zhao 第01章 生物藥劑學(xué)緒論

1、2022-2-1512022-2-1522022-2-1532022-2-1542022-2-155一、一、生物藥劑學(xué)概述生物藥劑學(xué)概述學(xué)科出現(xiàn)的背景學(xué)科出現(xiàn)的背景： 對于含有相同量同樣化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥品，并不一定有相同的療效，不同廠家的同一制劑，甚至同一廠家生產(chǎn)的不同批號的同一藥品也可能產(chǎn)生不同的療效 對于相同的藥品，不同的人服用了卻產(chǎn)生不同的療效2022-2-156學(xué)科出現(xiàn)的標(biāo)志： 生物藥劑學(xué)（生物藥劑學(xué)（biopharmaceutics）一詞最）一詞最早見于早見于1961年年Wagner的綜述的綜述 (Wagner JG. Biopharmacutics. Absorption aspect

2、s. J Pharm Sci, 1961,50:359.) 該文章總結(jié)了影響藥物制劑療效的因素，該文章總結(jié)了影響藥物制劑療效的因素，并提出了生物藥劑學(xué)這一名詞并提出了生物藥劑學(xué)這一名詞. .2022-2-157 研究研究 藥物藥物及其及其劑型劑型在在體內(nèi)體內(nèi)吸吸收、收、分分布、布、代代謝和謝和排排泄泄過程，闡明藥物的過程，闡明藥物的劑型劑型因素因素，機體生物機體生物因素因素和和藥藥物療效物療效之間的相互關(guān)系的科學(xué)。之間的相互關(guān)系的科學(xué)。2022-2-158 1. 1. 研究藥物的研究藥物的 劑型因素 生物因素 藥效因素（包括療效、毒副作用） 評評 估估 劑型設(shè)計 制備工藝 臨床用藥 用藥合理性

3、用藥合理性/安全安全/有效性有效性2022-2-1592022-2-1510( (A Absorptionbsorption) ): : 藥物藥物從用藥部位向體循環(huán)轉(zhuǎn)運從用藥部位向體循環(huán)轉(zhuǎn)運的過程。的過程。 分布分布( (D Distributionistribution) ): :指進入體循環(huán)的藥物隨血液指進入體循環(huán)的藥物隨血液向組織和臟器向組織和臟器轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運。代謝代謝( (MMetabolismetabolism) ): :指一種化學(xué)結(jié)構(gòu)的物質(zhì)指一種化學(xué)結(jié)構(gòu)的物質(zhì)轉(zhuǎn)變成另一種化學(xué)轉(zhuǎn)變成另一種化學(xué)結(jié)構(gòu)的物質(zhì)結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。這個過程在酶的參與進行，。這個過程在酶的參與進行，又稱生物轉(zhuǎn)化。又稱生物轉(zhuǎn)

4、化。排泄排泄( (E Excretionxcretion) ): : 指藥物或代謝物指藥物或代謝物排出體外排出體外的的過程。過程。ADMEADME過程：藥物在體內(nèi)所要完成的歷史使命過程：藥物在體內(nèi)所要完成的歷史使命2022-2-1511吸收（吸收（a absorptionbsorption）分布（分布（d distributionistribution）代謝（代謝（mmetabolismetabolism） 排泄（排泄（e excretionxcretion）給藥部位給藥部位 體循環(huán)體循環(huán)（血液循環(huán)）（血液循環(huán)）作用部位作用部位組織組織A A物質(zhì)物質(zhì)B B物質(zhì)物質(zhì)體內(nèi)藥物體內(nèi)藥物代謝物代謝物排

5、除體外排除體外腎臟、膽汁腎臟、膽汁肺部途徑肺部途徑轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運(transport）消除（消除（eliminationelimination）2022-2-1512其它生物藥劑學(xué)術(shù)語 轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運(transport(transport）（吸收、分布、排）（吸收、分布、排泄）泄） 消除消除（elimination)elimination)（代謝、排泄）（代謝、排泄） 處置處置 (disposition)(disposition)（分布、代謝、（分布、代謝、排泄）排泄）2022-2-15132022-2-15142022-2-1515原料藥、輔料、附加劑、配方原料藥、輔料、附加劑、配方三、藥物劑型因素和

