wittig反應(yīng)介紹

1、李曼琳中國藥科大學(xué)0940120目錄1 前言32 Wittig試劑的制備43 Wittig反應(yīng)機(jī)理554 Wittig反應(yīng)的立體選擇性75 Wittig反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用496 Wittig反應(yīng)的改進(jìn)127 總結(jié)15參考文獻(xiàn)17Wittig反應(yīng)介紹李曼琳0940120摘要：Wittig反應(yīng)是合成烯烴最為普遍的反應(yīng)，該反應(yīng)產(chǎn)率較高，條件溫和，具有高度的位置選擇性。本文就Wittig反應(yīng)的機(jī)理、Wittig試劑的制備，反應(yīng)立體選擇性、反應(yīng)的應(yīng)用及改進(jìn)作了介紹。關(guān)鍵詞：Wittig反應(yīng)，Wittig-Horner反應(yīng)，氮雜Wittig反應(yīng)，機(jī)理，立體選擇，應(yīng)用1前言1953年德國科學(xué)家Witti

2、g發(fā)現(xiàn)二苯甲酮和亞甲基三苯基膦作用得到接近定量產(chǎn)率的1,1-二苯基乙烯和三苯氧磷1，這個發(fā)現(xiàn)引起了有機(jī)合成化學(xué)工作者的高度重視，并把它稱之為Wittig反應(yīng)。本反應(yīng)是很重要的制備烯烴方法，Wittig也因此在1979年獲得諾貝爾化學(xué)獎。在Wittig等人不斷地實(shí)踐中，人們認(rèn)識到多種亞甲基化三苯膦都可以同多種醛、酮發(fā)生反應(yīng)得到烯。近年來發(fā)現(xiàn)許多具有d空軌道的雜原子亦能與它相連的碳負(fù)離子發(fā)生p-n共扼而趨于穩(wěn)定1，這類具有新型結(jié)構(gòu)的化合物被稱為葉立德(Ylid)。典型的反應(yīng)是有Wittig反應(yīng)是有亞甲基化三苯基膦與醛或酮的反應(yīng)2：根據(jù)R的不同，可將磷葉立德分為三類：當(dāng)R為強(qiáng)吸電子基時(如一COOC

3、H3, -CN等)，為穩(wěn)定的葉立德；當(dāng)R為烷基時，為活潑的葉立德；當(dāng)R為烯基或芳基時，為中等活度的葉立德。制備不同活度的葉立德所用堿的強(qiáng)度不同，活潑的葉立德必須用強(qiáng)堿(如苯基鋰，丁基鋰)，而穩(wěn)定的葉立德，由于季磷鹽-H酸性較大，故用C2H5OH甚至NaOH即可。葉立德本身就是穩(wěn)定的碳負(fù)離子化合物，這些碳負(fù)離子與羰基化合物的親核加成反應(yīng)，都是合成C-C鍵的重要方法。此外亞甲基化膦還可以同C=N-、-N=O等雙鍵進(jìn)行反應(yīng)1。如：PhCH=PPh3 + PhCH = N-PhàPhCH=CHPh + Ph3P=NPh與一般烯類化合物的合成方法比較，Wittig反應(yīng)具有下列特點(diǎn)3：1.合成的

4、雙鍵，能處在能量不利位置(如在環(huán)外)；2.反應(yīng)條件一般溫和，得率較好；3.能控制反應(yīng)條件，合成立體專一性產(chǎn)物(如順或反式)；4.改變Wittig試劑的類型，可以制備通常很難合成的烯類化合物；5.利用對,-不飽和酮或酸一般不及生1,4-加成的特性，來合成共軛多烯化合物（如葉紅素）等。2Wittig試劑的制備2.1 鹽法4該方法是一種由磷鹽制取磷葉立德的方法,經(jīng)過膦的制備, 季膦鹽的制備和磷葉立德制備等3 個步驟。第一步: 在無水有機(jī)溶劑中制備。第二步: 利用膦較強(qiáng)的親核性, 與鹵代烴進(jìn)行親核取代反應(yīng), 形成季膦鹽。第三步: 季膦鹽在強(qiáng)堿作用下脫去一個氫制備磷葉立德。關(guān)于此方法幾點(diǎn)說明:1) 反應(yīng)

