醫(yī)療器械GMP新增附錄體外診斷試劑

1、.附件醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)附錄體外診斷試劑第一部分圍和原則1.1本附錄適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑。1.2本附錄是對體外診斷試劑生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)的特殊要求。第二部分特殊要求2.1人員2.1.1體外診斷試劑生產(chǎn)、技術(shù)和質(zhì)量管理人員應(yīng)當(dāng)具有醫(yī)學(xué)、檢驗學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)或藥學(xué)等與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識，并具有相應(yīng)的實踐經(jīng)驗，以確保具備在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)的能力。凡在潔凈室（區(qū)）工作的人員應(yīng)當(dāng)定期進行衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識、潔凈作業(yè)等方面培訓(xùn)。臨時進入潔凈室 （區(qū)）的人員，應(yīng)當(dāng)對其進行指導(dǎo)和監(jiān)督。從事體外診斷試劑生產(chǎn)的全體人員，包括清潔、維修等人員均應(yīng)當(dāng)根據(jù)其產(chǎn)品和所從事的生產(chǎn)操作進行

2、專業(yè)和安全防護培訓(xùn)。. .應(yīng)當(dāng)建立對人員的清潔要求，制定潔凈室（區(qū)）工作人員衛(wèi)生守則。 人員進入潔凈室 （區(qū)）應(yīng)當(dāng)按照程序進行凈化，并穿戴工作帽、口罩、潔凈工作服、工作鞋。裸手接觸產(chǎn)品的操作人員每隔一定時間應(yīng)當(dāng)對手再次進行消毒。裸手消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)定期更換。應(yīng)當(dāng)制定人員健康要求，建立人員健康檔案。直接接觸物料和產(chǎn)品的操作人員每年至少體檢一次。 患有傳染性和感染性疾病的人員不得從事直接接觸產(chǎn)品的工作。應(yīng)當(dāng)明確人員服裝要求，制定潔凈和無菌工作服的管理規(guī)定。工作服及其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)， 其式樣和穿著方式應(yīng)當(dāng)能夠滿足保護產(chǎn)品和人員的要求。潔凈工作服和無菌工作服不得脫落

3、纖維和顆粒性物質(zhì)，無菌工作服應(yīng)當(dāng)能夠包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部， 并能阻留人體脫落物。2.2廠房與設(shè)施2.2.1應(yīng)當(dāng)有整潔的生產(chǎn)環(huán)境。廠區(qū)的地面、路面周圍環(huán)境及運輸?shù)炔粦?yīng)對產(chǎn)品的生產(chǎn)造成污染。行政區(qū)、 生活區(qū)和輔助區(qū)的總體布局合理，不得對生產(chǎn)區(qū)有不良影響。廠區(qū)應(yīng)當(dāng)遠離有污染的空氣和水等污染源的區(qū)域。生產(chǎn)廠房應(yīng)當(dāng)設(shè)置防塵、防止昆蟲和其他動物進入的設(shè)施。 潔凈室（區(qū)）的門、窗及安全門應(yīng)當(dāng)密閉，潔凈室（區(qū)）的門應(yīng)當(dāng)向潔凈度高的方向開啟。. .應(yīng)當(dāng)根據(jù)體外診斷試劑的生產(chǎn)過程控制，確定在相應(yīng)級別的潔凈室（區(qū)）進行生產(chǎn)的過程，避免生產(chǎn)中的污染。空氣潔凈級別不同的潔凈室（區(qū)）之間的靜壓差應(yīng)當(dāng)大于5 帕，潔凈室

