：只能靜脈注射；與新的唑類(lèi)藥物相比，抗菌譜窄；抗近平滑念珠菌和假絲酵母菌的作用比唑類(lèi)藥物弱。Isavuconazole和ravuconazole 有很多相似之處，包括廣譜抗菌活性、半衰期長(zhǎng)、藥物分布范圍廣、體內(nèi)藥物活性數(shù)據(jù)支持其對(duì)侵襲性曲霉病和念珠菌病的療效等。目前這兩種藥物處于期臨床試驗(yàn)中。Albaconazole對(duì)于念珠菌屬、隱球菌屬和曲霉屬有較強(qiáng)活性，治療女性陰道念珠菌病療效較好且患者可耐受。盡管上述新藥較同類(lèi)其他藥物的半衰期更長(zhǎng)，但尚未發(fā)現(xiàn)其他突出優(yōu)點(diǎn)。它們并非抗真菌藥物的新類(lèi)型或具有不

19、同作用機(jī)制。新的唑類(lèi)藥物同樣存在該類(lèi)藥物的共同缺點(diǎn)，如細(xì)胞色素氧化酶介導(dǎo)的藥物間相互作用、唑類(lèi)藥物間交叉耐藥、及藥物體內(nèi)分布問(wèn)題等，而棘白菌素類(lèi)藥物也存在抗菌活性譜有限和只有靜脈注射劑型等問(wèn)題。四種在研抗真菌藥物的信息及化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)下面兩個(gè)圖表?，F(xiàn)有的幾類(lèi)治療侵襲性真菌感染的藥物及比較目前常用的抗侵襲性真菌感染的藥物主要有多烯類(lèi)(兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體) 、三唑類(lèi)(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑)、和棘白菌素類(lèi)(卡伯芬凈、米卡芬凈)等。1. 以真菌胞膜為靶點(diǎn)的藥物1. 1 多烯類(lèi) 兩性霉素B（Amphotericin B, AmB)優(yōu)點(diǎn)： 為抗生素類(lèi)抗真菌藥物, 抗菌譜廣, 與真菌細(xì)胞膜上的甾

20、醇結(jié)合, 損傷膜的通透性, 導(dǎo)致真菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏, 破壞正常代謝而起到抑菌作用, 臨床用于各種真菌感染引起的內(nèi)臟及全身感染。缺點(diǎn)：但由于兩性霉素B 副作用大,有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛, 對(duì)腎臟有損害, 特別是中毒性腎損傷等。白細(xì)胞下降, 血壓下降或升高, 心率加快、低鉀等, 所以限制臨床應(yīng)用。 兩性霉素B脂質(zhì)體、兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物和兩性霉素B膠體分散劑 優(yōu)點(diǎn)：這3種劑型的藥品在提高抗真菌療效的同時(shí)顯著地減輕了毒副反應(yīng), 增加對(duì)真菌細(xì)胞麥角固醇的親和力, 降低對(duì)宿主細(xì)胞膜膽固醇的親和力, 提高抗真菌的活性, 使患者耐受性提高。主要用于不能耐受普通兩性霉素B的侵襲性真菌感染患者

21、。1. 2 三唑類(lèi)廣譜抗真菌藥 氟康唑優(yōu)點(diǎn)：為氟代三唑抗真菌藥, 它可選擇性抑制真菌的細(xì)胞色素P450, 使真菌細(xì)胞損失正常的甾醇, 而14-甲基甾醇則在菌細(xì)胞中蓄積, 起抑菌作用。臨床應(yīng)用最廣, 分為口服、靜脈滴注兩種, 本品分布容積較廣, 存在人體所有體液、組織中, 如尿液、皮膚、肝臟、前列腺均可獲得較高的藥物水平。缺點(diǎn)：抗菌譜窄, 是治療白色念珠菌的首選藥物, 但對(duì)光滑念珠菌效果較差, 對(duì)曲霉菌無(wú)效，易產(chǎn)生耐藥性。能夠作用于人體的多個(gè)細(xì)胞色素P450蛋白，特別是人類(lèi)細(xì)胞色素P450 酶中3A4酶，而細(xì)胞色素P450中的3A4及 2C82C10酶是成人肝臟中主要的酶，因此具有較嚴(yán)重的不良反

22、應(yīng)，其不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)10%16%。 伊曲康唑 優(yōu)點(diǎn)：具有三唑類(lèi)的合成唑類(lèi)抗真菌藥, 抗菌譜廣, 飯后服用吸收好, 在肺、腎及上皮組織中濃度較高, 對(duì)白色念珠菌、其他念珠菌、新生隱球菌、曲霉菌有效, 對(duì)耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌也可使用本藥, 臨床主要應(yīng)用侵襲性真菌感染所引起的系統(tǒng)感染。缺點(diǎn)：藥物相互作用多, 口服生物利用度不穩(wěn)定, 使用時(shí)需要檢測(cè)血藥濃度。伊曲康唑靜脈給藥與AmB脫氧膽酸鹽對(duì)于中性粒細(xì)胞減少癥患者的療效相當(dāng)。在一項(xiàng)評(píng)價(jià)同種異基因干細(xì)胞移植受者的預(yù)防性抗真菌治療中, 與氟康唑相比, 伊曲康唑?qū)τ贗FIs的保護(hù)作用相對(duì)較強(qiáng),對(duì)于念珠菌病的保護(hù)效力相當(dāng)。但伊曲康唑使患者產(chǎn)生

