甾類激素和前列腺素藥

1、甾類激素和前列腺素藥(Steroid Hormones and Prostaglandins)一、單項(xiàng)選擇題1. 雌二醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)中不含有A.10位角甲基B 13 位角甲基C. A環(huán)芳構(gòu)化D. 17 -OH2. 甲睪酮的化學(xué)名是A .C.雄甾 -4-烯 -3- 酮 -17 -醇雄甾 -4-烯 -3- 酮 -16， 17二醇B. 17 - 甲基 -17 - 羥基雄甾 -4- 烯 -3-D. 19- 去甲 -雄甾 -4-烯 -3- 酮 -17 -醇酮3. 睪丸素 17位增加一個(gè)甲基，其設(shè)計(jì)的主要考慮是A .C.阻止 17- 位的代謝，可以口服雄激素作用降低B .D.雄激素作用增加蛋白同化作用增強(qiáng)4

2、. 對(duì)枸櫞酸他莫昔芬的敘述那個(gè)是正確的？A . 順、反式幾何異構(gòu)體活性相同B. 反式幾何異構(gòu)體活性大C 雌激素活性強(qiáng)D . 用于治療乳腺癌5設(shè)計(jì)丙酸睪酮依據(jù)的藥物化學(xué)原理是A . 硬藥原理B . 前藥原理C. 軟性類似物D. 代謝拮抗原理6. 對(duì)睪丸素結(jié)構(gòu)改造獲得苯丙酸諾龍，苯丙酸諾龍的成功說明了A . 雄激素的雄性作用和同化作用可以完全分離B . 雄激素結(jié)構(gòu)專屬性差C. 雄激素結(jié)構(gòu)專屬性強(qiáng)D . 增強(qiáng)酯溶性，有利增加蛋白同化作用7. 雄性激素結(jié)構(gòu)修飾得到同化激素，下面敘述不正確的是A . 19 去甲基，同化作用增加B . 18 位去甲基，同化作用增加C. A 環(huán)拼合雜環(huán)，同化作用增加D. 2

3、 位取代、同化作用增加8下列藥物中，其反式異構(gòu)體無效，而順式異構(gòu)體有效的是A 己烯雌酚B 枸緣酸他莫昔芬C黃體酮D 左炔諾孕酮9. 對(duì)抗雄激素描述不正確的是A . 與體內(nèi)天然雄激素競(jìng)爭(zhēng)雄激素受體而起作用B . 拮抗 5 -氧化酶而起作用C .雄性激素受體拮抗劑例如氟他胺用于臨床。D . 5 -還原酶抑制劑例如非那雄胺，用于治療良性前列腺增生10. 對(duì)雌二醇的敘述正確的是A. 結(jié)構(gòu)中 C-10 及 C-13 上有角甲基B . 易溶于水C. 體內(nèi)通過16 -羥化酶作用生成雌酮（Estrone）失活D . 口服后在肝及胃腸道中（受微生物降解）迅速失活，因而口服無效11. 對(duì)炔諾酮的敘述不正確的是A

4、.臨床應(yīng)用的口服有效的避孕藥B .遇硝酸銀試液生成白色沉淀C.其維持妊娠作用強(qiáng)，因而用于維持妊娠D. 17位羥基酯化后為長(zhǎng)效12. 對(duì)左炔諾孕酮的敘述不正確的是A . 第一個(gè)實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的全合成甾體激素 B . 本品藥效、藥代總評(píng)價(jià)優(yōu)于炔諾酮C. 口服后生物利用度極佳，為87-97%D . 其與炔諾酮相比，在 18 位多了一個(gè)甲基，從而產(chǎn)生了新的手性中心13. 對(duì)左炔諾孕酮的敘述不正確的是A . 通過嚴(yán)格藥物設(shè)計(jì)方法從炔諾酮設(shè)計(jì)而來B . 合成 C-13 位甲基取代物比合成 C-13 位乙基取代物困難 C. C-13 位乙基受到 C-17 位羥基阻礙而不能旋轉(zhuǎn)，使構(gòu)型固定D . 工業(yè)上定向合

