卡維地洛緩釋膠囊的臨床研究及其特點(diǎn)

1、卡維地洛緩釋膠囊的臨床研究及其特點(diǎn)    卡維地洛(Carvedilol)為腎上腺素受體阻斷劑，可阻斷1和受體，無(wú)內(nèi)在擬交感活性，在高濃度時(shí)尚具有鈣拮抗作用。該藥具有極強(qiáng)的抗自由基、抗氧化損傷作用，并有調(diào)節(jié)代謝紊亂、阻止平滑肌細(xì)胞增殖及抑制心肌細(xì)胞凋亡等作用，臨床廣泛應(yīng)用于高血壓、心衰、心肌梗死后左心室機(jī)能障礙的治療，并證明有多方面的心臟、血管保護(hù)作用，能顯著降低心血管患者發(fā)病率和死亡率，具有廣闊的研究和應(yīng)用前景14。臨床常用的卡維地洛為普通片劑，其用法為1日2次13。普通片劑口服吸收迅速，生物利用度約30%，首過(guò)效應(yīng)顯著，主要不良反應(yīng)有頭暈、頭痛、乏力

2、及可能發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩4。本文綜述了卡維地洛緩釋膠囊臨床藥物動(dòng)力學(xué)與臨床研究的特點(diǎn)及國(guó)外多中心臨床研究進(jìn)展。1卡維地洛緩釋膠囊的臨床藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)1.1相對(duì)生物利用度5卡維地洛緩釋膠囊的相對(duì)生物利用度與卡維地洛片相同。同卡維地洛片相比，卡維地洛緩釋膠囊的R(+)- 和S(-)-卡維地洛的AUC(0-t)分別提高了10%和19%，而其Cmax提高約9%?？ňS地洛緩釋膠囊的延遲釋放特點(diǎn)明顯，服用卡維地洛緩釋膠囊后R(+)-和S(-)-卡維地洛的tmax比卡維地洛片大約延長(zhǎng)3.5h。1.2食物對(duì)口服吸收的影響4在健康志愿者中進(jìn)行了研究。分別在標(biāo)準(zhǔn)餐(n=19)、高脂肪餐(n=20)、空腹(n=19)、標(biāo)

3、準(zhǔn)餐(以果汁服用藥物顆粒，n=20)后給予卡維地洛緩釋膠囊80mg。1.2.1高脂肪餐組同標(biāo)準(zhǔn)餐組相比AUC和Cmax有較小程度增加(<20%)。高脂肪餐組給藥后沒(méi)有藥物傾卸(dose dumping)現(xiàn)象。1.2.2空腹用藥與標(biāo)準(zhǔn)餐后用藥相比AUC和Cmax平均分別降低了27%和43%?？崭菇o藥的暴露量較低可能與卡維地洛在下胃腸道的吸收較差有關(guān)。1.3個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間差異520例年輕健康受試者在晨間連續(xù)2次接受單劑量卡維地洛緩釋膠囊，其個(gè)體內(nèi)差異評(píng)估與服用卡維地洛片的結(jié)果進(jìn)行了比較，兩種制劑的AUC和Cmax的個(gè)體內(nèi)差異是相同的。兩個(gè)交叉、重復(fù)劑量研究結(jié)果表明，兩種劑型的AUC和Cmax

4、個(gè)體間差異是相同的。1.4血壓患者的多劑量藥物動(dòng)力學(xué)6在一個(gè)隨機(jī)、交叉研究中，78例高血壓患者給予卡維地洛片(1日2次)或等效劑量的卡維地洛緩釋膠囊，至少用藥7天。卡維地洛緩釋膠囊的延遲釋放特點(diǎn)明顯，其兩個(gè)異構(gòu)體的tmax同片劑相比都延遲大約3.5h。在所有劑量水平，兩種劑型的R(+)-卡維地洛和S(-)-卡維地洛的PK參數(shù)是相同的?？ňS地洛緩釋制劑的穩(wěn)態(tài)表現(xiàn)與卡維地洛片等效。1.5衰患者和心梗后左心室肥大患者的多劑量藥物動(dòng)力學(xué)8173例輕到重度心衰患者或無(wú)癥狀心梗后左心室肥大患者服用卡維地洛片后，分別給予等效劑量的卡維地洛緩釋膠囊，連續(xù)14天。結(jié)果兩種制劑的R(+)-、S(-)-卡維地洛的平