6、機體生物因素三、藥物劑型因素和機體生物因素2022-2-1516三、藥物劑型因素和機體生物因素三、藥物劑型因素和機體生物因素2022-2-1517藥物的給藥途徑在體內(nèi)的轉(zhuǎn)移過程藥物的給藥途徑在體內(nèi)的轉(zhuǎn)移過程血血液液循循環(huán)環(huán)組織組織分泌腺分泌腺口腔口腔鼻腔鼻腔糞便糞便肺部肺部肝臟肝臟代謝物代謝物副作用副作用作用部位作用部位胃腸道胃腸道崩解崩解分散分散溶解溶解尿尿腎臟腎臟直腸直腸口服、肺部、鼻腔內(nèi)、口服、肺部、鼻腔內(nèi)、口腔內(nèi)、舌下給藥口腔內(nèi)、舌下給藥膽汁膽汁經(jīng)皮給藥經(jīng)皮給藥皮下注射皮下注射肌肉注射肌肉注射靜脈注射靜脈注射汗、乳汁汗、乳汁直直腸腸給給藥藥2022-2-15182022-2-1519四

7、、生物藥劑學(xué)研究內(nèi)容四、生物藥劑學(xué)研究內(nèi)容v 固體制劑的溶出速率與生物利用度固體制劑的溶出速率與生物利用度v 根據(jù)機體的生理功能設(shè)計控釋制劑根據(jù)機體的生理功能設(shè)計控釋制劑v 研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運，為靶向研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運，為靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計奠定基礎(chǔ)給藥系統(tǒng)設(shè)計奠定基礎(chǔ)v 研究新的給藥途徑與給藥方法研究新的給藥途徑與給藥方法v 研究中藥制劑的溶出速率與提高生物利用度研究中藥制劑的溶出速率與提高生物利用度v 研究生物藥劑學(xué)的研究方法研究生物藥劑學(xué)的研究方法2022-2-15202022-2-15212022-2-15222022-2-15232022-2-152420

8、22-2-15252022-2-15262022-2-15272022-2-15282022-2-15292022-2-15302022-2-1531v 生物藥劑學(xué)為藥物制劑學(xué)的研究工作基礎(chǔ)之一，在處方篩選、工藝設(shè)計及保證制劑質(zhì)量提供依據(jù)。v 藥理學(xué)主要研究藥物對機體某些部位的作用機制與方式，而生物藥劑學(xué)是研究已證明有效的藥物及劑型給藥后在體內(nèi)的動態(tài)過程。v 藥物動力學(xué)是研究藥物體內(nèi)過程的量變規(guī)律，為生物藥劑學(xué)提供理論基礎(chǔ)與研究手段。生物藥劑學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系2022-2-15322022-2-15332022-2-1534藥物動力學(xué)藥物動力學(xué)3 3）研究生物體藥物的量變規(guī)律，即藥物質(zhì)量）研究

9、生物體藥物的量變規(guī)律，即藥物質(zhì)量的增減以及藥物在體內(nèi)的速度過程。的增減以及藥物在體內(nèi)的速度過程。2 2）生物體各組織中藥物濃度以及隨時間的變）生物體各組織中藥物濃度以及隨時間的變化過程?；^程。1 1）應(yīng)用動力學(xué)的原理與數(shù)學(xué)處理法，定量）應(yīng)用動力學(xué)的原理與數(shù)學(xué)處理法，定量地描述藥物通過各種途徑進入機體內(nèi)的吸收、地描述藥物通過各種途徑進入機體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等過程的動態(tài)變化規(guī)律。分布、代謝、排泄等過程的動態(tài)變化規(guī)律。4 4）研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量（濃度）研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量（濃度）與時間之間的關(guān)系。與時間之間的關(guān)系。2022-2-1535投藥部位投藥部位全身循環(huán)全身循環(huán)作