23、了肝中毒, 胃腸道的耐受性也較差。在抗真菌療法中, 靜注伊曲康唑的地位有待進(jìn)一步明確。 伏立康唑 優(yōu)點(diǎn)：伏立康唑( Voriconazole) 是第一個(gè)第二代三唑類(lèi)藥物。作為氟康唑的衍生物, 伏立康唑抗真菌活性提高, 增強(qiáng)了抗真菌14-脫甲基酶的活性。伏立康唑?qū)τ隗w外酵母菌、真菌、普通皮膚癬菌和二型真菌具有很好的活性。一項(xiàng)隨機(jī)、非盲試驗(yàn)表明, 伏立康唑?qū)τ谇忠u性曲霉病(IA)的治療效果優(yōu)于AmB 脫氧膽酸鹽。試驗(yàn)結(jié)果表明, 伏立康唑組有效率52. 8%, 而AmB 組為31. 6%。伏立康唑組的生存率也高于AmB 組, 患者對(duì)伏立康唑的耐受性也更好。在另一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中, 伏立康唑治療發(fā)熱性嗜中

24、性粒細(xì)胞減少癥的效果與AmB 相當(dāng)。上述兩個(gè)研究項(xiàng)目確立了伏立康唑在抗真菌藥物中的重要地位。 Ostrosky-Zeichner等的研究中, 52 例侵襲性念珠菌病患者在其它抗真菌藥物耐受或復(fù)發(fā)后, 用伏立康唑作為搶救措施給予治療后, 總體有效率為56%, 對(duì)于白色假絲酵母菌有效率為44%, 對(duì)于光滑假絲酵母菌有效率為38%, 對(duì)于克柔假絲酵母菌有效率為70%, 對(duì)于熱帶假絲酵母菌有效率為67%。因此, 伏立康唑可能成為治療侵襲性念珠菌病的急救藥品。缺點(diǎn)：伏立康唑常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括視覺(jué)障礙、皮疹、肝酶增高以及藥物相互作用多。2002年, 伏立康唑在美國(guó)獲準(zhǔn)作為一線療法用于治療侵襲性曲霉病, 以

25、及由尖端足分支霉菌和鐮刀菌引起的真菌感染的救援治療。2003 年, 本品增加了新適應(yīng)證-食管念珠菌病。在歐洲和其他國(guó)家, 伏立康唑也被批準(zhǔn)治療對(duì)氟康唑耐受的念珠菌感染, 包括克柔假絲酵母菌感染。然而隨著伏立康唑的廣泛應(yīng)用, 伏立康唑預(yù)防和治療發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少癥或干細(xì)胞移植受者期間，發(fā)生接合菌病的現(xiàn)象。接合菌病的診斷困難, 致死率高，臨床醫(yī)生應(yīng)該認(rèn)識(shí)到發(fā)生這種機(jī)會(huì)感染的可能。1.2. 4 泊沙康唑 優(yōu)點(diǎn)：泊沙康唑( Posaconazole) 屬于廣譜三唑類(lèi)抗真菌藥物, 目前僅有口服制劑。一項(xiàng)非盲、多中心的III 期臨床研究表明, 對(duì)于其他抗真菌藥物耐受或復(fù)發(fā)的侵襲性真菌感染患者, 泊沙康

26、唑仍然有效 13 。2006 年, FDA 批準(zhǔn)泊沙康唑口服懸液用于高危病人的嚴(yán)重侵襲性真菌感染。與伏立康唑不同, 泊沙康唑?qū)τ诮雍暇∫诧@示出治療作用。泊沙康唑?yàn)榘橐浦参锟顾拗鞑? GVHD) 的異基因造血干細(xì)胞移植患者及伴急性髓性白血病或骨髓增生異常綜合征的中性粒細(xì)胞減少患者的抗真菌預(yù)防用藥。 缺點(diǎn)：但對(duì)于重癥患者使用這種口服藥物, 醫(yī)生可能還會(huì)猶豫。泊沙康唑要作為一線用藥仍需要更多的評(píng)估。AmB依然是目前上市的唯一能治療接合菌病的藥物。2. 以真菌胞壁為靶點(diǎn)的藥物自21世紀(jì)初,在臨床上開(kāi)始應(yīng)用的一類(lèi)新型抗真菌藥物棘白菌素( Echinocandins)具體體現(xiàn)這一抗真菌藥物的研發(fā)思想。目

27、前，已上市的這類(lèi)藥物包括卡泊芬凈( caspofungin)、米卡芬凈(micafungin)、阿尼芬凈( anidulafungin)?？ú捶覂羰堑?個(gè)上市( 2001年)的棘白菌素類(lèi)藥物，由Merck研發(fā)，商品名Cancidas；米卡芬凈由日本藤澤公司研發(fā), 商品名Mycamine，2002年首次在日本上市, 2005年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的第2個(gè)棘白菌素類(lèi)抗真菌藥；阿尼芬凈由Vicuron制藥公司研發(fā)，后被輝瑞公司收購(gòu)，商品名Eraxis，2006年在美國(guó)上市阿尼芬凈(anidurafungin，LY-303366，Eraxis)由pneumocandin B修飾制得，2006年在美國(guó)上

