微粒大小與體內(nèi)分布ppt課件

1、一、微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運一、微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運 微粒系統(tǒng)給藥后 在血液中分布 與血液中 單核-吞噬細胞系統(tǒng)的巨噬細胞 體內(nèi)的單核巨噬細胞的吞噬 有關(guān)物質(zhì) 血漿蛋白的結(jié)合 酶的降解 發(fā)生相互作用，根據(jù)粒徑的大小 轉(zhuǎn)運到特定的部位。 微粒給藥系統(tǒng)根據(jù)載體的形狀和類型:可分為微球劑、毫微球劑、脂質(zhì)體、納米粒、納米囊、納米球、乳劑、單克隆抗體偶聯(lián)物等。 由于人體內(nèi)物理和生理作用能將這些微粒分散體系有選擇地聚集于肝、脾、淋巴等部位,因此微粒載體不僅能維護藥物免遭破壞,而且能將所載藥品集中傳送到這些部位釋放而發(fā)揚療效。這種靶向性主要是經(jīng)過大量實驗察看得到的。Brusd等實驗察看到。0

2、.10.2的微粒系統(tǒng)很快被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細胞從血液中去除，最終到達肝細胞溶酶體中；50100的微粒系統(tǒng)能進入肝本質(zhì)細胞中；小于50的微粒能透過肝臟內(nèi)皮細胞，或者經(jīng)過淋巴傳送到達脾和骨髓；靜脈注射712的微?？杀环螜C械濾阻而攝??；大于12的微?？勺铚诿氀艽?，到達肝或腎和腫瘤器官中。 但這種特征也不是絕對的，同時還取決于載體外表電荷、外表疏水性和外表吸附大分子及它的配方和種類。 近年來研討發(fā)現(xiàn)，粒徑小于0.2m的納米載藥微粒，被單核巨噬細胞攝取的時機大大降低，或進入單核吞噬細胞系統(tǒng)后經(jīng)過毛細血管上的孔隙逃逸重新進人體循環(huán)的時機大大添加。這種粒徑較小的納米粒，特別適宜于一些抗炎藥這種粒徑較

3、小的納米粒，特別適宜于一些抗炎藥物的制備。由于在炎癥條件下，毛細血管內(nèi)皮物的制備。由于在炎癥條件下，毛細血管內(nèi)皮細胞間孔隙顯著增大，通透性升高，可允許細胞間孔隙顯著增大，通透性升高，可允許0.2m以下的粒子經(jīng)過，有利于微粒攜帶藥物以下的粒子經(jīng)過，有利于微粒攜帶藥物進入炎癥組織，進一步發(fā)揚治療作用。進入炎癥組織，進一步發(fā)揚治療作用。癌癥組織的毛細血管通透性添加，因此抗癌藥物癌癥組織的毛細血管通透性添加，因此抗癌藥物制成微粒制劑具有靶向腫瘤組織的才干，這種制成微粒制劑具有靶向腫瘤組織的才干，這種才干往往被稱為被動靶向。才干往往被稱為被動靶向。 除了巨噬細胞的吞噬作用外，微粒還會和血液中的一些蛋青絲

4、生相互作用。如脂質(zhì)體靜脈給藥后能夠至少與兩種血漿蛋青絲生作用，一種是所謂的調(diào)理素(opsonin)，它可吸附到脂質(zhì)體的外表，并在它的介導(dǎo)下進一步被單核-吞噬細胞系統(tǒng)的巨噬細胞以及體內(nèi)的單核巨噬細胞吞噬。另一種為高密度脂蛋白，它可以與脂質(zhì)體雙分子層上的磷脂分子相互作用，導(dǎo)致脂質(zhì)體雙分子層膜不同程度的破壞，一方面引起脂質(zhì)體內(nèi)包裹藥物不同程度的釋放，另一方面同時在調(diào)理素的介導(dǎo)下，被單核-吞噬細胞系統(tǒng)攝取。 體外實驗發(fā)現(xiàn)，血漿蛋白(包括清蛋白、球蛋白或纖維蛋白原)可使聚L-丙交酯微囊的降解速率增大，并且降解產(chǎn)物隨著蛋白濃度的增大而增多。 利用載藥微粒的特性，可改動藥物原有的體內(nèi)分布特性。 治療利什曼病