10、用部位作用部位藥效藥效產(chǎn)生治療效果產(chǎn)生治療效果血管內(nèi)給藥血管內(nèi)給藥局部給藥局部給藥崩解、溶出崩解、溶出肝臟、腎臟肝臟、腎臟其他部位其他部位在給藥部位產(chǎn)生分解、代謝在給藥部位產(chǎn)生分解、代謝未被吸收的藥物排泄未被吸收的藥物排泄代謝排泄代謝排泄毒付作用毒付作用吸收吸收分布分布2022-2-1536生物藥劑學(xué)生物藥劑學(xué)藥物動力學(xué)藥物動力學(xué)理論解析理論解析數(shù)學(xué)解析數(shù)學(xué)解析用數(shù)學(xué)方法具體研究、用數(shù)學(xué)方法具體研究、計算相關(guān)參數(shù)計算相關(guān)參數(shù)2022-2-1537血藥濃度血藥濃度時間時間t tmaxmax（達峰時間）（達峰時間）CmaxCmax（峰濃度）（峰濃度）AUCAUC（血藥濃度（血藥濃度- -時間曲線下

11、的面積）時間曲線下的面積）有效血藥濃度范圍有效血藥濃度范圍最低有效血藥濃度最低有效血藥濃度最低中毒濃度最低中毒濃度2022-2-15381.1.靜脈給藥靜脈給藥2.2.靜脈滴注靜脈滴注3.3.經(jīng)皮給藥經(jīng)皮給藥4.4.緩控釋制劑緩控釋制劑5.5.口服或肌肉口服或肌肉血藥濃度血藥濃度時間時間t tmaxmax（達峰時間）（達峰時間）512,3,4用用AUCAUC計算生物利用度計算生物利用度計算方法：梯形法、積分法計算方法：梯形法、積分法絕對生物利用度絕對生物利用度=AUCpo/AUCiv=AUCpo/AUCiv相對生物利用度相對生物利用度=AUCtest/AUCstandard=AUCtest/A

12、UCstandard2022-2-15392022-2-15402022-2-15412022-2-15422022-2-15432022-2-15442022-2-15452022-2-1546（一）建立藥物動力學(xué)的模型與求出模型的解（二）探討藥物動力學(xué)參數(shù)與藥物效應(yīng)間關(guān)系（三）探討化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物動力學(xué)特征之間的關(guān)系， 開發(fā)新藥（四）探討藥物劑型因素與藥物動力學(xué)規(guī)律的關(guān)系， 開發(fā)新型給藥系統(tǒng)（五）以藥物動力學(xué)觀點和方法進行藥物質(zhì)量的認(rèn)識 和評價（六）應(yīng)用藥物動力學(xué)方法與藥物動力學(xué)參數(shù)進行臨 床藥物治療方案的制定等2022-2-15471.1.藥物化學(xué)與藥劑學(xué)藥物化學(xué)與藥劑學(xué)藥物化學(xué)與藥劑學(xué)藥

13、物化學(xué)與藥劑學(xué)提供研究對象提供研究對象提供設(shè)計、篩選、評價依據(jù)提供設(shè)計、篩選、評價依據(jù)藥物動力學(xué)藥物動力學(xué)2022-2-15482.2.藥物動力學(xué)與藥理學(xué)藥物動力學(xué)與藥理學(xué)藥理學(xué)藥理學(xué)藥效學(xué)藥效學(xué)藥物對機體的作用規(guī)律藥物對機體的作用規(guī)律藥動學(xué)藥動學(xué)機體對藥物的作用規(guī)律機體對藥物的作用規(guī)律臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)藥物在人體內(nèi)的作用藥物在人體內(nèi)的作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用的過程規(guī)律和人體與藥物間相互作用的過程藥效學(xué)結(jié)合模型藥效學(xué)結(jié)合模型將藥動學(xué)、藥將藥動學(xué)、藥效學(xué)所描述的時間、藥物濃度、藥效學(xué)所描述的時間、藥物濃度、藥效三者關(guān)系有機結(jié)合起來。效三者關(guān)系有機結(jié)合起來。2022-2-1549設(shè)計臨床給