28、市。2. 1作用機(jī)制此類(lèi)藥物的作用機(jī)制均相同，作用的靶點(diǎn)均為-(13) -葡聚糖合成酶,，該酶為真菌所特有，不存在于人類(lèi)及其他哺乳動(dòng)物體內(nèi)。該酶合成真菌細(xì)胞壁的重要多糖組分-(13) -葡聚糖，研究表明-葡聚糖可占細(xì)胞壁干重的60%左右，其與幾丁質(zhì)構(gòu)成細(xì)胞壁的骨架結(jié)構(gòu),這兩種多糖在保持細(xì)胞完整和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定等方面起重要作用。棘白菌素類(lèi)藥物抑制真菌-(13) -葡聚糖合成酶后,造成細(xì)胞壁中-葡聚糖含量減少，引起細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)破壞，最終致使菌體破裂、死亡。2.2 結(jié)構(gòu)該類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)均相似，為天然或半合成的脂肽，均有兩性分子的六肽環(huán)，連接脂類(lèi)側(cè)鏈?？ú捶覂羰窃贕larea lozoyensis發(fā)酵產(chǎn)物基礎(chǔ)上

29、合成的脂肽；米卡芬凈是Coleoptioma empedri產(chǎn)物經(jīng)酶解產(chǎn)生六肽后再連接上脂N-乙?；鶄?cè)鏈而形成的脂肽；阿尼芬凈是在構(gòu)巢曲霉發(fā)酵產(chǎn)物基礎(chǔ)上的半合成脂肽，其側(cè)鏈為烷氧三苯基。3. 卡泊芬凈它是一種水溶性的脂肽，分子式為C15H88N 10O 152C2H4O 2，分子量為1213. 42。主要用于治療念珠菌食道炎或口咽炎、侵入性曲霉菌病及其他抗真菌藥治療無(wú)效或不能耐受者，對(duì)卡氏肺孢菌也有作用。優(yōu)點(diǎn)：卡比芬凈為靜脈注射劑型，主要用于侵襲性念珠菌、曲霉菌感染以及中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱癥患者的經(jīng)驗(yàn)治療。對(duì)于治療曲霉菌病, 卡波芬凈的活性高于三唑類(lèi)抗真菌藥。對(duì)于治療持續(xù)發(fā)熱及中性粒細(xì)胞較少患者

30、，卡波芬凈作為經(jīng)驗(yàn)性治療其安全性、生存率及有效率均較高, 與兩性霉素B 脂質(zhì)體同樣有效, 并比其耐受性更好。同時(shí)，卡波芬凈對(duì)治療真菌感染和念珠菌菌血癥也有效，能殺滅正在生長(zhǎng)的煙曲霉細(xì)胞，對(duì)煙曲霉的最小有效濃度(M EC)為0. 64ug/m l，對(duì)黃曲霉M EC為0. 3ug/m l, 對(duì)構(gòu)巢曲霉M EC為0. 42 ug/m l, 對(duì)黑曲霉M EC為0. 16ug/m l, 對(duì)土曲霉M EC為0. 12ug/m l, 對(duì)腐皮鐮孢霉M EC 為17. 3ug/ml, 對(duì)尖鐮孢霉M EC為19ug/ml。它與三唑類(lèi)抗真菌藥氟康唑、伊曲康唑、活力康唑、普沙康唑、拉夫康唑及米卡芬凈、安多芬凈(阿尼芬

31、凈）等對(duì)念珠菌屬的體外活性比較見(jiàn)下表。另外, 其對(duì)治療心內(nèi)膜炎也有效。 其與血漿白蛋白高度結(jié)合(97%) 。能廣泛分布于體內(nèi)組織。其血漿清除較慢，與代謝和排出無(wú)關(guān)，主要因?yàn)樗幬镌诮M織中分布，尤其是肝細(xì)胞。在肝臟中代謝緩慢,主要通過(guò)水解和(或) N2乙?；?對(duì)中度肝功能不全的患者要降低劑量。其不與細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)和P-糖蛋白作用。缺點(diǎn)：卡泊芬凈僅為靜脈劑型,口服生物利用度很低，其不良反應(yīng)主要包括靜脈炎/血栓性靜脈炎、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮疹或面潮紅等;各研究報(bào)道的不良反應(yīng)發(fā)生率不等，發(fā)生率為028%。979例接受卡泊芬凈50 mg/d治療的受試者中出現(xiàn)兩例嚴(yán)重不良反應(yīng)

32、為肺部浸潤(rùn)和過(guò)敏反應(yīng)。常見(jiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括:低血鉀,低白蛋白血癥,高鈣血癥，ALT、AST、堿性磷酸酶升高，血紅蛋白降低，白細(xì)胞減少，肌酐升高；但發(fā)生率各家報(bào)道不一，為1%20%。4. 米卡芬凈優(yōu)點(diǎn)：米卡芬凈為靜脈注射劑型，主要用于念珠菌感染、曲霉菌感染以及預(yù)防性給藥的治療。其臨床試驗(yàn)表明, 米卡芬凈對(duì)于治療念珠菌屬及曲霉菌屬很有效, 并將作為治療由念珠菌感染引起的一線藥物。給予米卡芬凈150mg/d聯(lián)合氟康唑與單用氟康唑200mg/d的鏡檢治愈率、臨床和治療學(xué)治愈率及清除率等治療評(píng)價(jià)均相近, 對(duì)造血干細(xì)胞移植術(shù)患者的念珠菌感染也有相似作用10 。在肝移植患者中, 最佳預(yù)防劑量為4050mg