5、需運用含銻和含砷的藥物，但這些藥物毒性很大，可引起心肌炎和腎炎，限制了運用。假設(shè)用脂質(zhì)體將其包裹，靶向分布于單核-吞噬細胞系統(tǒng)，不僅大大降低了藥物的毒性，而且更加有效。脂質(zhì)體劑型的治療指數(shù)是普通劑型的30-40倍，劑量卻降低到幾百分之一。阿霉素是一個有效的化療藥物，但由于對心臟的毒性較大，經(jīng)常運用遭到限制。而用脂質(zhì)體包裹后，改動了阿霉素的體內(nèi)分布，在心臟中濃度明顯降低，毒性減小。有報道將阿霉素和阿霉素脂質(zhì)體按4mgkg劑量給小鼠靜脈注射，在給藥后24小時，心臟中藥物濃度-時間曲線下面積分別為55.1g/ml.h和7.8g/ml.h。 二、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的要素二、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分

6、布的要素 主要要素：單核-吞噬細胞系統(tǒng)巨噬細胞以及體內(nèi)各部位存在 單核巨噬細胞的攝取 微粒的粒徑其次是微粒本身的理化性質(zhì) 微粒外表電性 組成該微粒的高分子資料的性質(zhì) 1. 1. 細胞對微粒的作用細胞對微粒的作用 細胞對微粒的作用及藥物的攝取機制有吸附、膜間作細胞對微粒的作用及藥物的攝取機制有吸附、膜間作用用 、內(nèi)吞和交融等。、內(nèi)吞和交融等。吸附是指微粒吸附在細胞外表，是微粒和細胞相互作用吸附是指微粒吸附在細胞外表，是微粒和細胞相互作用的開場，是普通物理吸附，受粒子大小、密度和外表的開場，是普通物理吸附，受粒子大小、密度和外表電荷等要素的影響。電荷等要素的影響。膜間作用包括膜間轉(zhuǎn)運和接觸釋放。膜

7、間作用包括膜間轉(zhuǎn)運和接觸釋放。 膜間轉(zhuǎn)運膜間轉(zhuǎn)運(inter-membrane transfer)(inter-membrane transfer)是指微粒和相是指微粒和相鄰的細胞膜間的脂質(zhì)成分發(fā)生相互交換作用鄰的細胞膜間的脂質(zhì)成分發(fā)生相互交換作用 ；接觸釋；接觸釋放放(contact release)(contact release)是膜間作用的另一種方式。它主是膜間作用的另一種方式。它主要是由于脂質(zhì)體和細胞接觸后，使脂質(zhì)體膜的浸透性要是由于脂質(zhì)體和細胞接觸后，使脂質(zhì)體膜的浸透性發(fā)生改動，可引起包裹在脂質(zhì)體內(nèi)水相中藥物的釋放發(fā)生改動，可引起包裹在脂質(zhì)體內(nèi)水相中藥物的釋放或向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運?；蛳蚣?/p>

8、胞內(nèi)轉(zhuǎn)運。 交融交融(fusion)指脂質(zhì)體的膜材與細胞膜的構(gòu)成物類指脂質(zhì)體的膜材與細胞膜的構(gòu)成物類似而交融進入細胞內(nèi)，然后經(jīng)溶酶體消化釋放藥物。似而交融進入細胞內(nèi)，然后經(jīng)溶酶體消化釋放藥物。體外證明脂質(zhì)體可以將生物活性大分子如酶、體外證明脂質(zhì)體可以將生物活性大分子如酶、DNA、環(huán)磷酸腺苷環(huán)磷酸腺苷(cAMP)、mRNA或毒素以細胞交融方式或毒素以細胞交融方式傳送到培育細胞內(nèi)。傳送到培育細胞內(nèi)。因此對產(chǎn)生耐藥的菌株或癌細胞群，用脂質(zhì)體載藥因此對產(chǎn)生耐藥的菌株或癌細胞群，用脂質(zhì)體載藥可顯著提高抗菌或抗癌效果；可顯著提高抗菌或抗癌效果；大分子藥物被包封于脂質(zhì)體往往可以提高口服藥效；大分子藥物被包封