14、藥方案設(shè)計臨床給藥方案給藥劑量給藥劑量給藥間隔時間給藥間隔時間給藥途徑給藥途徑劑型選擇劑型選擇臨床藥物動力學(xué)臨床藥物動力學(xué)研究藥物在人體內(nèi)的動力學(xué)規(guī)律并應(yīng)用于合理設(shè)計個體給藥方案，應(yīng)用血藥濃度數(shù)據(jù)、藥物動力學(xué)原理和藥效學(xué)指標(biāo)使臨床治療方案合理化，是TDM therapeutic drug monitoring治療藥物濃度監(jiān)測的基礎(chǔ)。2022-2-1550生物藥劑學(xué)生物藥劑學(xué)藥劑學(xué)藥劑學(xué)藥物動力學(xué)藥物動力學(xué)吸收吸收分布分布代謝代謝排泄排泄統(tǒng)計學(xué)處理統(tǒng)計學(xué)處理評價制劑的質(zhì)量評價制劑的質(zhì)量 合理制藥合理制藥 合理用藥合理用藥提供科學(xué)依據(jù)提供科學(xué)依據(jù)2022-2-15512022-2-15522022

15、-2-1553隔室或房室：根據(jù)藥物的體內(nèi)過程和分布速度差異隔室或房室：根據(jù)藥物的體內(nèi)過程和分布速度差異,將機體將機體 劃為若干隔室或房室。劃為若干隔室或房室。一：單室模型（一：單室模型（single compartment modelsingle compartment model） 設(shè)：藥物在體內(nèi)擴散，分布時只有一個室，設(shè)：藥物在體內(nèi)擴散，分布時只有一個室， 即血液室或中央室即血液室或中央室 則：則：1 1）藥物在各組織、各臟器中的濃度全部相等，）藥物在各組織、各臟器中的濃度全部相等， 分布后立即達到動態(tài)平衡。分布后立即達到動態(tài)平衡。 2 2）體內(nèi)各組織，各臟器中的藥物濃度的變化平行）體內(nèi)各

16、組織，各臟器中的藥物濃度的變化平行 的發(fā)生變化。的發(fā)生變化。 或經(jīng)不同時間后，血中藥物濃度對數(shù)值的或經(jīng)不同時間后，血中藥物濃度對數(shù)值的 降低一直受著，而且只受著一個因素的支配降低一直受著，而且只受著一個因素的支配 藥物的總消除速度常數(shù)。藥物的總消除速度常數(shù)。2022-2-1554血漿血漿肝臟肝臟肌肉肌肉腎臟腎臟小腸小腸與血漿濃度達到平衡時的單室模型經(jīng)時間變化后與血漿達到平衡時的單室模型2022-2-15551.考慮到藥物向某些組織的分布速度不同中央室周邊室中央室（血液室）與血液瞬間達到分布平衡的組織加起來作為身體的一部分如：血流量豐富的組織 心、肝、脾、肺、腎、周邊室其它各組織合并起來作為身體

17、的另外一部分，與血液達動態(tài)平衡需要一定時間的組織如：血液供應(yīng)量較少的組織 骨骼、脂肪、肌肉2022-2-1556給藥前給藥后2022-2-1557雙室模型給藥前給藥后瞬間（ 相）達到動態(tài)平衡（ 相）2022-2-1558血管內(nèi)給藥血管內(nèi)給藥血管外給藥血管外給藥XXeXXeXa吸收吸收消除消除消除消除X:中央室中央室Xa:投藥部位投藥部位Xe:消除部位消除部位2022-2-1559血管內(nèi)給藥血管內(nèi)給藥血管外給藥血管外給藥XXeXXeXa吸收吸收消除消除消除消除TT分布分布分布分布T:周邊室周邊室2022-2-1560血管內(nèi)給藥血管內(nèi)給藥血管外給藥血管外給藥XXeXXeXa吸收吸收消除消除消除消除