33、/d, 同時(shí)血液滲透對(duì)米卡芬凈的藥動(dòng)學(xué)無(wú)影響。當(dāng)靜注給鼠1mg/kg的米卡芬凈后, 能快速有效地分布于肝、腎、肺中, 并且在這些組織中的藥物濃度比血漿中高, t1/2分別是5. 14、4. 87 和5.3 h。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn), 當(dāng)灌注0. 1% 的米卡芬凈溶液后, 兔眼球角膜并未受到影響, 這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)非常重要, 為以后研究米卡芬凈治療角膜真菌感染提供了強(qiáng)有力的幫助。 米卡芬凈口服吸收不良。半衰期為1415 h?？傃獫{蛋白結(jié)合至少99%。平均血漿峰濃度為(2. 46±0. 27) g/mL (7 d) 。在肝臟中代謝,以無(wú)活性成分經(jīng)膽汁和尿液排泄。其不經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝。嚴(yán)重腎

34、損不影響其藥代動(dòng)力學(xué),故不需調(diào)整劑量。與成年人比較,老年人藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)變化,兒童( 217歲)的變化也很小。尚不清楚其是否能通過(guò)血腦屏障。 缺點(diǎn)：米卡芬凈耐受性好，迄今在臨床研究受試者中未出現(xiàn)與劑量、療程相關(guān)的不良反應(yīng)，因不良反應(yīng)而導(dǎo)致停藥者也少見(jiàn)。不良反應(yīng)主要包括高膽紅素血癥(發(fā)生率為3. 3% ) 、惡心( 2. 4% ) 、腹瀉(2. 1%) 、白細(xì)胞減少和嗜酸粒細(xì)胞增多。注射部位的局部靜脈炎和血栓性靜脈炎也有報(bào)道?？赡苡山M胺介導(dǎo)的癥狀如皮疹、蕁麻疹、面部腫脹、血管擴(kuò)張以及個(gè)別的過(guò)敏反應(yīng)、溶血也有報(bào)道。成人與兒童的不良反應(yīng)的種類(lèi)和發(fā)生率均相似。5. 阿尼芬凈它是一種新型廣譜抗真菌藥,

35、 經(jīng)化學(xué)修飾改良的天然分子, 可用于口服和注射, 適用于治療食管性念珠菌病和所有曲霉菌病。優(yōu)點(diǎn)：為靜脈注射劑型，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的阿尼芬凈的適應(yīng)癥有：念珠菌血癥和其他類(lèi)型的念珠菌感染，食道念珠菌病。 體外實(shí)驗(yàn)證明，阿尼芬凈具有如兩性霉素B等多烯類(lèi)化合物的殺菌效果，而不具有吡咯類(lèi)化合物如氟康唑等引起的抗藥性問(wèn)題。作為一種廣譜抗真菌藥，它具有很高的體外抗真菌活性，與臨床實(shí)驗(yàn)顯示體外暴露于阿尼芬凈5min即可以殺滅包括氟康唑抗藥株在內(nèi)的99%的假絲酵母菌，實(shí)驗(yàn)室很難產(chǎn)生阿尼芬凈抗藥性，且不會(huì)與吡咯類(lèi)或兩性霉素類(lèi)B之間產(chǎn)生交叉耐藥性，其臨床研究表明，當(dāng)與目前的慢性免疫抑制劑環(huán)孢素聯(lián)用時(shí)，機(jī)體對(duì)阿尼芬凈有良好

36、的免疫耐受性。其對(duì)于治療侵入性曲霉菌也有效果，臨床結(jié)果非?？捎^。 在棘白菌素類(lèi)藥物中，阿尼芬凈很獨(dú)特，其通過(guò)一系列生物轉(zhuǎn)化，在血漿中緩慢降解，而非代謝。超過(guò)90%的阿尼芬凈在血液中緩慢化學(xué)降解，被非特異性肽酶作用形成開(kāi)環(huán)產(chǎn)物。阿尼芬凈半衰期約為24 h，而其降解產(chǎn)物半衰期約為4d。阿尼芬凈降解不經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，在尿中極少出現(xiàn)藥物或降解產(chǎn)物。降解產(chǎn)物則經(jīng)膽汁由糞便排泄。對(duì)于任何程度肝損傷的患者，使用阿尼芬凈都不需要調(diào)整劑量。腎功能不全的患者也不需要?jiǎng)┝空{(diào)整。缺點(diǎn)：不良事件不常見(jiàn)。常見(jiàn)輸液相關(guān)的不良事件包括血壓過(guò)低以及惡心、呼吸困難、面潮紅、頭暈；未見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道;有轉(zhuǎn)氨酶升高的報(bào)

37、道。6. 總結(jié)2009版美國(guó)感染病學(xué)會(huì) ( IDSA)念珠菌病治療臨床實(shí)用指南推薦，棘白菌素可作為成人中性粒細(xì)胞減少( A-I) 或非中性粒細(xì)胞減少( A-II)時(shí)念珠菌血癥的一線用藥。大量臨床研究表明，棘白菌素類(lèi)藥物治療念珠菌血癥療效與兩性霉素B脂質(zhì)體 ( L-AmB)相當(dāng)。 2008版IDSA曲霉病治療臨床實(shí)用指南推薦米卡芬凈可作為侵襲性肺曲霉病一線用藥的替代選擇。而且最新研究表明，米卡芬凈對(duì)慢性肺曲霉病的療效與伏立康唑相當(dāng)，但有更好的安全性。2009版 IDSA念珠菌病治療臨床實(shí)用指南中指出卡泊芬凈是惟一一個(gè)需要在重度肝功能不全患者中調(diào)整劑量的棘白菌素類(lèi)藥物，而米卡芬凈對(duì)于各種程度肝功能