4、（區(qū)）與室外大氣的靜壓差應(yīng)大于10 帕，并應(yīng)當(dāng)有指示壓差的裝置。相同級別潔凈室間的壓差梯度應(yīng)當(dāng)合理。酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑、免疫熒光試劑、免疫發(fā)光試劑、聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）試劑、金標試劑、干化學(xué)法試劑、細胞培養(yǎng)基、校準品與質(zhì)控品、酶類、抗原、抗體和其他活性類組分的配制及分裝等產(chǎn)品的配液、包被、分裝、點膜、干燥、切割、貼膜以及包裝等，生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)當(dāng)不低于100,000 級潔凈度級別。陰性或陽性血清、質(zhì)?；蜓褐破返鹊奶幚聿僮鳎a(chǎn)區(qū)域應(yīng)當(dāng)不低于10，000 級潔凈度級別， 并應(yīng)當(dāng)與相鄰區(qū)域保持相對負壓。無菌物料等分裝處理操作，操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)符合局部100 級潔凈度級別。普通類化學(xué)試劑的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)在清潔

5、環(huán)境中進行。潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別應(yīng)當(dāng)符合下表規(guī)定:表 潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別塵粒最大允許數(shù) m3微生物最大允許數(shù)潔凈度級別5m浮游菌 m3 5 m沉降菌皿100 級3,50005l10,000 級350,0O02,00010031OO,000 級3,500,00020,00050010. .潔凈室（區(qū)）應(yīng)當(dāng)按照體外診斷試劑的生產(chǎn)工藝流程及所要求的空氣潔凈度級別進行合理布局，人流、物流走向應(yīng)當(dāng)合理。同一潔凈室（區(qū)）或相鄰潔凈室（區(qū)）間的生產(chǎn)操作不得互相交叉污染。進入潔凈室 （區(qū)）的管道、進回風(fēng)口布局應(yīng)當(dāng)合理，水、電、氣輸送線路與墻體接口處應(yīng)當(dāng)可靠密封，照明燈具不得懸吊。潔凈室（區(qū)）的溫

6、度和相對濕度應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)。無特殊要求時，溫度應(yīng)當(dāng)控制在18 28，相對濕度控制在45% 65%。潔凈室（區(qū)）和非潔凈室 （區(qū)）之間應(yīng)有緩沖設(shè)施。潔凈室（區(qū)）的表面（墻面、地面、天棚、操作臺等）應(yīng)當(dāng)平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，并便于清潔處理和消毒。潔凈室（區(qū)）的空氣如循環(huán)使用應(yīng)當(dāng)采取有效措施避免污染和交叉污染。潔凈室（區(qū)）的水池、地漏應(yīng)安裝防止倒灌的裝置，避免對環(huán)境和物料造成污染。100 級的潔凈室（區(qū)）不得設(shè)置地漏。產(chǎn)塵操作間應(yīng)當(dāng)保持相對負壓或采取有效措施，防止粉塵擴散，避免交叉污染。對具有污染性、 傳染性和高生物活性的物料應(yīng)當(dāng)在. .受控條件下進行處理

7、，避免造成傳染、污染或泄漏等。生產(chǎn)激素類、操作有致病性病原體或芽胞菌制品的，應(yīng)當(dāng)使用單獨的空氣凈化系統(tǒng)， 與相鄰區(qū)域保持負壓， 排出的空氣不能循環(huán)使用。進行危險度二級及以上的病原體操作應(yīng)當(dāng)配備生物安全柜， 空氣應(yīng)當(dāng)進行過濾處理后方可排出。 應(yīng)當(dāng)對過濾器的性能進行定期檢查以保證其有效性。 使用病原體類檢測試劑的陽性血清應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的防護措施。對于特殊的高致病性病原體的采集、 制備，應(yīng)當(dāng)按照有關(guān)部門頒布的行業(yè)標準， 如人間傳染病微生物名錄、 微生物和生物醫(yī)學(xué)實驗室生物安全通用準則、 實驗室生物安全通用要求等相關(guān)規(guī)定，配備相應(yīng)的生物安全設(shè)施。生產(chǎn)聚合酶鏈反應(yīng)（ PCR）試劑的，其生產(chǎn)和檢驗應(yīng)當(dāng)在獨立的