5、中的叔膦 ( R3P )，通常是三苯基膦；2) 季膦鹽中與磷相連的烷基至少要有一個H，因此不能用叔鹵代烴來制備；3) 所用堿的強(qiáng)弱是非常關(guān)鍵的，這主要取決于 R '來決定, 如果 R '是吸電子基團(tuán)，會使內(nèi)膦鹽的酸性增強(qiáng), 選擇較弱的堿就可脫去HX，否則需強(qiáng)堿。（常用的堿主要有: 丁基鋰, 苯基鋰，甲基亞磺酰碳負(fù)離子，氨基鈉，二異丙氨基鋰，碳酸鈉，氫氧化鈉,乙醇鈉，叔丁醇鉀和氫化鈉等）；4) 磷葉立德對水等質(zhì)子性溶劑非常敏感, 加熱也易分解。因此, 制備時必須防潮, 一般要在非質(zhì)子溶劑如THF, DMF, DMSO及醚等中進(jìn)行反應(yīng), 且不能加熱。2.2 其他方法4三苯基膦與卡賓

6、作用生成Wittig試劑苯炔與二苯基甲基膦作用生成Wittig試劑由活性大的膦葉立德也可合成較穩(wěn)定的Wittig試劑此外，上述制備方法中，由于“鹽法”步驟簡單，條件易控制，因此為最通用的制備方法。3 Wittig反應(yīng)機(jī)理53.1 形成“內(nèi)鏻鹽”（Betaine）結(jié)構(gòu)的機(jī)理中間還包括一個四元環(huán)過渡態(tài)：此機(jī)理的反應(yīng)物稱為內(nèi)鏻鹽（Betaine），可被捕獲而證明其存在上述兩種產(chǎn)物都可結(jié)晶出來，測定結(jié)構(gòu)。3.2 假旋轉(zhuǎn)理論（a）中R2（來自磷葉立德）若為吸電子能力強(qiáng)的基團(tuán)，碳負(fù)離子穩(wěn)定，存在時間長，有利于C-C旋轉(zhuǎn)，則產(chǎn)物烯以E型為主；若R2推電子能力強(qiáng)，產(chǎn)物烯以Z型為主。3.3 磷、砷葉立德對缺電子

7、炔化物反應(yīng)中的 1,3-H遷移與1,3-?；w移歷程研究發(fā)現(xiàn)缺電子炔化物中炔鍵的親電性比羰基強(qiáng)。它們與亞烷基部分帶個吸電子基的磷、砷葉立德極易反應(yīng)。同時發(fā)現(xiàn)葉立德的亞烷基上所帶基團(tuán)為?；鵆6H5CO時，有時要經(jīng)過1,3-酰基遷移的歷程。4 Wittig反應(yīng)的立體選擇性一般地，穩(wěn)定的磷葉立德其立體選擇性高，具有E型選擇性，即產(chǎn)物烯烴中反式占優(yōu)勢；活潑的磷葉立德具有Z型選擇性，產(chǎn)物烯烴中以順式為主；中等活度的磷葉立德一般情況下選擇性不好，所以產(chǎn)物是順式與反式的混合烯烴。順式氧鏻雜四元環(huán)經(jīng)折疊型順式“早”過渡態(tài)生成，反式氧鏻雜四元環(huán)經(jīng)平面型反式“遲”過渡態(tài)生成。在四元環(huán)過渡態(tài)中，取代基之間的1,2和

8、1,3 相互作用決定哪種構(gòu)型的氧鏻雜四元環(huán)占優(yōu)勢，從而決定產(chǎn)物烯烴的立體構(gòu)型。在折疊型順式異構(gòu)體中，由于1,2相互作用比相應(yīng)的反式異構(gòu)體小，故折疊型過渡態(tài)中1,3相互作用決定著產(chǎn)物烯烴的立體構(gòu)型。而在平面型反式四元環(huán)過渡態(tài)中，由于磷原子構(gòu)型趨于三角雙錐，使得1,3相互作用減小，因此1,2相互作用決定著烯烴的立體選擇性。穩(wěn)定的葉立德Wittig反應(yīng)產(chǎn)物反式占優(yōu)，而活潑的葉立德則順式占優(yōu)。影響烯烴順反比例的因素包括溫度、溶劑、葉立德和醛或酮的類型以及添加劑（離子效應(yīng)）等。4.1 溫度溫度對烯烴立體選擇性的影響很小，甚至沒有影響。1996年，Giuseppe等人進(jìn)行了溴化三苯基磷葉立德與苯甲醛、對苯