38、不全患者無(wú)需調(diào)整劑量，可以安全、足量使用。對(duì)腎功能不全患者，應(yīng)避免選擇有腎毒性的抗真菌藥物，盡量選擇經(jīng)腎臟排泄量少,在各種程度腎功能不全時(shí)無(wú)藥物體內(nèi)蓄積，無(wú)需調(diào)整劑量的抗真菌藥物。棘白菌素類(lèi)藥物經(jīng)腎臟排泄量少，對(duì)腎功能影響極小，可安全用于腎功能不全患者, 無(wú)需調(diào)整劑量。治療血液系統(tǒng)惡性疾病時(shí)，免疫抑制劑為常用藥物，而免疫抑制劑多經(jīng)CYP450酶系代謝，選擇抗真菌藥物時(shí)應(yīng)避免選擇經(jīng)此途徑代謝的藥物，三唑類(lèi)藥物對(duì)此酶的影響較大，應(yīng)盡量避免選用，以減少因藥物間相互作用導(dǎo)致的藥物毒性反應(yīng)。另外，許多抗真菌藥物與免疫抑制劑合用時(shí)須調(diào)整劑量，監(jiān)測(cè)血藥濃度，使用較為棘手。而藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，米卡芬凈與常用

39、的免疫抑制劑 (如他克莫司、 環(huán)孢素 A)無(wú)明顯藥物間相互作用，可與足量的免疫抑制劑合用，無(wú)需調(diào)整劑量，米卡芬凈這一優(yōu)勢(shì)無(wú)疑為臨床醫(yī)生用藥增加了一份安全保障。米卡芬凈的藥物曲線顯示，用藥第 1天血藥濃度即可達(dá)有效抗菌濃度，無(wú)需首劑負(fù)荷量。另外，米卡芬凈方便用于各種侵襲性真菌感染的患者，如腎功能不全、血液透析、肝功能不全、老年、不同性別、不同種族的患者等，各種患者使用均無(wú)需調(diào)整劑量。米卡芬凈預(yù)防用量是50 100mg /d , 經(jīng)驗(yàn)性治療可用到150 m g /d，確診念珠菌血癥者使用劑量為100 150 m g /d，如果其他藥物治療無(wú)效換用米卡芬凈治療，推薦劑量為150 m g /d ；確診

40、曲霉感染者則需要150 200 mg /d，如果病情危重或伏立康唑不能耐受者推薦劑量為200 mg /d。綜上，臨床使用時(shí)應(yīng)根據(jù)患者病情和可能的感染類(lèi)型合理選擇抗真菌藥物。米卡芬凈藥物療效確切、安全性高、使用方便，可足量用于各種IFI（侵襲性真菌感染）的患者。四、 關(guān)于侵襲性真菌感染侵襲性真菌感染( invasive fung al infection, IFI) 又叫作“深部真菌感染”，是指侵襲深部組織和內(nèi)臟以及全身的真菌感染, 包括深部組織感染和真菌血癥。侵襲性真菌感染涉及到全身各個(gè)系統(tǒng)，真菌可以侵犯全身的小血管和組織，引起局部和全身的組織病變。有關(guān)真菌感染的概念有較大的變化，血液科、呼吸

41、科多稱為侵襲性真菌病，感染科常稱為深部真菌感染或系統(tǒng)性真菌感染。目前趨向于將侵襲性真菌感染稱之為侵襲性真菌病，如肺部真菌感染則稱為侵襲性肺真菌病。根據(jù)患者機(jī)體免疫功能不同，將侵襲性真菌病分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類(lèi)型。原發(fā)性是指免疫功能正常者發(fā)生的肺真菌病，如較常見(jiàn)的肺隱球菌病，少見(jiàn)的組織胞漿菌病和馬尼菲青霉病等。繼發(fā)性肺真菌病是指免疫功能受損者發(fā)生的肺真菌病，常見(jiàn)的有曲霉病、念珠菌病和肺孢子菌病等.侵襲性真菌感染主要與念珠菌和曲霉菌相關(guān)，占真菌感染的90%左右。在引起感染的方式上，念珠菌和曲霉菌具有顯著差異。侵襲性念珠菌病發(fā)病的一個(gè)非常重要的前提因素就是念珠菌定植，尤其是在呼吸道、胃腸道、以及支

42、氣管穿刺點(diǎn)附近的定植。而曲霉菌發(fā)病的過(guò)程與念珠菌完全不同，它主要以孢子的形式通過(guò)空氣吸入人體，在正常情況下，幾乎不存在曲霉菌定植的情況。侵襲性真菌感染通常早期沒(méi)有特異性的表現(xiàn)，如肺曲霉菌感染可導(dǎo)致胸痛，但其他非真菌感染同樣也可引起胸痛；真菌性食管炎常由念珠菌引起，但化療藥物同樣也可引起食管炎的癥狀。因此，僅依據(jù)臨床表現(xiàn)的特殊性難以診斷侵襲性真菌感染。侵襲性真菌感染常常會(huì)出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱（如果同時(shí)服用免疫抑制劑或激素，體溫可能不升高）?？赡馨殡S著出現(xiàn)精神狀態(tài)改變?nèi)缁杷⒌?，可能有無(wú)法解釋的肺炎、腦膜炎、腹瀉、肝脾腫大、血尿等。大概有20%的患者會(huì)發(fā)生全身血液途徑播散，90%的出現(xiàn)真菌性肺炎。侵襲