8、建筑物或空間進行， 保證空氣不直接聯(lián)通， 防止擴增時形成的氣溶膠造成交叉污染。其生產(chǎn)和質(zhì)檢的器具不得混用，用后應(yīng)嚴格清洗和消毒。潔凈室（區(qū)）的人數(shù)應(yīng)當(dāng)與潔凈室（區(qū)）面積相適應(yīng)。對生產(chǎn)環(huán)境沒有空氣凈化要求的體外診斷試劑，應(yīng)當(dāng)在清潔環(huán)境進行生產(chǎn)。清潔條件的基本要求： 要有防塵、通風(fēng)、 防止昆蟲或其他動物以及異物混入等措施；人流、 物流分開， 人員進入生產(chǎn)車間前. .應(yīng)當(dāng)有換鞋、 更衣、佩戴口罩和帽子、 洗手、手消毒等清潔措施；生產(chǎn)場地的地面應(yīng)當(dāng)便于清潔，墻、頂部應(yīng)平整、光滑，無顆粒物脫落；操作臺應(yīng)當(dāng)光滑、平整、無縫隙、耐腐蝕，便于清洗、消毒；應(yīng)當(dāng)對生產(chǎn)區(qū)域進行定期清潔、清洗和消毒； 應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)要

9、求對生產(chǎn)車間的溫濕度進行控制。易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或傳染性、具有生物活性或來源于生物體的物料的管理應(yīng)當(dāng)符合國家相關(guān)規(guī)定。所涉及的物料應(yīng)當(dāng)列出清單，專區(qū)存放、 專人保管和發(fā)放，并制定相應(yīng)的防護規(guī)程。動物室應(yīng)當(dāng)在隔離良好的建筑體，與生產(chǎn)、 質(zhì)檢區(qū)分開，不得對生產(chǎn)造成污染。2.3設(shè)備潔凈室（區(qū)）空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認并保持連續(xù)運行，維持相應(yīng)的潔凈度級別，并在一定周期后進行再確認。若停機后再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進行必要的測試或驗證，以確認仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要求。應(yīng)當(dāng)確定所需要的工藝用水。當(dāng)生產(chǎn)過程中使用工藝用水時，應(yīng)當(dāng)配備相應(yīng)的制水設(shè)備，并有防止污染的措施，用量較大時應(yīng)當(dāng)通過

10、管道輸送至潔凈室（區(qū)）的用水點。 工藝用水應(yīng)當(dāng)滿足產(chǎn)品質(zhì)量的要求。應(yīng)當(dāng)制定工藝用水的管理文件，工藝用水的儲罐和輸送管道應(yīng)當(dāng)滿足所生產(chǎn)的產(chǎn)品對于水質(zhì)的要求，并定期清洗、. .消毒。配料罐容器與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)當(dāng)標明存的物料名稱、流向，定期清洗和維護，并標明設(shè)備運行狀態(tài)。與物料或產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備、容器具及管道表面應(yīng)當(dāng)光潔、平整、無顆粒物質(zhì)脫落、無毒、耐腐蝕，不與物料或產(chǎn)品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)和粘連，易于清潔處理和消毒或滅菌。需要冷藏、冷凍的原料、半成品、成品，應(yīng)當(dāng)配備相應(yīng)的冷藏、冷凍儲存設(shè)備，并按規(guī)定監(jiān)測設(shè)備運行狀況、記錄儲存溫度。冷藏、冷凍體外診斷試劑應(yīng)當(dāng)配備符合其溫度要求的運輸設(shè)施設(shè)備。2.