5、成可得到光學(xué)純產(chǎn)品14睪丸素在17位引入乙炔基，其原設(shè)計(jì)的主要考慮是A . 尋找可以口服的雄激素B. 雄激素作用增強(qiáng)C. 尋找具有孕激素活性的藥物D. 增強(qiáng)脂溶性，有利吸收15供試品的甲醇溶液與堿性酒石酸銅共熱，生成橙紅色沉淀的藥物是cA .雌二醇B. 丙酸睪酮C.醋酸地塞米松D. 苯丙酸諾龍16下列藥物結(jié)構(gòu)中，含有雄甾烷母核的是A .甲睪酮B. 醋酸地塞米松C.己烯雌酚D. 醋酸甲羥孕酮17結(jié)構(gòu)中不含有4-烯 -3， 20-二酮特點(diǎn)的藥物是A 炔諾酮B醋酸甲地孕酮C黃體酮D地塞米松18下面結(jié)構(gòu)中20 位有甲基酮結(jié)構(gòu)，并且可與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)顯藍(lán)紫色的藥物為A 醋酸氟輕松B 醋酸甲地孕酮C黃

6、體酮D 醋酸甲羥孕酮19化學(xué)名為 (11,17)-11-4-( 二甲氨基 ) 苯基 -17- 羥基 -17-(1- 丙炔基 )-雌甾 -4,9-二烯 -3- 酮的藥物為A 抗雌激素藥B 抗雄性激素藥C抗孕激素藥D抗癌藥20在氫化可的松的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，哪個(gè)位置上引入雙鍵可使抗炎作用增強(qiáng)？A 位B 位C位D16位21. 下列激素藥物中不能口服的為A 黃體酮B 炔雌醇C己烯雌酚D 炔諾酮二、填空題1.甾類激素藥物基本結(jié)構(gòu)單元為。雌激素在母核的位有角甲基，此甲基編號(hào)為；雄甾烷及孕甾烷在和位均有角甲基存在，分別編號(hào)為、；孕甾烷在位有兩個(gè)碳取代，編號(hào)為、。2.甾類母核上,都為手性碳原子。3.絕大多數(shù)天然的甾

7、類化合物都是系，即位，四個(gè)環(huán)之間為，其中、環(huán)呈構(gòu)象，環(huán)為式構(gòu)象。4 甾類激素按照藥理作用分類，可分為和。5 Testosterone propionate 的化學(xué)名為6將睪酮的17羥基酯化可得到其， Methyltestosterone 制劑。的化學(xué)名為。7最早使用的同化激素為，其化學(xué)名為。8 Estradiol 為活性的天然雌激素。9甾類按化學(xué)結(jié)構(gòu)特征分為類、類和類。10.在體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)激素由合成分泌，具有孕甾烷類母核。分為和，兩者的區(qū)別在于是否同時(shí)具有和。11. Hydrocortisone體內(nèi)生物合成是以在酶促下生成。有機(jī)合成路線以為原料。合成方法最大的突破在于，推動(dòng)了甾體藥物的產(chǎn)業(yè)化

8、進(jìn)程。12.Hydrocortisone共有、和三個(gè)羥基，按照通常的酯化方法對(duì)氫化可的松進(jìn)行酯化時(shí)，只有位羥基可得到其醋酸酯化產(chǎn)物。原因是影響了酯化的進(jìn)行。13 Hydrocortisone的母核屬，化學(xué)名為。14.螺內(nèi)酯是鹽皮質(zhì)激素拮抗劑，通過與受體結(jié)合，促進(jìn)重吸收鈉和抑制排鉀，從而起到作用。15.一般而言，雄激素具有和作用，對(duì)雄激素結(jié)構(gòu)改造的目的之一是獲得。16內(nèi)源性雄激素是由作起始物在睪丸和腎上腺皮質(zhì)內(nèi)合成的。17 10 位上去甲基的雄激素常稱為，英文用表示去甲基。18.天然存在的雄性激素有和，其17 位羥基易被代謝，作用時(shí)間短。將17位羥基化，作用時(shí)間延長(zhǎng)；也可在，得到的甲睪酮具有口服