43、性真菌感染發(fā)生在ICU、血液、腫瘤、免疫、感染、燒傷、移植病房的可能性很大。出現(xiàn)如下情況應(yīng)格外注意：（1）高?；颊咄瑫r(shí)在兩個(gè)部位、兩次以上找到真菌；（2）發(fā)熱的患者，排除病毒感染和藥物作用，肝功能明顯異常、甚至明顯的肝功能衰竭；（3）大劑量或長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素治療的發(fā)熱患者，服用廣譜抗生素后仍然發(fā)熱；（4）干咳的患者，不是結(jié)核和非典型病原體感染；（5）中性粒細(xì)胞減少或缺乏且出現(xiàn)發(fā)熱的患者，抗生素治療無(wú)效；（6）發(fā)熱的患者，視力異常，眼科檢查可能為內(nèi)眼炎；（7）慢性腦膜炎正規(guī)抗結(jié)核治療失敗。在各類(lèi)移植受者中，接受肺臟移植的患者侵襲性曲霉病的發(fā)病率最高，而接受造血干細(xì)胞移植的患者按照自體和異體來(lái)分

44、，發(fā)生侵襲性曲霉菌病的幾率也不同，其中患病風(fēng)險(xiǎn)最高的是接受非親源性異體造血干細(xì)胞移植的患者，而接受自體干細(xì)胞移植的患者曲霉菌病發(fā)生率最低。近年來(lái)，由于惡性腫瘤、免疫缺陷、移植患者數(shù)目的增多以及長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素、延長(zhǎng)體內(nèi)留置導(dǎo)管時(shí)間等，侵襲性真菌病發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)。例如，重癥監(jiān)護(hù)病房?jī)?nèi)患者的發(fā)病率約占8%15%，器官移植受者的發(fā)病率為20%40%，血液系統(tǒng)腫瘤患者的發(fā)病率達(dá)31%。 據(jù)來(lái)自國(guó)外的臨床統(tǒng)計(jì)資料，在死于感染性疾病的人群中，有4%是死于全身性曲霉菌類(lèi)真菌感染，大約2%的人死于全身性念珠菌感染。臨床統(tǒng)計(jì)表明，病人一旦患上全身性曲霉病，其死亡率將高達(dá)85%，如患血液性念珠菌病則死亡率

45、可達(dá)40%。利用現(xiàn)有抗真菌藥物治療全身性真菌病或血液感染型真菌病的效果至今仍無(wú)法令人滿意。因此，藥學(xué)界正在尋找可抑制全身性真菌感染的新型藥物?？傊S著醫(yī)療手段的進(jìn)步，細(xì)胞毒性藥物、免疫抑制劑、廣譜抗感藥物的廣泛應(yīng)用，器官移植、介入治療、插管技術(shù)等治療手段的開(kāi)展，血液病、老年疾病、腫瘤等發(fā)病率的不斷上升，使醫(yī)院內(nèi)真菌感染的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，且隨著抗真菌藥物的運(yùn)用，真菌的耐藥性也越來(lái)越強(qiáng)，使得抗真菌藥物的應(yīng)用有迅猛增加的趨勢(shì)。五、市場(chǎng)分析1. 國(guó)際抗真菌藥物市場(chǎng)狀況據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2004 年的統(tǒng)計(jì)估計(jì)，全球每年的系統(tǒng)性真菌感染人數(shù)為33.5 萬(wàn)。其中最常見(jiàn)的是系統(tǒng)性念珠菌病，約占所有此

46、類(lèi)感染的70%左右，而其引起的死亡率又高達(dá)40%左右。對(duì)于低出生體重的嬰兒、術(shù)后患者、免疫系統(tǒng)受損者（如HIV感染者）以及接受腹膜透析的患者，系統(tǒng)性真菌感染所引起的風(fēng)險(xiǎn)就更加突出。醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，20世紀(jì)90年代后，各種抗真菌藥物不斷問(wèn)世，為治療各類(lèi)真菌病帶來(lái)革命性的進(jìn)步。由于對(duì)抗真菌藥物的需求逐年攀升，使得其市場(chǎng)規(guī)模越加旺盛。根據(jù)BCC Research 市場(chǎng)研究報(bào)告顯示，2005 年抗真菌藥物（antifungal agents）的全球市場(chǎng)總額超過(guò)135 億美元，2006 年則下降到略低于122 億。此市場(chǎng)繼續(xù)下跌到2007 年的119 億，但2012 年將恢復(fù)且達(dá)147 億的市場(chǎng)銷(xiāo)售額，

47、復(fù)合年增長(zhǎng)率（CAGR）為2.8%。就抗真菌藥物（Antifungal agents）來(lái)看，主要仍以用于人類(lèi)身體疾病上，2007 年市場(chǎng)規(guī)模超過(guò)112 億美元，且以年增長(zhǎng)率4.5%在增長(zhǎng)，在未來(lái)的2012年將達(dá)到140億。究其市場(chǎng)增長(zhǎng)的原因主要有三個(gè)：（一）目前的產(chǎn)品對(duì)真菌的抵抗能力而促使新藥的研發(fā)；（二）越來(lái)越多人對(duì)艾滋病或癌癥有免疫缺陷；（三）糖尿病患人數(shù)的增加，由于糖尿病是慢性念珠菌感染的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素，因此也會(huì)刺激市場(chǎng)成長(zhǎng)。2. 中國(guó)抗真菌藥物總體市場(chǎng)狀況2.1 抗真菌藥物醫(yī)院市場(chǎng)份額分析廣義上我們把真菌感染分為兩類(lèi)：淺表性真菌感染、皮下真菌感染統(tǒng)稱為淺部真菌感染；另外一類(lèi)為系統(tǒng)性真