9、甲醛、對三氟甲烷苯甲醛的Wittig反應(yīng)，實(shí)驗結(jié)果表明產(chǎn)物烯烴的順反比例隨著溫度的下降而“適當(dāng)”下降。4.2 溶劑溶劑對烯烴立體選擇性的影響，化學(xué)家們的觀點(diǎn)都比較一致。Joon等人從事了Garner' s醛與不穩(wěn)定葉立德的Wittig反應(yīng)研究，認(rèn)為MeOH是獲得反式烯烴的最佳溶劑。一般認(rèn)為極性溶劑(如CHCl3和CH2Cl2等)比非極性溶劑(如n-C6H14,C6H6和CCl4)產(chǎn)物烯烴中順式更占優(yōu)勢。4.3 磷葉立德和醛或酮的類型含不同取代基的磷葉立德和醛或酮的Wittig反應(yīng)，產(chǎn)物烯烴的立體選擇性不同。Johson等化學(xué)家進(jìn)行了R3P=CHC6H4X和YC6H4CHO(R=Ph,4

10、-ClC6H4或C4H9;X=Y=4-OMe或4-NO2)在溶劑苯中的Wittig反應(yīng)的研究，發(fā)現(xiàn):磷原子上連有供電子基(如R = n -C4H9)葉立德產(chǎn)物反式烯烴占優(yōu);當(dāng)R一定，X和Y為親核基團(tuán)(如OMe)時，產(chǎn)物烯烴順式占優(yōu)。也有人發(fā)現(xiàn)中等活度的葉立德在溶劑EtOH中的Wittig反應(yīng)，若增加磷原子上各取代基的空間擁擠程度，則可增加順/反烯烴的比例。Bellucci等人報道了Ph3PCH2C6H4R+X-或Ph2ClPCH2C6H4R+X-與R'C6H4CH0(X=Cl, Br, I; R或R=H, 4-Me或4-CF3)在固液兩相體系中，1 8-冠-6作為催化劑的Wittig反

11、應(yīng)，他們認(rèn)為:所有的碘化三苯基磷葉立德(無論R為供電子基團(tuán)還是吸電子基團(tuán))與醛反應(yīng)，產(chǎn)物都是純的順式二苯乙烯，而Ph2ClPCH2C6H4R+Br-與醛反應(yīng)，產(chǎn)物均為純的反式二苯乙烯，不管Ph2ClPCH2C6H4R+Br-中芐基上的對位取代基以及苯甲醛中苯環(huán)上的對位取代基是供電子還是吸電子基團(tuán)。從這些研究結(jié)果我們可以看出：不同的磷葉立德與不同類型的醛或酮反應(yīng)，其產(chǎn)物烯烴的順反比例是不同的。4.4 離子效應(yīng)(添加劑)迄今為止，Wittig反應(yīng)的離子效應(yīng)仍存在較大爭議，無統(tǒng)一認(rèn)識。Bergelson的實(shí)驗結(jié)果表明:在三苯基節(jié)基磷葉立德與脂肪醛的Wittig反應(yīng)中，金屬陽離子對產(chǎn)物的立體選擇性沒有

12、任何影響。而House則指出:陰離子對反應(yīng)的立體選擇性沒有影響，陽離子對產(chǎn)物的立體化學(xué)有一定的影響。Mcewen和Ward的實(shí)驗結(jié)果表明:當(dāng)反應(yīng)中存在Li+時，產(chǎn)物烯烴順式占優(yōu)，而當(dāng)存在Na+或K+時，產(chǎn)物反式占優(yōu)。肖文精等人從事了穩(wěn)定葉立德和取代苯甲醛的Wittig反應(yīng)研究，認(rèn)為Li+,Ag+,Pb2+等陽離子能夠顯著降低反應(yīng)的反式選擇性，而用90%甲醇作為溶劑時，陽離子對反應(yīng)的立體選擇性影響不大。同陽離子的影響相比，陰離子對穩(wěn)定磷葉立德的Wittig反應(yīng)的立體選擇性影響較小。Giuseppe等人報道了當(dāng)Na+存在時，加入I-會增加反式烯烴，而當(dāng)K+或Li+存在時，I-對立體選擇性的影響很小