9、活性。19.抗雄性激素有兩種類型，即的藥物和的藥物。和是甾類抗雄性激素，是非甾類抗雄性激素。20 5 -雄甾烷有雄激素活性， 5 -雄甾烷則無活性，說明AB 環(huán)的是必要的。21.體內(nèi)睪酮的生物合成和轉(zhuǎn)化途徑上兩個(gè)關(guān)鍵酶是和，酶抑制劑能夠降低靶組織內(nèi)的雄激素活性，從而產(chǎn)生拮抗作用。22.5 -還原酶轉(zhuǎn)化睪酮為活性的二氫睪酮，5 - 還原酶抑制劑用于治療良性前列腺增生。23雄激素化學(xué)結(jié)構(gòu)中的對(duì)雄激素活性至關(guān)重要，是與受體相互作用的重要基團(tuán)。24.是活性最強(qiáng)的內(nèi)源性雌激素，但體內(nèi)易代謝失活。因此，利用原理，將3 位羥基和 /或 17 位羥基成酯，在體內(nèi)釋放出而發(fā)揮雌激素樣作用。也可在位引入乙炔基，得

10、到可口服的藥物，代表藥物為。25 Female sex steroid hormones 包括和兩類。26.己烯雌酚的發(fā)現(xiàn)說明雌激素結(jié)構(gòu)，不是雌激素活性所必須的。27.抗雌激素藥物例如和，主要用于和。28.天然存在的孕激素口服無效，代謝失活發(fā)生在，和處。29.在的 17位引入乙炔基得到，具有孕激素活性。30.Ethisterone 的，得到的是人類歷史上第一個(gè)口服避孕藥。31.Norethindrone 的 18 位引入，得到的左旋體口服有效，稱，是第一個(gè)實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的全合成甾類激素。32.目前常用的口服避孕藥處方組成多為孕激素與雌激素配伍，用于與雌激素配伍的孕激素有：；和等。33 Ethi

11、nylestradio1的結(jié)構(gòu)為，化學(xué)名為。34甾類雌激素的基本結(jié)構(gòu)特征是和。35對(duì)甾類雌激素分子結(jié)構(gòu)的3 個(gè)基本要求是，。36 Mifepristone 為，競(jìng)爭(zhēng)性作用于和，與前列腺素類藥物合用，用于。OOCCH3OO37結(jié)構(gòu)為CH 3的藥物是，是的長(zhǎng)效衍生物。OOHHOOH38結(jié)構(gòu)為O的藥物是。39腎上腺皮質(zhì)激素分為和，兩者結(jié)構(gòu)的主要差異是。40睪酮化學(xué)結(jié)構(gòu)中，可使降低，蛋白同化活性增強(qiáng)。三、名詞解釋題1 Hormones2抗孕激素3蛋白同化激素四、問答題1睪酮為內(nèi)源性生物活性物質(zhì)，對(duì)雄激素受體具有很高的親和力，可否口服給藥？為什么？2雌二醇為內(nèi)源性生物活性物質(zhì)，作用強(qiáng)，但易氧化代謝失活，

