I期藥物臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的制定和管理

1、I期藥物臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的制定和管理藥物臨床試驗(yàn)是驗(yàn)證藥物在人體內(nèi)安全性和有效性的方法，也是整個(gè)新藥研發(fā)過 程中耗資最大、時(shí)間投入最多的環(huán)節(jié)。2015年7月，關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn) 數(shù)據(jù)自查核查工作的公告發(fā)布以來，臨床研究領(lǐng)域發(fā)生了一系列的變革，國家 大力度從源頭上保障藥品安全、有效,這對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量提出了更嚴(yán)格的要求。 要保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠，一套內(nèi)容齊全、行之有效的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(S0P) 對(duì)于每一個(gè)研究中心都必不可少。在國家食品藥品監(jiān)督管理總局2016年12月發(fā) 布的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(修訂稿)附則中，SOP的定義為達(dá)到均一 性完成臨床試驗(yàn)中的一個(gè)特定工作職責(zé)，制定該項(xiàng)特定

2、工作統(tǒng)一的、詳細(xì)的、標(biāo) 準(zhǔn)的操作步驟。落實(shí)SOP是切實(shí)貫徹藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)的一個(gè)重 要環(huán)節(jié)。本文基于北京大學(xué)第一醫(yī)院I期臨床試驗(yàn)研究室具體工作經(jīng)驗(yàn)，對(duì)SOP 的制定、修訂及管理工作進(jìn)行研究與探討。1. SOP制定的目的SOP制定的目的不僅僅是為了滿足機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定或者研究室核查、稽查的需要, 更重要的是為了回答實(shí)驗(yàn)室內(nèi)與常規(guī)試驗(yàn)有關(guān)的各種二作程技術(shù)方法、儀器 操作及業(yè)務(wù)管理“怎么做”的問題。SOP制定的目的直接影響了 SOP內(nèi)容及執(zhí)行的效果。SOP是研究室臨床研究常規(guī) 工作必須遵循的技術(shù)文件，是研究機(jī)構(gòu)主要的技術(shù)資料，旨在確保試驗(yàn)結(jié)果的完 整性、可靠性和可重復(fù)性。這就要求制定出

3、來的SOP必須符合法規(guī)要求且切實(shí)可 行。工作人員學(xué)習(xí)完SOP后，知道如何操作，不同的工作人員按照相同的SOP 操作后可以獲得相同的結(jié)果，其他稽查、核查人員看到SOP后，可以知道數(shù)據(jù)是 如何產(chǎn)生的。2. SOP制定的原則SOP的制定并不是越易于操作越好，必須要符合幾個(gè)原則：首先，制定的SOP必須符合當(dāng)時(shí)當(dāng)?shù)氐姆ㄒ?guī)要求，不可比法律法規(guī)要求的更松。藥物臨床試驗(yàn)有關(guān)的法律法規(guī)主要有藥品管理法藥品注冊i小法藥I與臨床試驗(yàn)相關(guān)的1JJ，要隨時(shí)關(guān)注這些法律法規(guī)的更新，并對(duì)自己研究室的SOP進(jìn)行更新以滿足法律法規(guī)的要求。其次，制定的SOP必須符合本研究室的實(shí)際情況，可操作性強(qiáng)。在本研究室，每個(gè)SOP都由最熟悉

4、這個(gè)崗位的相關(guān)工作人員起草。起草時(shí)，要求 以簡明準(zhǔn)確的語言，對(duì)該操作程進(jìn)行描述，允許參考相關(guān)的參考文獻(xiàn)，手冊或 儀器的說匯但不能完全照搬，要結(jié)合自己研究室的具體情況進(jìn)行適當(dāng)修改以 確保SOP在試驗(yàn)過程中的可操作性?！白瞿?quot;篤的,記錄你所做的"，就是SOP 制定最基本的要求。因此，本研究室大部分SOP的后面，都有進(jìn)行該項(xiàng)操作所需要的附表，所有人員 在進(jìn)行同樣操作時(shí)，都需要用統(tǒng)一的表格進(jìn)行記錄，以保證研究室文件的統(tǒng)一性。3. SOP的內(nèi)容藥物I期臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則(試行)中規(guī)定“I期試臉研究室應(yīng)制訂相應(yīng) ?理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP),并及時(shí)更新和完善”。I期試驗(yàn)的SOPH

