有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的診治新進(jìn)展

1、有機(jī)磷農(nóng)藥中毒有機(jī)磷農(nóng)藥中毒 診治新進(jìn)展診治新進(jìn)展急救中心廉蕊有機(jī)磷農(nóng)藥是當(dāng)前臨床上急性中毒發(fā)病率及死亡率均很高的毒物類別。據(jù)統(tǒng)計(jì)有的省發(fā)病率為0.1%左右，有的地區(qū)死亡率高達(dá)60%以上。隨著有機(jī)磷農(nóng)藥在我國的廣泛使用，中毒病人有逐漸增多趨勢。因此，如何采取正確的急救措施救治中毒病人，是擺在臨床醫(yī)師面前的首要問題。 從有機(jī)磷農(nóng)藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)來看，可分為五大類：磷酸脂類（敵敵畏，敵百蟲等）；一硫代磷酸脂類（1605，1059）；二硫代磷酸脂類（馬拉硫磷，樂果等）；磷酰胺磷酸脂類（甲胺磷等）；焦磷酸脂類（硫特普等）。其結(jié)構(gòu)的共同形式為 ，進(jìn)入人體內(nèi)后的轉(zhuǎn)化主要形式為氧化和水解兩種，“Z“基團(tuán)為氧時(shí)，

2、毒力增強(qiáng)。樂果的“Z”為“S ”，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氧化樂果的速度較慢，故其中毒的潛伏期和病程都較長?？诜卸緯r(shí)，若用高錳酸鉀溶液洗胃，則可增強(qiáng)其毒性。另外，有研究結(jié)果表時(shí)，有機(jī)磷農(nóng)藥對膽堿酯酶抑制作用的大小，與有機(jī)磷農(nóng)藥化學(xué)結(jié)構(gòu)有密切關(guān)系。一般來說，在體外實(shí)驗(yàn)，磷酸酯類大于硫醇硫代磷酸脂類大于硫銅代磷酸脂類大于二硫代磷酸脂類。體外實(shí)驗(yàn)P=O結(jié)構(gòu)的有機(jī)磷農(nóng)藥抑酶能力比P=S結(jié)構(gòu)的有機(jī)磷農(nóng)藥強(qiáng)，例如氧化樂果的抑酶能力比樂果大近萬倍。 有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的主要環(huán)節(jié)及主要臨床表現(xiàn)有機(jī)磷農(nóng)藥通過各種途徑進(jìn)入機(jī)體后和膽堿酯酶結(jié)合成磷?；福珻HE失去水解乙酰膽堿活力，導(dǎo)致體內(nèi)累積過多的乙酰膽堿作用于膽堿能受體，而

3、產(chǎn)生一系列的中毒癥狀或體征。中毒病人若急救不及時(shí)或治療不當(dāng)，將很快出現(xiàn)中樞呼吸抑制，呼吸循環(huán)衰竭而死亡。若采取及時(shí)正確合理的藥物治療，病人可避免死亡。 有機(jī)磷農(nóng)藥中毒后，臨床表現(xiàn)除有一般共性外，由于有機(jī)磷農(nóng)藥種類不同，中毒程度及救治早晚不同，其臨床表現(xiàn)略有差異。目前表明，有機(jī)磷農(nóng)藥中毒后可引起三種臨床表現(xiàn)，即：急性膽堿能危象中間期綜合征遲發(fā)性周圍神經(jīng)病。 急性膽堿能危象 是所有有機(jī)磷農(nóng)藥中毒共有的臨床表現(xiàn)，發(fā)病為接觸毒物后數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)不等。主要表現(xiàn)為毒蕈堿樣癥狀（腺體分泌增多、皮膚粘膜潮濕、肺水腫、呼吸困難、呼吸衰竭；惡心嘔吐、腹痛腹瀉、瞳孔縮小等）；煙堿樣癥狀(肌顫、四肢無力、呼吸肌麻痹等