12、試述雌二醇體內(nèi)代謝途徑。結(jié)合雌二醇體內(nèi)代謝，如何對(duì)雌二醇進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，以尋找具有口服活性的雌激素？3寫出抗雄性激素的作用機(jī)理，代表性藥物。4黃體酮為內(nèi)源性生物活性物質(zhì)， 作用強(qiáng)， 但在體內(nèi)易代謝失活， 試述黃體酮體內(nèi)代謝途徑。并討論如何對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，以尋找具有口服活性的孕激素？5前列腺素類化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是什么？6以 PGF2 為例，說明前列腺素的命名規(guī)律。7 Misoprostol 是 PGE1 的衍生物，與PGE1 相比，作用時(shí)間延長(zhǎng)且口服有效，試解釋原因。8試寫出炔雌醚和雌二醇的結(jié)構(gòu)， 并根據(jù)兩者結(jié)構(gòu)差異， 討論他們?cè)诜€(wěn)定性及用藥方式的差異。9雌二醇為內(nèi)源性雌激素，己烯雌酚結(jié)構(gòu)與雌二

13、醇結(jié)構(gòu)差異很大，但是同樣具有雌激素樣作用，討論其原因。10甾體結(jié)構(gòu)中的指取代基為e 鍵，指取代基為a 鍵，這種說法對(duì)不對(duì)？為什么？11討論糖皮質(zhì)激素的構(gòu)效關(guān)系參考答案一、單項(xiàng)選擇題1A2B3A4D5B6C7B8B9B10D11 C12 D13 A14 A15 C16 A17 A18 C19 C20 A21 A二、填空題1. 環(huán)戊烷并多氫菲母核； C-13；C-18 ； C-13； C-10 ； C-18； C-19 ；C-17； C-20； C-212. C-5 ； C-10 ； C-9 ； C-8 ； C-14； C-133. ；為 -構(gòu)型；全反式構(gòu)象；呈椅式；信封4性激素；腎上腺皮質(zhì)激素；

14、(17 )-17- 羥基 -17-甲基雄甾 -4- 烯 -3- 酮5 17 -羥基雄甾 -4- 烯 -3- 酮丙酸酯6長(zhǎng)效7苯丙酸諾龍；17-羥基雌甾 -4-烯 -3- 酮 - 17 - 苯丙酸酯8最強(qiáng)9孕甾烷；雄甾烷；雌甾烷10. 腎上腺皮質(zhì)；鹽皮質(zhì)激素；糖皮質(zhì)激素；17 -OH ；11 位羥基11. 膽固醇；薯蕷皂苷配基；微生物轉(zhuǎn)化法引入11 -OH12. C-21 ； C-11； C-17； C-21；立體位阻13孕甾烷； 11,17 ,21-三羥基 -孕甾 -4- 烯 -3,20- 二酮14醛固酮；利尿15. 雄激素樣作用；蛋白同化；蛋白同化激素16膽固醇17 19-去甲雄激素；19-

15、nor18. 雄甾酮；睪酮；酯化； 17位引入甲基19. 抑制雄激素生物合成的 5 -還原酶抑制劑； 雄性激素受體拮抗劑； 環(huán)丙孕酮； 奧生多龍；氟他胺20反式稠合21. 5 -還原酶； 17 -羥化酶 /17,20- 裂合酶 (17,20-lyase, 17,20- 裂解酶 )22 二氫睪酮；非那雄胺 (Finasteride)23 17 -OH24. 雌二醇；前藥；雌二醇； 17；炔雌醇25雌激素；孕激素26結(jié)構(gòu)專屬性不強(qiáng)；甾體母核27氯米芬；他莫昔芬；不孕癥；乳腺癌的治療28. 黃體酮； 4-烯； 3-酮； 20- 酮29. 睪酮；炔孕酮 (Ethisterone ，妊娠素 )30. 1