11、4設(shè)計開發(fā)研制條件，包括配合使用的設(shè)備、儀器和試劑應(yīng)當(dāng)滿足研究所需， 研制所用的設(shè)備、 儀器和試劑應(yīng)當(dāng)保存使用記錄。研制過程中主要原料、中間體、重要輔料應(yīng)當(dāng)明確來源，其數(shù)量、使用量及其剩余量應(yīng)當(dāng)保存記錄。工藝研究、技術(shù)要求/ 分析性能研究、穩(wěn)定性研究、檢驗、臨床試驗/ 評價（包括預(yù)實驗）研究、參考值研究等各個階段的樣品數(shù)量、貯存條件、留樣、使用或銷毀情況應(yīng)當(dāng)保存記錄，樣品試制量應(yīng)當(dāng)滿足從事研究所需要的數(shù)量。2.5采購?fù)赓彽臉藴势贰?校準品、 質(zhì)控品、生產(chǎn)用或質(zhì)控用血. .潔凈室（區(qū)）使用的壓縮空氣等工藝用氣均應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理。 與產(chǎn)品使用表面直接接觸的氣體， 其對產(chǎn)品的影響程度應(yīng)當(dāng)進行驗證和控

12、制，以適應(yīng)所生產(chǎn)產(chǎn)品的要求。生產(chǎn)設(shè)備、容器具等應(yīng)當(dāng)符合潔凈環(huán)境控制和工藝文件的要求。應(yīng)當(dāng)按照物料的性狀和儲存要求進行分類存放管.液的采購應(yīng)滿足可追溯要求。應(yīng)當(dāng)由企業(yè)或提供機構(gòu)測定病原微生物及明確定值圍； 應(yīng)當(dāng)對其來源地、 定值圍、滅活狀態(tài)、 數(shù)量、保存、使用狀態(tài)等信息有明確記錄，并由專人負責(zé)。2.6生產(chǎn)管理理，應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定中間品的儲存條件和期限。物料應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的使用期限，按照先進先出的原則使用。無規(guī)定使用期限的， 應(yīng)當(dāng)根據(jù)物料的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定儲存期限。儲存期發(fā)現(xiàn)儲存條件變化且可能影響產(chǎn)品質(zhì)量時，應(yīng)及時進行復(fù)驗。進入潔凈室 （區(qū)）的物品應(yīng)當(dāng)按程序進行凈化處理。在生產(chǎn)過程中，應(yīng)當(dāng)建立產(chǎn)品標識和生產(chǎn)

13、狀態(tài)標識控制程序，對現(xiàn)場各類物料和生產(chǎn)區(qū)域、設(shè)備、管路的狀態(tài)進行識別和管理。應(yīng)當(dāng)對每批產(chǎn)品中關(guān)鍵物料進行物料平衡核查。如有顯著差異，必須查明原因， 在得出合理解釋， 確認無潛在質(zhì)量事故后，方可按正常產(chǎn)品處理。. .應(yīng)當(dāng)制定批號管理制度，對主要物料、中間品和成品按規(guī)定進行批號管理，并保存和提供可追溯的記錄。同一試劑盒各組分批號不同時應(yīng)當(dāng)盡量將生產(chǎn)日期接近的組分進行組合，在每個組分的容器上均標明各自的批號和有效期。整個試劑盒的有效期應(yīng)當(dāng)以最先到有效期的組分的效期為準。不同品種產(chǎn)品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)做到有效隔離，以避免相互混淆和污染。 有數(shù)條包裝線同時進行包裝時，應(yīng)當(dāng)采取隔離或其他有效防止混淆的措施。應(yīng)當(dāng)制

14、定潔凈室（區(qū)）的衛(wèi)生管理文件，按照規(guī)定對潔凈室（區(qū)）進行清潔處理和消毒，并做好記錄。所用的消毒劑或消毒方法不得對設(shè)備、 容器具、 物料和產(chǎn)品造成污染。 消毒劑品種應(yīng)當(dāng)定期更換，防止產(chǎn)生耐藥菌株。生產(chǎn)設(shè)備所用的潤滑劑、清洗劑均不得對產(chǎn)品造成污染。應(yīng)當(dāng)建立清場的管理規(guī)定。 前一道工藝結(jié)束后或前一種產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后必須進行清場， 確認合格后才可以入場進行其他生產(chǎn)，并保存清場記錄。相關(guān)的配制和分裝器具必須專用，使用后進行清洗、干燥等潔凈處理。應(yīng)當(dāng)建立可追溯性程序并形成文件，應(yīng)當(dāng)規(guī)定可追溯的圍、程度、標識和記錄。記錄應(yīng)當(dāng)包括生產(chǎn)過程所用的原材料、生產(chǎn)過程、生產(chǎn)設(shè)備、操作人員和生產(chǎn)環(huán)境等容。生產(chǎn)一定周期后，