9、于脂質(zhì)體往往可以提高口服藥效；溶酶體膜的通透性有限，可阻止大分子藥物釋放至溶酶體膜的通透性有限，可阻止大分子藥物釋放至細胞內(nèi)其它部位，而脂質(zhì)體載大分子藥物由于交融細胞內(nèi)其它部位，而脂質(zhì)體載大分子藥物由于交融作用那么往往不受限制。作用那么往往不受限制。內(nèi)吞內(nèi)吞(endocytosis)是指微粒被單核巨噬細胞作為外來異物吞噬是指微粒被單核巨噬細胞作為外來異物吞噬進入細胞內(nèi)，并迅速被溶酶體消化、裂解釋放藥物。進入細胞內(nèi)，并迅速被溶酶體消化、裂解釋放藥物。內(nèi)吞作用：微粒在調(diào)理素的介導(dǎo)下被識別后，與細胞膜上的內(nèi)吞作用：微粒在調(diào)理素的介導(dǎo)下被識別后，與細胞膜上的部分質(zhì)膜結(jié)合，然后這部分質(zhì)膜內(nèi)陷成小囊，將微

10、粒包在部分質(zhì)膜結(jié)合，然后這部分質(zhì)膜內(nèi)陷成小囊，將微粒包在里面，隨后從質(zhì)膜上分別下來在細胞內(nèi)部構(gòu)成小泡。這個里面，隨后從質(zhì)膜上分別下來在細胞內(nèi)部構(gòu)成小泡。這個過程稱為內(nèi)吞作用過程稱為內(nèi)吞作用 內(nèi)吞作用又分為吞噬內(nèi)吞作用又分為吞噬(phagocytosis內(nèi)吞物為固體；內(nèi)吞物為固體； 胞飲胞飲(pinocytosis內(nèi)吞物為液體。內(nèi)吞物為液體。內(nèi)吞的作用機制：內(nèi)吞以為是細胞對微粒作用的主要機制。首內(nèi)吞的作用機制：內(nèi)吞以為是細胞對微粒作用的主要機制。首先是微粒在調(diào)理素的介導(dǎo)下被識別后，與細胞膜上的部分質(zhì)先是微粒在調(diào)理素的介導(dǎo)下被識別后，與細胞膜上的部分質(zhì)膜結(jié)合，然后這部分質(zhì)膜內(nèi)陷成小囊，將微粒包在里

11、面，隨膜結(jié)合，然后這部分質(zhì)膜內(nèi)陷成小囊，將微粒包在里面，隨后從質(zhì)膜上分別下來在細胞內(nèi)部構(gòu)成小泡。小泡可進一步和后從質(zhì)膜上分別下來在細胞內(nèi)部構(gòu)成小泡。小泡可進一步和細胞質(zhì)的溶酶體交融，逐漸發(fā)生酶解或水解而釋放出藥物。細胞質(zhì)的溶酶體交融，逐漸發(fā)生酶解或水解而釋放出藥物。藥物釋放后可在溶酶體內(nèi)作用，也可緩慢從溶酶體中滲出或藥物釋放后可在溶酶體內(nèi)作用，也可緩慢從溶酶體中滲出或進一步進入其它細胞發(fā)生作用。進一步進入其它細胞發(fā)生作用。 經(jīng)過內(nèi)吞作用，微粒系統(tǒng)能特異性的將藥物集中于要作用的經(jīng)過內(nèi)吞作用，微粒系統(tǒng)能特異性的將藥物集中于要作用的細胞房室內(nèi)，也可使不能經(jīng)過漿膜的藥物到達溶酶體內(nèi)，發(fā)細胞房室內(nèi)，也可