5、少 包括以下幾大類：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)實(shí)施過程、試驗(yàn)用藥品管理、不良事件處置、O就本單位期臨床試驗(yàn)研究 室而言，管理類文件共包括I期臨床試膾研究室病房管f 工 相關(guān)SOP、I：作 人員職責(zé)、防范和處理受試者損害及突發(fā)事件的應(yīng)急預(yù)案、質(zhì)量管理、設(shè)計(jì)規(guī) 范。那么到底哪些內(nèi)容需要被編寫進(jìn)SOP內(nèi)進(jìn)行規(guī)范呢?SOP和管理制度有什么區(qū)別? 工作中經(jīng)常碰到這樣的疑問。事實(shí)上不管是管理制度還是SOP，都是對(duì)臨床研究 過程中行為的規(guī)范。設(shè)想一下，一個(gè)臨床試驗(yàn)過程中，需要對(duì)哪些環(huán)節(jié)進(jìn)行管理， 那么哪些環(huán)節(jié)就需要有相應(yīng)的SOP。 個(gè)大整的臨床試及過程,作為研究者無外 乎就是對(duì)受試者的管理、對(duì)試驗(yàn)藥品的管理、對(duì)生物樣本

6、的管理、對(duì)研究資料的 口笆理及對(duì)研究過程中使用的儀器設(shè)備為管追o那么對(duì)于每一 個(gè)環(huán)節(jié)你是如何管理的，總的要求就是管理制度，為了符合行理制度的場求，鄰 需要進(jìn)行哪些工序，每一工序的具體步驟是什么，都需要填寫哪些表格，記錄哪 士內(nèi)容，就是SOP的內(nèi)容。具體由誰來負(fù)責(zé)這個(gè)環(huán)節(jié)，這個(gè)負(fù)責(zé)的人有哪些要求， 這就是工作人員的職責(zé)。對(duì)每一環(huán)節(jié)研究室通過哪些措施，通過對(duì)哪些項(xiàng)目的檢 查使其符合要求，乂是質(zhì)量管理的內(nèi)容。每一環(huán)節(jié)過程中涉及到的臨床試驗(yàn)資料 如知情同意書、原始記錄、病例報(bào)告表都需要涵蓋哪些基本內(nèi)容，有什么樣的統(tǒng) 一模版，這乂是設(shè)計(jì)規(guī)范的內(nèi)容。IS：試驗(yàn)過程生突發(fā)事件,能發(fā)生哪些突發(fā)事件、如何應(yīng)對(duì)，

7、這就是應(yīng)急預(yù)案的內(nèi)容?？梢钥闯?，不管是管 理制度還是SOP，或是質(zhì)量管理、應(yīng)急預(yù)案等都是與整個(gè)臨床試驗(yàn)的過程密切相 關(guān)的。國家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年11月發(fā)布的藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要 點(diǎn)中，對(duì)SOP的編寫過程中的問題給了很好的提示。核查要點(diǎn)中要求的內(nèi)容, 就是現(xiàn)場核查中重點(diǎn)檢查的內(nèi)容，是研究中心必須要提供的資料，因此也是臨床 試驗(yàn)過程中必須要記錄的內(nèi)容。比如對(duì)受試者 川!,忤先研究中心需要仃對(duì)受 試者管理的管理制度。這個(gè)管理制度要從總體上涵蓋整個(gè)研究過程中從受試者篩 選，入選到受試者入住研究中心一直到受試者出院，都需要對(duì)受試者進(jìn)行什么樣 的管艮。而每個(gè)具體的環(huán)節(jié)，比如請選和入選,核

8、查要點(diǎn)明確規(guī)定，要保訂受試 者篩選/入組相關(guān)數(shù)據(jù)鏈的完整性，包括以下幾方面的要求：入選和完成臨床試驗(yàn)的例數(shù)與分中心小結(jié)表及實(shí)際臨床試驗(yàn)例數(shù)一致：方案執(zhí)行的入選、排除標(biāo)準(zhǔn)符合技術(shù)規(guī)范；受試者鑒認(rèn)代碼表或篩選、體檢等原始記錄涵 蓋受試者身份鑒別信息：對(duì)受試者的相關(guān)醫(yī)學(xué)判斷和處理必須由本機(jī)構(gòu)具有執(zhí)業(yè) 資格的醫(yī)護(hù)人員執(zhí)行并記錄；受試者在方案規(guī)定的時(shí)間內(nèi)不得重復(fù)參加臨床試 臉。參考這個(gè)要求，就可以制定受試者篩選和入選過程的SOP 了，受試者來到研 究中心，參與篩選過程，首先需要簽署知情同意書，那么就應(yīng)該制定受忒2筆看 知情同意的SOP,規(guī)定給受試者多長時(shí)間的閱讀時(shí)間，由誰來講解知情同意書, 簽字有些什么

9、要求等具體內(nèi)容：知情同意簽完后，受試者開始進(jìn)入篩選程序，就 需要受試者篩選、入選的SOP,規(guī)定受試者篩選過程每個(gè)操作由誰進(jìn)行，如何進(jìn) 行，如核實(shí)受試者的身份信息，填寫篩選入選表，鑒認(rèn)代碼表等表格，判斷受試 身是否仃以入組等具體操作。在篩選過程中，還會(huì)涉及到一些具體的操作，每一 操作如何進(jìn)行，也需要由熟悉這一工作程序的工作人員單獨(dú)設(shè)立相應(yīng)的SOP,如 受試者問診的SOP；測量身高、體重的SOP：生命體征測量的SOP；心電圖操作 的SOP：化驗(yàn)單判斷的SOP等內(nèi)容。再比如對(duì)于試驗(yàn)藥品的管理,核查要點(diǎn)要求 要行 用藥品的來）:接收、保存、發(fā)放、使用和原始記錄，各環(huán)節(jié)數(shù)量一致；運(yùn)輸和儲(chǔ)存過程中的溫度均