15、 應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵項目進行再驗證。當(dāng). .影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、 主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等需要開展重新驗證的條件發(fā)生改變時，應(yīng)當(dāng)進行相關(guān)容的重新驗證。應(yīng)當(dāng)根據(jù)不同產(chǎn)品特性提出驗證的時間。生產(chǎn)車間連續(xù)停產(chǎn)一年以上的， 重新組織生產(chǎn)前應(yīng)當(dāng)對生產(chǎn)環(huán)境及設(shè)施設(shè)備、 主要原輔材料、 關(guān)鍵工序、 檢驗設(shè)備及質(zhì)量控制方法等重新進行驗證。連續(xù)停產(chǎn)不足一年的，如有必要， 也應(yīng)當(dāng)重新對生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)施設(shè)備進行驗證。應(yīng)當(dāng)對生產(chǎn)用需要滅活的血清或血漿建立滅活處理的操作規(guī)程， 并按照操作規(guī)程的要求，對生產(chǎn)用滅活前后的血清或血漿狀態(tài)進行明顯的區(qū)分和標識。生產(chǎn)中的廢液、 廢物等應(yīng)當(dāng)進行無害化處理，并符合相

16、關(guān)的環(huán)保要求。2.7質(zhì)量控制應(yīng)當(dāng)建立校準品、參考品量值溯源程序。對每批生產(chǎn)的校準品、參考品進行賦值。生產(chǎn)和檢驗用的菌毒種應(yīng)當(dāng)標明來源， 驗收、儲存、保管、使用、銷毀應(yīng)執(zhí)行國家有關(guān)醫(yī)學(xué)微生物菌種保管的規(guī)定和病原微生物實驗室生物安全管理條例。 應(yīng)當(dāng)建立生產(chǎn)用菌毒種的原始種子批、主代種子批和工作種子批系統(tǒng)。生產(chǎn)用細胞應(yīng)當(dāng)建立原始細胞庫、主代細胞庫、工. .作細胞庫。 應(yīng)當(dāng)建立細胞庫檔案資料和細胞操作日志。自行制備抗原或抗體， 應(yīng)當(dāng)對所用原料的來源和性質(zhì)有詳細的記錄并可追溯。應(yīng)當(dāng)對檢驗過程中使用的標準品、校準品、質(zhì)控品建立臺賬及使用記錄。應(yīng)當(dāng)記錄其來源、 批號、效期、溯源途徑、主要技術(shù)指標、 保存狀態(tài)等信息， 按照規(guī)定進行復(fù)驗并保存記錄。留樣應(yīng)當(dāng)在規(guī)定條件下儲存。應(yīng)當(dāng)建立留樣臺賬，及時記錄留樣檢驗信息， 留樣檢驗報告應(yīng)當(dāng)注明留樣批號、 效期、檢驗日期、檢驗人、檢驗結(jié)果等。留樣期滿后應(yīng)當(dāng)對留樣檢驗報告進行匯總、分析并歸檔。第三部分術(shù) 語3.1下列術(shù)語的含義是：批號：用于識別一個特定批的具有唯一性的數(shù)字和（或）字母的組合。物料：原料、輔料、包裝材料、中間品等。主要物料：試劑產(chǎn)品組成中在性能上起到主要作用的成分。物料平衡： 在適當(dāng)考慮可允許的正常偏差的情況下，產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或理論用量與實際產(chǎn)量或用量之間持平。潔凈室 ( 區(qū) ) ：需要對塵粒及微生物含量進行控制的房間（區(qū)域）。其建筑結(jié)