13、，甚至幾乎沒有。Hwang等人對芐基三苯基磷葉立德與醛在固液兩相體系中Wittig反應(yīng)的研究表明:在水相中加入Li+對烯烴的立體選擇性幾乎沒有影響。Joon等人的實(shí)驗結(jié)果認(rèn)為:在甲醇中，Li+對反應(yīng)的立體選擇性幾乎沒有任何影響。因此，確定Wittig反應(yīng)中陰陽離子對產(chǎn)物烯烴的影響是化學(xué)家們面臨的一個較大挑戰(zhàn)。5 Wittig反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用45.1 合成烯烴5.1.1 與醛酮反應(yīng)Wittig 試劑在有機(jī)合成中最重要的應(yīng)用是作為親核試劑與醛酮反應(yīng)生成烯烴。多次實(shí)驗證明，此反應(yīng)的C=C位置相當(dāng)于原來的C=O的位置，說明該反應(yīng)有高度的選擇性，但是產(chǎn)物的立體化學(xué)往往不能判斷。并且利用Wittig

14、反應(yīng)對某些困難的位置引入雙鍵特別有效。如：5.1.2 與半縮醛作用5.1.3 與丙炔酸甲酯的反應(yīng)5.1.4 與全氟炔腈的作用常溫下（25oC）生成（1），低溫下（-78oC）生成（2）。5.2 合成烯烴Wittig試劑和酰鹵作用經(jīng)水解也可得到炔烴：5.3 合成共軛烯烴和累積烯烴5.3.1 烷基亞甲基膦烷和,-不飽和醛酮反應(yīng)，可生成共軛烯烴5.3.2 炔丙基型葉立德與環(huán)己醛生成積累烯烴5.4 合成烯炔炔丙基葉立德的端基引入三甲硅基，則可避免發(fā)生異構(gòu)化，在與醛發(fā)生Wittig反應(yīng)后，用Bu4N+F-/THF處理，將三甲硅基去掉即得以E-式為主的炔類。5.5 合成環(huán)外雙鍵Wittig反應(yīng)突出的好處是

15、能在指定位置形成雙鍵，且不發(fā)生重拍，從而可以合成在環(huán)外難于形成的雙鍵，產(chǎn)率一般也很高。5.6 合成不飽和酮通過選擇合適的鹵代烴來制取相應(yīng)的Wittig試劑，可以合成各種各樣的稀缺類，同時這也是合成不飽和醛酮很有效的途徑。采用-鹵代醚制成Wittig試劑，然后與醛或酮反應(yīng)得到烯醚類，同時這也是合成不飽和醛酮很有效的途徑。5.7 合成不飽和酯穩(wěn)定的Wittig試劑與環(huán)狀的酸酐反應(yīng)，生成相應(yīng)的烯醇內(nèi)酯，若用活潑的磷葉立德，則繼續(xù)形成環(huán)狀不飽和酮。5.8 合成,-不飽和酸在通常情況下，用其它方法合成,-不飽和酸時往往會出現(xiàn)重排現(xiàn)象，生成穩(wěn)定的,-不飽和酸共軛體系。5.9 合成重氮化合物5.10 合成天

16、然產(chǎn)物6Wittig反應(yīng)用于許多其它方法不易合成的天然產(chǎn)物，如萜類、甾族化合物、維生素A和D以及植物色素、昆蟲信息素等。利用Wittig反應(yīng)的立體選擇性合成了蘋果蛾性信息素E,E-8,10-十二碳二烯-1-醇。6 Wittig反應(yīng)的改進(jìn)6.1 Wittig-Horner反應(yīng)雖然Wittig反應(yīng)在制備含雙鍵化合物方面具有很大的優(yōu)越性，但它也有不足之處.比如穩(wěn)定性亞甲基化膦，一般只能與醛反應(yīng)，不能與酮反應(yīng)，特別穩(wěn)定的亞甲基化膦，甚至不能與最活潑的醛反應(yīng)，這是由于亞甲基上的取代基團(tuán)是吸電子基團(tuán)，如羧酸、羧酸酯、腈等，使亞甲基碳原子的親核性減低，不易同羰基化合物反應(yīng)的緣故。但是合成含有這些吸電子基團(tuán)的