16、9 去甲基；炔諾酮31. 甲基；左炔諾孕酮32. 左炔諾孕酮；甲地孕酮；炔諾酮OHCCH33HO； (17 )- 19-去甲孕甾-1,3,5(10)- 三烯 -20- 炔 -3,17- 二醇34A- 環(huán)芳構(gòu)化；3-OH35 17-OH ； 3-OH 與 17-OH 之間保持一距離；是一個(gè)平面的疏水分子36抗孕激素；孕激素受體；皮質(zhì)激素受體；抗早孕37醋酸甲羥孕酮；黃體酮38氫化可的松39糖皮質(zhì)激素；鹽皮質(zhì)激素；11 位和 17 位是否同時(shí)含有含氧基團(tuán)。40 19 位去甲基；雄性活性三、名詞解釋題1. Hormones 激素：是由內(nèi)分泌腺上皮細(xì)胞直接分泌進(jìn)入血液或淋巴液的化學(xué)信使物質(zhì)，被血流帶到

17、體內(nèi)特別部位靶器官發(fā)揮作用，該類藥物主要用于內(nèi)分泌失調(diào)引起的疾病。2. 抗孕激素：也稱為孕激素拮抗劑 (Progestin Antagonists) ，以孕激素受體為靶位，拮抗孕激素與受體的作用。可用于抗早孕 , 代表藥物有米非司酮 (Mifepristone)3蛋白同化激素：是指能促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，減少蛋白質(zhì)分解，能增進(jìn)食欲，使肌肉增長(zhǎng)、體重增加的激素類藥物。應(yīng)用蛋白同化激素，能夠增強(qiáng)體質(zhì)，逆轉(zhuǎn)因創(chuàng)傷和消耗性疾病等引起的 蛋 白 丟 失 ， 例 如 對(duì) 睪 酮 進(jìn) 行 結(jié) 構(gòu)改 造 得 到 的 蛋 白 同 化 激 素 苯 丙 酸 諾 龍 (NandrolonePhenylpropionate)

18、 。四、問答題1. 睪酮為內(nèi)源性雄性激素，對(duì)雄激素受體具有很高的親和力，但是不能口服給藥，因?yàn)槠淇诜笤诟渭拔改c道中迅速失活，因而口服無效。2雌二醇體內(nèi)代謝途徑主要在活。因此，將雌二醇的17 位羥基氧化成羰基生成雌酮和16位羥基化生成雌三醇失17 -羥基成酯，作成雌二醇的前藥，例如戊酸雌二醇（EstradiolValerate），注射后在體內(nèi)緩慢水解釋放出雌二醇而發(fā)揮作用，作用時(shí)間延長(zhǎng)。也可在17 -位引入乙炔基，增加位阻，阻止 16 -羥基化酶對(duì) 16 位的羥基化，從而得到具有口服活性的藥物，例如炔雌醇（ Ethnylestradiol ）。3內(nèi)源性雄激素在體內(nèi)生物合成后，先與相應(yīng)的雄激素受

19、體結(jié)合，再進(jìn)一步發(fā)揮藥理作用，抗雄性激素從阻斷雄激素與受體的結(jié)合以及抑制雄激素的生物合成兩個(gè)環(huán)節(jié)上拮抗雄激素的作用，可用于治療雄激素依賴型疾病。環(huán)丙孕酮（ Cyproteroneacetate）和奧生多龍（Oxendolone ）是甾類抗雄性激素在受體結(jié)合部位競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合。 氟他胺 (Flutamide) 是非甾抗雄性激素，與睪酮體內(nèi)活性形式二氫睪酮（ DHT ）競(jìng)爭(zhēng)雄激素受體。抑制激素的生物合成藥物主要作用于睪酮在體內(nèi)的生物合成和轉(zhuǎn)化途徑，目的是降低體內(nèi)睪丸素的水平。體內(nèi)睪酮的生物合成和轉(zhuǎn)化途徑上兩個(gè)關(guān)鍵酶是5 -還原酶和17 -羥化酶 /17， 20-位酶。 5 -還原酶作用是將睪酮轉(zhuǎn)化為作用