12、使不能經(jīng)過漿膜的藥物到達溶酶體內(nèi)，發(fā)揚理想的治療作用。揚理想的治療作用。2 2 粒徑對分布的影響粒徑對分布的影響微粒系統(tǒng)在體內(nèi)的宏觀分布主要受粒徑的影響。前已微粒系統(tǒng)在體內(nèi)的宏觀分布主要受粒徑的影響。前已述及，粒徑較大的微粒，主要經(jīng)過機械性栓塞作用述及，粒徑較大的微粒，主要經(jīng)過機械性栓塞作用分布到相應(yīng)的部位，再進一步和該部位的細胞發(fā)生分布到相應(yīng)的部位，再進一步和該部位的細胞發(fā)生相互作用。相互作用。粒徑較小的微粒那么主要聚集于單核粒徑較小的微粒那么主要聚集于單核- -吞噬細胞系統(tǒng)，吞噬細胞系統(tǒng)，如肝臟和脾臟是小微粒主要分布的部位如肝臟和脾臟是小微粒主要分布的部位; ;粒徑更小的微粒有能夠防止巨噬

13、細胞的攝取，分布到粒徑更小的微粒有能夠防止巨噬細胞的攝取，分布到其他組織中，并延伸了體內(nèi)半衰期。其他組織中，并延伸了體內(nèi)半衰期。文獻報道：1244m清蛋白微粒靜注10min后，95以上分布于肺；0.50.7m的微粒約85分布于肝，2分布于脾；粒徑0.20.4m的硫化銻毫微粒迅速被肝去除；小于0.01m的毫微粒那么緩慢聚集于骨髓。3 3 電荷的影響電荷的影響微粒外表的電荷對其體內(nèi)的分布和降解影響顯著。白微粒外表的電荷對其體內(nèi)的分布和降解影響顯著。白細胞外表通常帶負(fù)電荷，帶正電的微粒很容易和白細胞外表通常帶負(fù)電荷，帶正電的微粒很容易和白細胞發(fā)生吸附作用，而帶負(fù)電荷的微粒那么由于排細胞發(fā)生吸附作用，

14、而帶負(fù)電荷的微粒那么由于排斥作用不易被白細胞吞噬。斥作用不易被白細胞吞噬。微粒的外表微粒的外表電勢還可影響其和血漿蛋白的結(jié)合。研電勢還可影響其和血漿蛋白的結(jié)合。研討闡明，血漿蛋白可使微粒外表的討闡明，血漿蛋白可使微粒外表的電勢的絕對值電勢的絕對值降低，并且清蛋白還可經(jīng)過外表疏水基團之間的作降低，并且清蛋白還可經(jīng)過外表疏水基團之間的作用吸附到微粒外表，使微粒外表電勢分布發(fā)生改動，用吸附到微粒外表，使微粒外表電勢分布發(fā)生改動，吸引溶液中吸引溶液中H+H+的才干加強，水解才干也加強，加快的才干加強，水解才干也加強，加快微粒在體內(nèi)的降解過程。微粒在體內(nèi)的降解過程。4 4 降解作用降解作用 目前所用的微

15、粒給藥系統(tǒng)的資料大都為高分子聚合物，目前所用的微粒給藥系統(tǒng)的資料大都為高分子聚合物，如蛋白類：明膠、清蛋白；如蛋白類：明膠、清蛋白； 糖糖 類：瓊脂糖、淀粉、葡聚糖、殼聚糖；類：瓊脂糖、淀粉、葡聚糖、殼聚糖； 合成聚酯類：聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物。合成聚酯類：聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物。 這些資料都具有體內(nèi)生物可降解的特性，在各種體液環(huán)這些資料都具有體內(nèi)生物可降解的特性，在各種體液環(huán)境下受各種酶催化作用可發(fā)生降解反響。境下受各種酶催化作用可發(fā)生降解反響。 如胰蛋白酶對蛋白微球具有降解作用；淀粉酶對淀粉微如胰蛋白酶對蛋白微球具有降解作用；淀粉酶對淀粉微球具有降解作用等。經(jīng)過調(diào)理高分子資料的性質(zhì)