5、均穩(wěn)態(tài)濃度-時(shí)間概況相同，卡維地洛緩釋膠囊的延遲釋放特點(diǎn)明顯。在所有劑量水平，兩種制劑的R(+)-、S(-)-卡維地洛的藥代參數(shù)相同。兩種制劑生物等效。1.6pH對(duì)卡維地洛緩釋膠囊的影響在23例健康志愿者中評(píng)估了重復(fù)口服質(zhì)子泵抑制劑對(duì)單劑量口服卡維地洛緩釋膠囊的影響。同單獨(dú)服用卡維地洛緩釋膠囊相比，接受泮托拉唑+卡維地洛的患者其AUC平均大約高3%4%，Cmax大約平均高10%，兩種給藥的平均tmax相同。因此，卡維地洛緩釋制劑不會(huì)因同服影響胃pH的藥物而改變其吸收特點(diǎn)。2卡維地洛緩釋膠囊的臨床研究及其特點(diǎn)2.1安慰劑對(duì)照的高血壓治療研究7,9在實(shí)質(zhì)性高血壓患者中進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)

6、照、平行組的多中心研究，比較了3個(gè)劑量的卡維地洛緩釋膠囊與安慰劑的降壓效果。67個(gè)中心的338例患者隨機(jī)分到卡維地洛緩釋膠囊20mg組(n=87)、40mg組(n=78)、80mg組(n=88)或安慰劑組(n=85)。4周清洗期后，患者連續(xù)用藥6周(包括上調(diào)期)。研究的主要終點(diǎn)是平均24hDBP值(動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)ABPM獲得)。在扣除安慰劑的變化后，20mg、40mg、80mg組的平均DBP變化分別為-4.03mm Hg(95%可信限，-6.41到-1.65;P=0.001)，-7.56mm Hg(95%可信限，-9.95到-5.16;P<0.0001)，-9.19mm Hg(95%可信限

7、，-11.59到-6.79;P<0.0001)。對(duì)于DBP，經(jīng)安慰劑校正的谷/峰比值分別為：20mg組0.730，40mg組0.641，80mg組0.649。對(duì)于SBP，相應(yīng)的比值分別為0.593、0.500和0.563?？ňS地洛緩釋膠囊20mg、40mg和80mg以及安慰劑的應(yīng)答率分別為44.7%、53.0%、53.3%和14.9%。2.2與卡維地洛片對(duì)照的抗高血壓研究6一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行組交叉研究，入選2055歲有輕中度高血壓病史或舒張壓90 mm Hg、109 mm Hg和/或收縮壓140 mm Hg、179 mm Hg的高血壓患者。那些已經(jīng)接受治療的患者在隨機(jī)分組前下調(diào)或放棄以

8、前的治療藥物。122例患者隨機(jī)分5個(gè)平行組：安慰劑組、低劑量片劑組(1日2次，1次6.25mg)、低劑量緩釋組(1日1次20mg)、高劑量片劑組(上調(diào)到1日2次，1次25mg)、高劑量緩釋組(上調(diào)到1日1次80mg)。每組的雙盲治療期包括連續(xù)5期。在第3期結(jié)束后，患者交叉用藥(同劑量組的片劑與緩釋膠囊交叉，安慰劑組不變)。采用踏車心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(BET)測(cè)試心率變化，獲得運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心率相對(duì)于基線的變化百分?jǐn)?shù)。結(jié)果：兩種制劑對(duì)高血壓患者運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心率減少都能維持24h。AUEC和PDmax的比較表明，卡維地洛緩釋膠囊和片劑是等效的。服用卡維地洛緩釋膠囊的患者與藥物有關(guān)的不良事件發(fā)生率低于等效劑量

9、的卡維地洛片。與安慰劑相比，卡維地洛兩種制劑不良事件的發(fā)生率要少?；颊哂善瑒┺D(zhuǎn)為緩釋膠囊后，頭痛、體位性低血壓等事件的發(fā)生率無(wú)變化。3卡維地洛緩釋膠囊的繼續(xù)研究3.1OMPARE研究10該研究是隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行組、多中心(大約60個(gè)美國(guó)中心)試驗(yàn)，比較經(jīng)過(guò)8個(gè)月(包括上調(diào)期+維持期)的卡維地洛治療對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)的效果。主要有效性終點(diǎn)是治療6個(gè)月后LVEF相對(duì)于基線的變化，次要目標(biāo)是從基線到研究結(jié)束左心室重新塑造的變化、治療后的腦鈉肽水平變化、藥物順應(yīng)性和藥物劑量耐受性等。3.2CASPER研究11該研究是前瞻性、多中心、平行組、隨機(jī)臨床試驗(yàn)。其主要目的是評(píng)估慢性心衰和具中到重度癥狀的左