4、)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（頭暈、乏力、重者神志恍惚、陣發(fā)性驚厥、腦水腫、昏迷及中樞性呼吸衰竭）。此時(shí)化驗(yàn)全血膽堿酯酶活力明顯降低。中間綜合征 是OPS中毒的一種神經(jīng)毒性表現(xiàn)。于1987年由斯里蘭卡學(xué)者Senayake和Karaliedde首次報(bào)道。因其出現(xiàn)在急性O(shè)ps中毒后2-7天，急性膽堿能危象消失和遲發(fā)性周圍神經(jīng)病之前。故命名為IMS。IMS的突出臨床表現(xiàn) IMS的突出臨床表現(xiàn)為肌無為，且以顱神經(jīng)支配的肌肉、頸部肌肉和呼吸肌麻痹為特征的臨床表現(xiàn)。發(fā)病早期，患者神志清楚。在AAC消失后，患者出現(xiàn)對稱性肌無力，表現(xiàn)為聲音嘶啞，吞咽困難或復(fù)視，眼球活動(dòng)受限、抬頭力弱，肩外展或屈髖困難，甚至胸悶憋氣、

5、呼吸困難等癥狀時(shí)，即可診斷為IMS。有條件的單位此時(shí)測ChE活力是低下的，神經(jīng)肌電圖檢查發(fā)現(xiàn)受累及肌肉在20Hz和50Hz連續(xù)高頻刺激時(shí)，肌肉反應(yīng)波幅進(jìn)行性遞減，類似重癥肌無力反應(yīng)。IMS發(fā)生機(jī)制 一般認(rèn)為是Ach活性被抑制后，蓄積在突觸間隙內(nèi)的大量Ach持續(xù)作用于突觸后膜上的N受體、使其失敏，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭處傳遞障礙而出現(xiàn)骨骼肌麻痹。突觸后膜主要的電生理改變?yōu)槌掷m(xù)性去極化和串終極電位消失。 遲發(fā)性周圍神經(jīng)病 發(fā)生于中毒后23周，主要累及肢體遠(yuǎn)端肌肉，不累及顱神經(jīng)和呼吸肌。初為感覺神經(jīng)受累，漸及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，病人可有肢體感覺和運(yùn)動(dòng)障礙。肌電圖檢查為失神經(jīng)電位。其病理特征是中樞周圍性遠(yuǎn)軸索病變。

6、發(fā)病的機(jī)制可能為（1）破壞能量代謝過程，使軸漿運(yùn)輸?shù)哪茉垂?yīng)障礙，動(dòng)力蛋白活力受抑制；（2）損害軸索的骨架結(jié)構(gòu)；（3 ）使軸索或胞體內(nèi)質(zhì)膜的離子通適性改變，軸將離子平衡破壞。 有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的診斷 有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的診斷必須做到：1、認(rèn)真仔細(xì)地詢問病史；2、詳細(xì)周到地體格檢查；3、不擇時(shí)機(jī)、不擇地點(diǎn)、不擇手段地酶學(xué)檢測。具體的講是根據(jù)患者服入或接觸毒物史及氣味，臨床表現(xiàn)特點(diǎn)（M、N樣癥狀及CNS表現(xiàn)）；嘔吐物、洗胃液或殘余毒物原液及剩飯菜等毒物鑒定和血膽堿酯酶活力低下即可明確診斷。對病史不清，體征又非典型，而臨床又高度懷疑有機(jī)磷中毒時(shí)，可試用阿托品1-2mg作診斷療。 有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的抗毒藥物級

7、其應(yīng)用原則 目前、有機(jī)磷農(nóng)藥中毒后廣泛使用的藥物為“兩大一小”即: 抗膽堿能藥物膽堿酯酶重活化劑鎮(zhèn)靜催眠藥（一）抗膽堿能藥物有機(jī)磷農(nóng)藥中毒后,ChE活力下降，導(dǎo)致過多的Ach作用于ChR而出現(xiàn)M、N樣及CNS癥狀。抗膽堿能藥能和Ach爭奪ChR，阻滯Ach的作用，故能對抗上述三類中毒癥狀。但目前無一個(gè)抗膽堿能藥能同時(shí)較好地對抗這三類中毒癥狀。因此，只有同時(shí)應(yīng)用幾個(gè)作用不同的抗膽堿能藥才能較全面地對抗中毒癥狀。但均是治標(biāo)不治本的藥物。1.周圍作用較強(qiáng)的抗膽堿能藥 阿托品為典型代表，此外還有山莨菪堿和樟柳堿等。阿托品的周圍作用主要是阻斷節(jié)后神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M- ChR，對抗Ach及各種擬膽堿藥