18、T分布分布分布分布TTT2022-2-1561單室模型單室模型雙室模型雙室模型消除消除分布分布消除消除CtCt組織中的組織中的C2C2血液中的血液中的C1C11 1）給藥后的瞬間（相）給藥后的瞬間（相）2 2）平衡狀態(tài)（相）平衡狀態(tài)（相）只有消除相只有消除相1 1）2 2）2022-2-15622022-2-1563一級速度過程：一級速度過程：零級速度過程：零級速度過程：非線性速度過程：非線性速度過程：藥物轉(zhuǎn)運速度與該部位的藥物量或血藥濃度的一次方成正比。藥物轉(zhuǎn)運速度與該部位的藥物量或血藥濃度的一次方成正比。特點：特點：1）半衰期與劑量無關(guān)；）半衰期與劑量無關(guān)；2） AUC與劑量成正比；與劑量

19、成正比； 3）尿排泄量與劑量成正比）尿排泄量與劑量成正比藥物轉(zhuǎn)運速度在任何時間都是恒定的，與藥物量或濃度無關(guān)。藥物轉(zhuǎn)運速度在任何時間都是恒定的，與藥物量或濃度無關(guān)。特點：特點：1）半衰期隨劑量增加而增加；）半衰期隨劑量增加而增加；2）藥物消除時間與劑量有關(guān)）藥物消除時間與劑量有關(guān) 3）靜脈滴注，控釋制劑的釋放）靜脈滴注，控釋制劑的釋放藥物轉(zhuǎn)運速度變化過程中，半衰期與劑量有關(guān)，藥物轉(zhuǎn)運速度變化過程中，半衰期與劑量有關(guān)，AUC與不與劑量成正比。與不與劑量成正比。特點：特點：1）用米氏方程描述；）用米氏方程描述；2）酶和載體參與體內(nèi)過程）酶和載體參與體內(nèi)過程 3）藥物濃度較高）藥物濃度較高2022-

20、2-15641.1.速度常數(shù)：藥物轉(zhuǎn)運速率的快慢。速度常數(shù)：藥物轉(zhuǎn)運速率的快慢。轉(zhuǎn)運速率與轉(zhuǎn)運藥物量的關(guān)系：轉(zhuǎn)運速率與轉(zhuǎn)運藥物量的關(guān)系：dXdt= KXndXdt：藥物轉(zhuǎn)運的速率：藥物轉(zhuǎn)運的速率X : X : 藥物量藥物量K : K : 轉(zhuǎn)運速率常數(shù)轉(zhuǎn)運速率常數(shù)n: n: 級數(shù)，級數(shù)，n=1, Kn=1, K為一級速率常數(shù)為一級速率常數(shù) n=0, Kn=0, K為零級速率常數(shù)為零級速率常數(shù)2022-2-1565Ka:Ka:吸收速度常數(shù)吸收速度常數(shù)K:K:總消除速度常數(shù)總消除速度常數(shù)K=Ke+Kb+Kbi+KluKe:腎排泄速度常數(shù)，Kb:生物轉(zhuǎn)化速度常數(shù)Kbi:膽汁排泄速度常數(shù)，Klu：肺消除

21、速度常數(shù)Ke: 尿藥排泄速度常數(shù)K12: 雙室模型中中央室向周邊室轉(zhuǎn)運的一級速度常數(shù)K21: 雙室模型中周邊室向中央室轉(zhuǎn)運的一級速度常數(shù)K10: 雙室模型中中央室消除的一級消除速度常數(shù)K0: 零級滴注（輸入）速度常數(shù)Km: 代謝速度常數(shù)Km: 米氏常數(shù)2022-2-1566生物半衰期：生物半衰期： 某些藥物在體內(nèi)的量或血藥濃度通過某些藥物在體內(nèi)的量或血藥濃度通過 各種途徑消除一半所需要的時間。各種途徑消除一半所需要的時間。(1 1）代謝快，排泄快的藥物生物半衰期短）代謝快，排泄快的藥物生物半衰期短2 2）代謝慢，排泄慢的藥物生物半衰期長）代謝慢，排泄慢的藥物生物半衰期長2022-2-1567表觀分布容積：表觀分布容積： 體內(nèi)藥物量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個比例常數(shù)體內(nèi)藥物量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個比例常數(shù) 用用V V表示：表示： X=VCX=VC X: X:體內(nèi)藥物量；體內(nèi)藥物量；C:C:血藥濃度血藥濃度1 1）表觀分布容積不具有直接的