10、室功能障礙患者對(duì)卡維地洛片和緩釋膠囊的順應(yīng)性。3.3Clever研究12一個(gè)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組、多中心研究，其主要目標(biāo)是比較三種治療方法(卡維地洛緩釋膠囊+賴諾普利、阿替洛爾+賴諾普利、賴諾普利)對(duì)高血壓和LVH患者的治療效果。3.4Lipids 試驗(yàn)12該試驗(yàn)將比較卡維地洛緩釋膠囊和琥珀酸美托洛爾對(duì)血脂正常的高血壓患者，或輕度血脂異常、血糖正常(HbA1C<7%)而不需要降脂治療的高血壓患者的脂肪情況的影響。研究的主要目標(biāo)是確定卡維地洛緩釋膠囊對(duì)目標(biāo)患者脂肪情況的效應(yīng)優(yōu)于美托洛爾。4結(jié)論多方面的研究可以看出，卡維地洛緩釋膠囊與臨床上廣泛使用的卡維地洛片是生物等效的，而且初步臨

11、床研究表明，該緩釋膠囊劑的頭痛等不良事件的發(fā)生率低于等效劑量的卡維地洛片。因此，該新劑型在臨床的使用減少了卡維地洛的用藥次數(shù)，提高了用藥安全性，增加了患者順應(yīng)性。另外，該藥的多中心繼續(xù)研究將進(jìn)一步確定其在心血管疾病治療中的優(yōu)勢(shì)，為拓寬該藥的應(yīng)用提供有力的證據(jù)。卡維地洛緩釋膠囊將有更加廣闊的市場(chǎng)前景?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1楊田，沈萍，趙仙先.卡維地洛藥理作用的研究進(jìn)展.心血管病學(xué)進(jìn)展，2003, 24(2):110-113.2李學(xué)文，華琦.卡維地洛藥理作用機(jī)制研究進(jìn)展.中華臨床新醫(yī)學(xué)，2004, 4(5):429-431.3COREG CRTM (carvedilol phosphate)

12、 Extended-Release Capsules prescribing information. GlaxoSmith-Kline; 2006.4陳新謙，金有豫.新編藥物學(xué),第15版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：312-313.5Tenero DM, Henderson LS, Baidoo CA, et al. Pharmacokinetic Properties of a New Controlled-Release Formulation of Carvedilol. Am J Cardiol, 2006, 98: 5L-16L.6Henderson LS, Tenero DM

13、, Baidoo CA, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of controlled-release carvedilol and immediate-release carvedilol at steady state in patients with hypertension. Am J Cardiol, 2006, 98: 17L-26L.7Weber MA, Sica DA, Tarka EA, et al. Controlled-release carvedilol in the treatment of e

14、ssential hypertension. Am J Cardiol 2006, 98(suppl): 32L-38L.8Packer M, Lukas MA, Tenero DM, et al. Pharmacokinetic Profile of Controlled-Release Carvedilol in Patients with Left Ventricular Dysfunction Associated with Chronic Heart Failure or After Myocardial Infarction. Am J Cardiol, 2006, 98: 39L

15、-45L.9Weber MA, Bakris GL, Tarka EA, et al. Efficacy of a Once-Daily Formulation of Carvedilol for the Treatment of Hypertension. J Clinic Hypertension, 2006, 8: 840-849.10Greenberg BH, Mehra M, Teerlink JR, et al. COMPARE: Comparison of the Effects of Carvedilol CR and Carvedilol IR on Left Ventric

16、ular Ejection Fraction in Patients with Heart Failure. Am J Cardiol, 2006, 98: 53L-59L.11Hauptman PJ, Pressler SJ, Sackner-Bernstein J, et al. Rationale and Design of CASPER: Compliance and Quality of Life Study Comparing Once-Daily Carvedilol CR and Twice-Daily Carvedilol IR in Patients with Heart Failure. Am J Cardiol, 2006, 98: 60L-66L.12Bakris GL, Tarka EA, Waterhouse B, et al. Cardiovascular Risk Factors in Hypertension: Rationale and Design of Studies to Investigate the E