16、可改動球具有降解作用等。經(jīng)過調(diào)理高分子資料的性質(zhì)可改動降解速率，進而控釋藥物的釋放。降解速率，進而控釋藥物的釋放。 三、長循環(huán)微粒給藥系統(tǒng)三、長循環(huán)微粒給藥系統(tǒng) 由于常規(guī)設(shè)計的微粒給藥系統(tǒng)在體內(nèi)很快就被單核-吞噬細胞系統(tǒng)的單核巨噬細胞吞噬，消除很快，臨床運用存在作用時間太短的問題。藥物微粒在體內(nèi)的半衰期大都只需110min。長循環(huán)微粒給藥系統(tǒng)的研制能降低單核巨噬細胞對微粒的吞噬作用，延伸體內(nèi)半衰期的長循環(huán)微粒給藥系統(tǒng)。 假設(shè)改善微粒的親水性、添加微粒的柔韌性及其空間位阻，那么可明顯延伸微粒在血循環(huán)中的半衰期，這種新型微粒通常稱為長循環(huán)微粒。 目前最常用的方法就是采用外表修飾技術(shù)，該技術(shù)系經(jīng)過一

17、定的化學(xué)反響，將非離子型聚合物如聚乙二醇(PEG)以共價結(jié)合的方式引人到微粒的外表，既提高了微粒的親水性和柔韌性，又明顯添加微粒的空間位阻，使微粒具有隱蔽性，以致不被單核巨噬細胞識別和吞噬。如脂質(zhì)體用PEG修飾，其外表被柔順的而又親水的PEG鏈部分覆蓋，極性的PEG鏈加強了脂質(zhì)體的親水性，減少了血漿蛋白和脂質(zhì)體膜的相互作用，降低了被巨噬細胞吞噬的能夠性，延伸了在循環(huán)系統(tǒng)的滯留時間。其他微球、微乳等微粒給藥系統(tǒng)都可以采用上述方法進展修飾。降低微粒的粒徑也可防止識別，到達延伸循環(huán)時間的作用。巨噬細胞對小于200nm且經(jīng)過外表修飾的粒子識別才干很低。理想的長循環(huán)微粒粒徑應(yīng)為6200nm的隱性微粒。同

18、時外表荷正電的微粒比荷負(fù)電的在體內(nèi)去除要慢。四、生物技術(shù)藥物的細胞內(nèi)靶向四、生物技術(shù)藥物的細胞內(nèi)靶向 生物技術(shù)藥物主要指肽類、蛋白質(zhì)類、核酸、糖類以及脂類等生物技術(shù)藥物主要指肽類、蛋白質(zhì)類、核酸、糖類以及脂類等具有生物活性的大分子物質(zhì)，通常都是細胞的組成成分。具有生物活性的大分子物質(zhì)，通常都是細胞的組成成分。 性能很不穩(wěn)定性能很不穩(wěn)定 口服幾乎不吸收口服幾乎不吸收生物技術(shù)藥物存在的問題生物技術(shù)藥物存在的問題 體內(nèi)降解快體內(nèi)降解快 作用時間短作用時間短 臨床運用需采用注射方式臨床運用需采用注射方式 生物技術(shù)藥物存在問題的處理方法：生物技術(shù)藥物存在問題的處理方法：微粒給藥系統(tǒng)能包封藥物，提高藥物的穩(wěn)定性；微粒給藥系統(tǒng)能包封藥物，提高藥物的穩(wěn)定性；又具有良好的控制釋放才干。作為生物大分子又具有良好的控制釋放才干。作為生物大分子藥物的載體，可將藥物運送到特定的靶組織或藥物的載體，可將藥物運送到特定的靶組織或進入靶細胞內(nèi)，再緩慢釋放藥物，發(fā)揚治療作進入靶細胞內(nèi)，再緩慢釋放藥物，發(fā)揚治療作用。用。微粒細胞內(nèi)靶向作用間以下圖：微粒細胞內(nèi)靶向作用間以下圖： 包裹藥物的微粒在體內(nèi)首先在調(diào)理素的介導(dǎo)下，被吞噬細胞識別并結(jié)合到細胞膜上。然后經(jīng)過細胞的吞噬作用，進入細胞內(nèi)構(gòu)成內(nèi)吞體。 該內(nèi)吞體在細胞漿中有兩種能夠去向