10、符合要求：批號(hào)與藥檢報(bào) 春、總結(jié)報(bào)看籌資科一致。針對(duì)這個(gè)要求，需要制定試驗(yàn)藥物管理的標(biāo)準(zhǔn),規(guī)定 整個(gè)試驗(yàn)過程中，試驗(yàn)藥物的接受、保存、發(fā)放、使用和回收都需要符合哪些要 求,而針對(duì)每個(gè)環(huán)節(jié)如何操作,需要編訂具體的SOP,如試驗(yàn)藥品接受的so如 規(guī)定接收過程由誰操作，接收藥物時(shí)都需要核對(duì)并記錄哪些信息，如藥品數(shù)量、 規(guī)格、批號(hào)、有效期、藥檢報(bào)告、溫濕度記錄等：試驗(yàn)藥物保存的SOP,規(guī)定不 同儲(chǔ)存條件的試驗(yàn)藥物都需要保存在哪里，填寫哪些表格，多長時(shí)間進(jìn)行一次有 效期檢查等；試驗(yàn)藥物發(fā)放及使用的SOP,需要規(guī)定試驗(yàn)藥物如何申領(lǐng)，如何出 庫，如何發(fā)放給受試者，這些過程中需要做什么記錄，填哪些表格等：而試

11、驗(yàn)藥 物回收的SOP,則需要規(guī)定試驗(yàn)結(jié)束后，試驗(yàn)藥物如何回收，如何留樣，不能回 收的情況下如何銷毀,，耳需步寫的記錄及表格。4. SOP的管理藥物I期臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則（試行）中對(duì)管理制度和SOP的制訂、審核和 批準(zhǔn)、實(shí)施及修訂與廢止都有相應(yīng)的要求。規(guī)定I期病房應(yīng)制定管理制度和SOP, 保證所有管理制度與SOP有統(tǒng)一格式和編碼，內(nèi)容符合相關(guān)的法律法規(guī)，管理制 度與SOP均應(yīng)標(biāo)明現(xiàn)行版本號(hào)碼及生效日期，并及時(shí)更新。管理制度與SOP起草 后，應(yīng)對(duì)SOP草稿進(jìn)行審閱和討論，保證文件簡練、易懂、完整和清晰，具有邏 輯性和可行性，與L1生效的其他文件文仃兼容件。審核后確定的文件，應(yīng)規(guī)定生 效日期，并由

12、研究室負(fù)責(zé)人簽署批準(zhǔn)。管理制度與SOP生效后應(yīng)立即執(zhí)行，所有 工作人員必須接受管理制度與相關(guān)SOP的培訓(xùn)，更新管理制度與SOP時(shí)，需進(jìn)行 針對(duì)性的培訓(xùn)。根據(jù)需要對(duì)管理制度和SOP進(jìn)行定期和不定期修訂與廢止。將相 關(guān)信息記錄在案，并及時(shí)更新版本和版本序列號(hào)。木-SOP需下行"/3保證現(xiàn)行所用的管理制度與SOP為最新版本，并保留最新版本的管理制度與SOP清單。以上關(guān)于SOP制訂.、審核和批準(zhǔn)、實(shí)施以及修 訂與廢止的基本要求，是每個(gè)研究中心在制定SOP時(shí)必須首先具備的內(nèi)容，稱之 為 “SOP 的 SOP”。SOP的管理是一個(gè)動(dòng)態(tài)的不斷完善的過程，按照本研究室的經(jīng)驗(yàn)，以卜 需要對(duì)SOP進(jìn)行重新修訂，當(dāng)最新的法律法規(guī)、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則生效，與現(xiàn) 行的SOP不符時(shí)、研究室引進(jìn)新的儀器設(shè)備或有技術(shù)更新時(shí)、研究操作過程有重 大變更時(shí)、在SOP的執(zhí)行過程中發(fā)現(xiàn)問題時(shí)以及在現(xiàn)場核查或稽查過程中專家提 修匚建議時(shí)。每次修訂,都需要根據(jù)本研究室SOP編號(hào)的規(guī)則對(duì)新的SOP進(jìn)行 編號(hào)，同時(shí)在修訂記錄上注明本次修訂的原因及修訂的內(nèi)容，修訂后的新的SOP 需經(jīng)研究室的質(zhì)控負(fù)責(zé)人進(jìn)行審核，并由研究室負(fù)