8、引起的毒蕈癥狀。表現(xiàn)為松弛多種平滑肌，抑制多種腺體分泌、加速心率和擴(kuò)大瞳孔等。較大劑量時(shí)引起中樞作用。但由于阿托品對中樞的N-ChR無明顯作用，故對驚厥、躁動(dòng)不安等癥狀對抗作用差。同時(shí)，阿托品對骨骼肌及神經(jīng)節(jié)中的N-ChR在給予極大劑量時(shí)尚有阻斷作用，因此不能對抗肌顫和肌肉麻痹，但對有機(jī)磷農(nóng)藥中毒所致呼吸中樞抑制能有效進(jìn)行對抗。 2.中樞抗膽堿藥 常用的有東莨菪堿和苯那辛。此外，還有苯甲托品和開馬君等。這類藥物與阿托品等不同之處是對中樞神經(jīng)M- ChR和 N-ChR均有明顯作用。故有較強(qiáng)的中樞作用。因此，它既能較好地對抗M樣癥狀，又能較好地減輕或消除CNS癥狀，但除東莨菪堿外，其它藥物對抗外周

9、的作用比阿托品弱。該類藥物常用劑量也不能有效對抗N樣中毒癥狀。當(dāng)用于治療嚴(yán)重中毒病人時(shí)，必須與重活化劑伍用。 3.抗膽堿能用藥現(xiàn)狀及利弊及早適量應(yīng)用阿托品，迅速達(dá)到阿托品化是搶救有機(jī)磷農(nóng)藥中毒成功的關(guān)鍵。近幾年來，受個(gè)例超大劑量搶救成功的影響，阿托品用量有明顯罰增大趨勢。單劑量50100mg/次，510分鐘重復(fù)應(yīng)用的報(bào)導(dǎo)并非罕見。由此產(chǎn)生的阿托品是臨床醫(yī)師必須認(rèn)真對待的現(xiàn)實(shí)問題。阿托品濫用常見的原因?yàn)椋海?）對有機(jī)磷農(nóng)藥中毒程度判斷不準(zhǔn)；（2）對中毒藥物類別認(rèn)識不清；（3）對阿托品化指征的掌握過于死板苛刻；（4）對于阿托品毒理知識了解不多。阿托品M-膽堿能受體阻滯藥.M- ChR從藥理學(xué)上分為

10、M1、 M2、M3亞型，M1主要分布于腦和胃粘膜，M2主要分布于心臟和神經(jīng)元突觸前膜，M3主要分布于平滑肌和腺體，其中神經(jīng)元突觸前膜的M2通過負(fù)反饋調(diào)控神經(jīng)末梢遞質(zhì)釋放。阿托品對上述三種亞型受體均有作用。因此產(chǎn)生療效和引起不良反應(yīng)的劑量接近。當(dāng)阿托品劑量過大時(shí)便可阻滯 M2受體通過負(fù)反饋調(diào)控Ach釋放，導(dǎo)致Ach釋放過增多，產(chǎn)生一系列類似嚴(yán)重有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的癥狀，常被誤認(rèn)為是有機(jī)磷農(nóng)藥中毒加重或反跳。而進(jìn)一步加大阿托品用量，會引起危及生命的惡性循環(huán)。阿托品長期反復(fù)大劑量應(yīng)用后可引起的不良反應(yīng)：（1）阿托品依賴現(xiàn)象；（2）有機(jī)磷農(nóng)藥中毒反跳；（3）毒蕈堿樣癥狀加重；（4）外周呼吸機(jī)麻痹，尤其是膈

11、肌麻痹。4.抗膽堿能藥物使用原則 救治有機(jī)磷農(nóng)藥中毒時(shí)阿托品的使用原則：（1）要與復(fù)能劑伍用；（2）盡早適量使用，盡快達(dá)到阿托品化，此后視病情稍減量維持阿托品化；（3）在觀察中使用，在使用中觀察，切忌定時(shí)定量或持續(xù)靜滴長期醫(yī)囑。總之，對阿托品的使用可概括為“虎頭蛇尾，見好就收，密切觀察，酌情增減”。只有這樣，方可達(dá)到“三少一高”的效果。即住院時(shí)間少、花錢少、反饋癥少、治愈率高。（二）膽堿酯酶復(fù)活劑有機(jī)磷農(nóng)藥進(jìn)入體內(nèi)和ChE結(jié)合形成磷?；?ChE失去水解Ach的活力，導(dǎo)致體內(nèi)的Ach蓄積而產(chǎn)生一系列中毒癥狀或體征。中毒酶在“老化”前,ChE重活化劑能使中毒酶重活化，恢復(fù)水解Ach的活力，故這類