48、菌感染，又稱為深部真菌感染。深部真菌感染藥物一直是抗真菌藥物市場(chǎng)的主力，所占市場(chǎng)份額逐年擴(kuò)大，2009年占到了87.46%的份額。這與深部真菌感染患病率上升，新藥層出不窮有關(guān)。2.2 抗真菌藥物各品種醫(yī)院市場(chǎng)份額分析從各品種的份額上看，2005 年排名前5位品種的份額為89.68%，2009年排名前5 位品種的市場(chǎng)份額為86.09%，可見(jiàn)該市場(chǎng)的集中度較高。排名第一的氟康唑市場(chǎng)份額逐年下滑，2009年下降至26.24%，僅領(lǐng)先第二位伏立康唑不到5個(gè)百分點(diǎn)。伏立康唑近年來(lái)增長(zhǎng)很快，預(yù)計(jì)2010-2011年將替代氟康唑成為我國(guó)抗真菌藥物醫(yī)院市場(chǎng)的領(lǐng)頭羊。排名第三的是伊曲康唑，其市場(chǎng)份額一直20%-

49、23%之間徘徊。卡泊芬凈最近幾年的增幅也很大，2009年以12.45%的份額位居第四。2. 3 抗真菌藥物各品種市場(chǎng)增長(zhǎng)率分析從下表看出：在市場(chǎng)份額排名前20位的抗真菌藥物中，亞軍品種伏立康唑表現(xiàn)出強(qiáng)勁的增長(zhǎng)勢(shì)頭，2006-2009 年的復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到了102.39%。米卡芬凈和益康唑的復(fù)合增長(zhǎng)率也分別高達(dá)202.68%和307.66%，增長(zhǎng)迅猛。2009 年市場(chǎng)份額排名前10 位的抗真菌藥物中只有聯(lián)苯芐唑出現(xiàn)了負(fù)增長(zhǎng)，其銷(xiāo)售額比2008年略降了2.64%。3. 抗真菌藥物具體品種市場(chǎng)分析3.1 氟康唑1990 年以商品名“大扶康”首次在美國(guó)上市，并很快成為當(dāng)年暢銷(xiāo)新藥之一。據(jù)輝瑞公司年報(bào)顯示

50、，2001 年該公司的氟康唑全球銷(xiāo)售額為10.66億美元，比2000年增長(zhǎng)了5.13%，2002 年又增長(zhǎng)4%，達(dá)到11.12億美元，在全球暢銷(xiāo)藥中排名第43 位，2003 年繼續(xù)增長(zhǎng)(6%)達(dá)到11.76億美元。到了2004年，受到仿制藥的沖擊，急劇下跌了20%，只有9.45億美元。2008 年“大扶康”的銷(xiāo)售額降到了歷史新低，僅有3.73 億美元，又下挫10%。國(guó)內(nèi)已有多家生產(chǎn)廠商仿制生產(chǎn)該藥物。臨床上使用較多，業(yè)績(jī)較好的是揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)公司的“康銳”和上海三維制藥有限公司的“三維康”。此外，氟康唑制劑的生產(chǎn)企業(yè)還有海南曼克星制藥廠、上海信誼金朱藥業(yè)有限公司和山東魯南貝特制藥有限公司等。2

51、009 年在中國(guó)整個(gè)抗真菌藥物醫(yī)院市場(chǎng)中氟康唑占據(jù)26.24%，市場(chǎng)份額下滑很快，榜首地位受到?jīng)_擊。美國(guó)輝瑞公司的產(chǎn)品“大扶康”占據(jù)了87.68%的市場(chǎng)份額，銷(xiāo)售額增長(zhǎng)24.95%，其地位無(wú)人能及。其他國(guó)產(chǎn)品牌只能爭(zhēng)奪余下不到兩成的市場(chǎng)。這其中以揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)最為突出，該公司產(chǎn)品占有4.82%的市場(chǎng)份額，頗具實(shí)力。其他品牌如：三維康（上海三維），扶達(dá)（海南曼克星）等的市場(chǎng)均在萎縮。值得一提的是江西南昌弘益藥業(yè)有限公司的氟康唑分散片（商品名：弘旭光）近兩年增長(zhǎng)迅猛，市場(chǎng)份額不斷擴(kuò)大，沖擊前三甲位置指日可待。3.2 伏立康唑美國(guó)輝瑞公司在中國(guó)上市的伏立康唑商品名為“威凡”。2009 年該品全球銷(xiāo)售

52、額達(dá)到7.98億美元，同比增長(zhǎng)了7%。2009 年在中國(guó)整個(gè)抗真菌藥物醫(yī)院市場(chǎng)中伏立康唑占據(jù)21.59%，排在抗真菌藥物第二位，增幅很大。預(yù)計(jì)未來(lái)的兩年內(nèi)，伏立康唑?qū)?huì)取代氟康唑成為我國(guó)抗真菌藥物醫(yī)院市場(chǎng)的冠軍品種。在醫(yī)院市場(chǎng)中“威凡”占據(jù)了69.78%的市場(chǎng)，位居第一，優(yōu)勢(shì)明顯。山西晉城海斯藥業(yè)有限公司和成都華神集團(tuán)股份有限公司制藥廠的產(chǎn)品分列二、三位。2008年還處于亞軍位置的珠海億邦制藥有限公司位序下滑很快，2009 年其產(chǎn)品銷(xiāo)售額大幅下降了69.30%，僅列第七位。3.3 伊曲康唑伊曲康唑是美國(guó)強(qiáng)生公司研制合成的二氧戊環(huán)三唑類(lèi)藥物。1992年9 月11日獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名斯皮仁諾