20、最強(qiáng)的雄激素二氫睪酮，17 -羥化酶 /17， 20-位酶的作用是將孕烯醇酮轉(zhuǎn)化為去氫表雄酮，為合成睪酮提供前體。因此，抑制兩個(gè)關(guān)鍵酶系，從而抑制睪酮的內(nèi)源性合成通路，或抑制其轉(zhuǎn)化為活性形式，起到降低體內(nèi)睪酮的水平的目的。例如非那利得（Finasteride ，非那雄胺）體內(nèi)作用的靶點(diǎn)為5還原酶抑制劑，臨床上用于治療良性前列腺增生。4對(duì)黃體酮的藥物代謝研究發(fā)現(xiàn)，孕酮類化合物失活的主要途徑是6 位羥基化，16 位和 17位氧化，或 3， 20 二酮被還原成二醇。因而對(duì)黃體酮的結(jié)構(gòu)修飾主要是在C-6及 C-16 位上用烷基、鹵素等進(jìn)行取代及引入6雙鍵 ,取得了滿意的結(jié)果。如醋酸甲羥孕酮(Medro

21、xyprogesterone Acetate) 、 醋 酸 甲 地 孕 酮 (MegestrolAcetate) 及 醋 酸 氯 地 孕 酮(Chlormadinone Acetate) 都是強(qiáng)效合成口服孕激素，也是目前常用的孕激素藥物。5 Prostaglandins （ PGs）是一類具有一個(gè)五員酯環(huán)、帶有兩個(gè)側(cè)鏈的20 元碳的不飽和脂肪酸。上鏈為 7 個(gè)碳原子，下鏈為 8 個(gè)碳原子。 根據(jù)分子中五元環(huán)上取代基（主要是OH 和O）及其立體化學(xué)的不同將PG 分為 A、B、C、 D、E、 F、G、H 等類型。6前列腺素以 PG 表示， A 、B、 C、D 、E、F 代表五元環(huán)上取代基（羥基和氧

22、）及其立體化學(xué)的不同。分子中側(cè)鏈的雙鍵數(shù)用阿拉伯?dāng)?shù)字標(biāo)在右下角，例如PGF2 上側(cè)鏈和下側(cè)鏈各有一個(gè)雙鍵， 則以 PGF2 表示。其中下標(biāo)指 9 位上的立體情況， 取代基在環(huán)上方為，在下方為。所以為 PGF2。HO97531COOH1115CH 3HO131719OHPGF 27米索前列醇（ Misoprostol ）與 PGE1結(jié)構(gòu)上的差別在于將PGE1的 15位羥基移位到 16 位，并同時(shí)在 16位引入甲基， PGE1通過血流流過肺和肝一次，失活80% ，半衰期只有 1分鐘。主要原因是在 15 位羥基前列腺素脫氫酶的作用下，15位羥基被氧化成羰基失活。將羥基移位并引入甲基后，立體位阻增加，

23、16 位羥基不可能受酶的影響而氧化。不但代謝失活的時(shí)間變慢，作用時(shí)間延長(zhǎng)，且口服有效。8炔雌醚和雌二醇的結(jié)構(gòu)式如下所示。OHOHCCHOHO炔雌醚雌二醇雌二醇有極高的生物學(xué)活性，但口服后在肝和胃腸道迅速失活，因此不能口服給藥。臨床上用其霜?jiǎng)钙べN劑和栓劑。炔雌醚分子結(jié)構(gòu)中17 位引入乙炔基，在肝臟中17位的硫酸酯化代謝受阻。在胃腸道也可以抵御微生物的降解作用，因而可以口服。同時(shí)3 位羥基環(huán)戊醚化后，脂溶性增大，化合物在體內(nèi)脂肪小球中儲(chǔ)存，慢慢降解后游離出3 位羥基而起作用。由于醚鍵在體內(nèi)的降解更加復(fù)雜緩慢，因而炔雌醚是一種口服及注射長(zhǎng)效的雌激素。9雌激素結(jié)構(gòu)活性基本要求是分子中在一剛性甾體母核兩端的富電子基團(tuán)（-OH