12、藥物也稱為ChE復(fù)活劑或復(fù)能劑，是治本的藥物。 目前，國內(nèi)外常用的重活化劑為兩類，即單肟類和雙肟類。這些藥物都是肟類化合物，故又稱為肟類重活化劑，它們都含有季銨基和肟基兩個(gè)不同的功能基因。季銨基是一陽離子頭，能與磷?；疌hE（中毒酶）的陰離子部位，通過靜電引力相結(jié)合，促使藥物靠近中毒酶，使肟基部位與磷酰基接近，肟基和中毒酶的磷原子親合力較強(qiáng)，結(jié)合形成肟類-磷?；笍?fù)合物，隨后，磷酰肟從中毒酶上脫落下來,使ChE游離出來，恢復(fù)水解Ach的活力。另外該類藥物對有機(jī)磷農(nóng)藥中毒所致的肌顫，肌無力或肌麻痹有一定的直接對抗作用，亦有較弱的擬阿托品樣作用。重活化劑在國外應(yīng)用較廣，在國內(nèi)雖然也廣泛應(yīng)用解磷定、

13、氯磷定治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒，但在使用重活化劑的種類、劑量和時(shí)機(jī)上尚無統(tǒng)一認(rèn)識。另一問題是由于有機(jī)磷農(nóng)藥中酶大多在48小時(shí)內(nèi)發(fā)生老化。因此肟類藥物使用的時(shí)間普遍是1-2天。臨床上救治有機(jī)磷農(nóng)藥中毒時(shí)不用或少用及停藥過早是十分普遍的現(xiàn)象。我們已從臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，肟類重活化劑應(yīng)用不足可導(dǎo)致外周呼吸肌麻痹。外周呼吸肌麻痹使用復(fù)能劑治療有較明顯的效果，同時(shí)也告訴我們在應(yīng)用復(fù)能劑時(shí)，阿托品量可減少，從而有效地預(yù)防了醫(yī)源性阿托品中毒致死的發(fā)生。因此，在阿托品應(yīng)用的前提下，更應(yīng)重視復(fù)能劑的使用。只有如此，方能起到事半功倍之效。 重活化劑的使用原則是盡早、足量、重復(fù)。根據(jù)病情輕重，決定給藥劑量的多少。若有

14、嚴(yán)重外周呼吸肌麻痹型呼吸衰竭發(fā)生，在氣管插管和呼吸機(jī)輔助通氣的前提下，我們主張用氯磷定治療，其用藥方案為：氯磷定1.0,im,1次/1h3次，后改為1.0,im,1次/3-4h。直至脫離呼吸機(jī)后逐漸減量到ChE活力恢復(fù)約60左右時(shí)停用。 影響肟類重活劑作用的主要因素 1 、不同的有機(jī)磷農(nóng)藥，對重活化劑的重活化效果有一定的差異。2 、重活化劑作用強(qiáng)弱，在很大程度上取決于中毒后首次給藥時(shí)間和劑量。首次給藥越早，療效越好。3 、該類藥為季銨化合物，脂溶性低，小劑量難通過血腦屏障；劑量增大，對中樞神經(jīng)有一定的作用。4 、肟類藥物的半衰期短（11.5h），應(yīng)根據(jù)病情酌情重復(fù)用藥，以便維持穩(wěn)態(tài)有效血藥濃度

15、。5 、該類藥物口服療效差，以肌肉注射為宜，采用靜脈滴注給藥，量大可致中樞抑制和外周呼吸肌麻痹，量少達(dá)不到有效的血藥濃度。總之，肟類重活化劑早期、足量、反復(fù)使用，在急救中起到的是釜底抽薪之功，因此它是治本的藥物。值得提出的是，對那此曾被認(rèn)為“難治性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒”樂果也不要放棄盡早足量使用復(fù)能劑。因?yàn)槟呐聝H有一點(diǎn)AchE恢復(fù)，也有極其有用的，因?yàn)锳ch水解力極強(qiáng)，每秒鐘可催化水解數(shù)以百萬計(jì)的Ach，所以盡管酶活力恢復(fù)較少，對改善體內(nèi)乙酰膽堿的積聚也會起相當(dāng)大作用，從而可減輕中毒癥狀和阿托品使用量。（三）鎮(zhèn)定靜催眠藥安定在國外已作為有機(jī)磷毒劑中毒的常規(guī)用藥。安定作用機(jī)制與復(fù)能劑阿托品不同，對于嚴(yán)重有機(jī)磷