53、。目前已在50 多個(gè)國(guó)家上市。2001年2 季度FDA 批準(zhǔn)伊曲康唑經(jīng)驗(yàn)療法治療疑為真菌感染的發(fā)熱、嗜中性白血球病少病人。1993 年2 月在中國(guó)上市，目前已在國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用，并已入選2009年國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)和工傷保險(xiǎn)藥品目錄。伊曲康唑具有較氟康唑更寬的抗菌譜，2003年上市的注射劑型彌補(bǔ)了其膠囊劑吸收不規(guī)則、血藥濃度不穩(wěn)定的缺陷，成為不能口服給藥的危重患者最好的選擇。該產(chǎn)品的序貫療法應(yīng)用于預(yù)防和治療，大大改善了深部真菌感染高危人群的預(yù)后，并且降低了治療費(fèi)用，成為治療深部真菌感染新的理想選擇。另外伊曲康唑可作為侵襲性真菌感染患者進(jìn)行預(yù)防、經(jīng)驗(yàn)性治療和確診治療時(shí)的一線用藥。強(qiáng)生公司的伊曲康唑，2

54、005 年全球銷(xiāo)售額為5.07 億美元，比2004年下降了23%。2009 年在中國(guó)整個(gè)抗真菌藥物醫(yī)院市場(chǎng)中伊曲康唑占據(jù)20.39%，排在抗真菌藥物第三位。該藥自2003 以來(lái)，一直保持快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，屬于比較成熟的品種。在國(guó)內(nèi)，伊曲康唑的醫(yī)院用藥供應(yīng)商主要是西安楊森制藥有限公司、天津力生制藥股份有限公司和四川成都倍特藥業(yè)有限公司。2009 年西安楊森制藥有限公司進(jìn)口分裝的原研藥“斯皮仁諾”市場(chǎng)份額達(dá)到90.22%，銷(xiāo)售額增長(zhǎng)了25.60%，位居榜首。成都倍特藥業(yè)的“易啟康”膠囊和天津力生制藥股份的“美扶”膠囊分列二三位，市場(chǎng)份額和銷(xiāo)售額均有所下滑。3. 4 兩性霉素B 兩性霉素B是1955

55、年從節(jié)結(jié)狀鏈霉素中產(chǎn)生的多烯類(lèi)抗生素，具有廣譜抗真菌作用，在20世紀(jì)50 年代已是治療許多嚴(yán)重深部真菌感染的首選藥物。中國(guó)于1976年由中科院微生物所、上海醫(yī)藥工業(yè)研究院和上海第三制藥廠合作研制成功；1977年4 月華北制藥廠研制完成后，經(jīng)技術(shù)鑒定投產(chǎn)。兩性霉素 B通過(guò)與細(xì)胞膜上麥角甾醇結(jié)合，增加其通透性，并干擾代謝、導(dǎo)致細(xì)胞死亡而發(fā)揮作用。臨床表明口服制劑生物利用率低，嚴(yán)重的副作用也使其推廣應(yīng)用受到了限制，但是一些地方性真菌病仍需用兩性霉素B 治療，而且咪唑類(lèi)和三唑類(lèi)藥物對(duì)某些真菌感染的抑制作用也不理想，至今兩性霉素B仍顯示出很高的實(shí)用價(jià)值。近年來(lái)，國(guó)外對(duì)其劑型改造后，在臨床上繼續(xù)發(fā)揮著良好

56、作用。目前有三種不同脂質(zhì)體劑型的兩性霉素B 供患者應(yīng)用。兩性霉素B脂質(zhì)體是用脂質(zhì)體將兩性霉素B包裹而成的藥物，由美國(guó)明日之星公司研制開(kāi)發(fā)，1991年首先在英國(guó)和愛(ài)爾蘭上市，商品名AmBisome，而后相繼進(jìn)入歐洲13 個(gè)國(guó)家以及北美和亞洲市場(chǎng)，1997年8 月11日獲得FDA批準(zhǔn)。兩性霉素B脂質(zhì)體在國(guó)外應(yīng)用了多年，主要經(jīng)營(yíng)廠商是Gilead Sciences和日本藤澤公司，2000 年的銷(xiāo)售額分別為1.411億美元和0.778億美元。兩性霉素B 脂質(zhì)復(fù)合物(ABLC)是脂質(zhì)體與兩性霉素B 交織而成的藥物，商品名Abelcet。1995年11 月20日獲得FDA 批準(zhǔn)，首先在英國(guó)上市，次年已在歐美部分國(guó)家上市，目前主要由愛(ài)爾蘭的伊蘭公司銷(xiāo)售，2000 年該產(chǎn)品在全球排第455 位，市場(chǎng)份額為0.64 億美元。兩性霉素B 膠質(zhì)分散體(ABCD)商品名為：Amphotec，是用硫酸膽因醇與等量的兩性霉素B 混合包裹而成，已在歐洲和美國(guó)廣泛用于臨床。兩性霉素B膠質(zhì)分散體于1994 年由澤內(nèi)卡公司在英國(guó)上市，而后美國(guó)百時(shí)美施貴寶獲得了在歐洲的銷(xiāo)售權(quán)。兩性霉素B 脂質(zhì)體藥物的合理運(yùn)用，提高了臨床療效，減弱了藥物的毒副作用，采用復(fù)合療法對(duì)抑制全身性真菌感染發(fā)揮了作用。但由于價(jià)格較昂貴，限制了其