17、烯類化合物，在有機(jī)合成方面常常是很需要的。為了使亞甲基碳原子的親核性增強(qiáng)，有許多改進(jìn)Wittig反應(yīng)的方法，其中最有效的是把磷原子上的苯基用氧或乙氧基取代，也有用胺基取代的，在改良方法中，以亞甲基化膦酸二乙酯負(fù)離子法最受重視，也稱為Horner - Emmons改良法，有人把它稱為Wittig-Horner羰基成烯反應(yīng)。亞甲基化膦酸二乙酯負(fù)離子簡稱為Wittig-Horner試劑。Wittig-Horner反應(yīng)是利用膦酸酯和羰基化合物在堿存在下成烯。.1Wittig-Horner反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)7Wittig-Horner反應(yīng)與傳統(tǒng)的Wittig反應(yīng)相比較具有以下優(yōu)點(diǎn):(1) PO試劑的羰基負(fù)離子較

18、磷葉立德具有更強(qiáng)的親核性，更容易與羰基化合物反應(yīng)，而且反應(yīng)條件溫和，對外界條件不敏感。( 2)在傳統(tǒng)的Wittig反應(yīng)的操作中，產(chǎn)物烯烴和氧化膦不容易分離。而Wittig-Horner反應(yīng)中所得到的次磷酸或磷酸陰離了都溶于水，易與烯烴分離。( 3)葉立德需要比較昂貴的叔膦作為起始原料，而烷基膦酸酯則可用比較便宜的試劑，制備方法簡便。(4)經(jīng)典的Wittig反應(yīng)在特定條件下往往可得到Z體為主的產(chǎn)物，而Wittig-Horner反應(yīng)在大多情況下得到E體為主的產(chǎn)物。6.1.2 Wittig-Horner反應(yīng)機(jī)理17Wittig-Horner反應(yīng)的機(jī)理一般認(rèn)為與Wittig反應(yīng)類似。磷?；€(wěn)定的碳負(fù)離

19、了與羰基化合物的反應(yīng)是可逆的，生成的烷氧中間體A順式消去膦酸陰離了，不可逆地分解成烯烴。6.1.3 Wittig-Horner反應(yīng)的立體化學(xué)7在一般情況下PO試劑與羰基化合物反應(yīng)生成反式異構(gòu)體。然而產(chǎn)物中E/Z的比例可隨反應(yīng)條件的不同而改變。有時甚至生成單一的Z體或E體產(chǎn)物。Wittig-Horner 反應(yīng)在有機(jī)合成上的應(yīng)用7(1) ,-不飽和醛酮的制備-羰基烷基膦酸酯陰離子可用來合成各種不飽和酮, 與活潑性高得多的Wittig試劑相比,此試劑更為優(yōu)越。(2) ,-不飽和酸衍生物的制備不飽和酸、酯、酰胺、腈都可從相應(yīng)的Wittig-Horner試劑與醛或酮反應(yīng)得到。(3) 雙烯和多烯雙烯可以從

20、不飽和羰基化合物或從不飽和膦?；噭┲频?，烯烴的產(chǎn)率往往比相應(yīng)的Wittig反應(yīng)好。類似的方法可用于制備32脫氧維生素D2，trisporic酸的前體，大豆象性信息素(一種內(nèi)一烯類化合物)，產(chǎn)物全部為反式。(4) 前列腺素庚酮基膦酸酯陰離子與適當(dāng)?shù)娜┌l(fā)生烯化反應(yīng),隨后再將酮基還原,這一方法已用于在前列腺素中引入C8側(cè)鏈。通過這一方法已合成了E1、F1、E2、F2系列的前列腺素。(5) 甾族及有關(guān)化合物適當(dāng)?shù)撵⑺狨リ庪x子與含羰基或醛基的甾族化合物反應(yīng)已用于合成具有藥理活性的甾族烯衍生物, 如毛地黃毒配質(zhì)類似物，強(qiáng)心劑，以及具有促性腺激素和代謝活性的化合物。6.2 氮雜Wittig反應(yīng)疊氮化合物和

21、二苯基磷( PPh3)反應(yīng)得到中間體磷亞胺的結(jié)構(gòu)和化學(xué)特征與磷葉立德極相似，在有機(jī)合成上應(yīng)用極廣，其既可與醛生成席夫堿，也可與CO2酯或CS2反應(yīng)生成異氰酸酯或異硫氰酸酯，后者還可繼續(xù)與磷亞胺中間體發(fā)生氮雜Wittig反應(yīng)得到類似于DCC結(jié)構(gòu)的碳化二亞胺化合物；也可與鹵代烴、環(huán)氧乙烷、亞硝酰氯等發(fā)生反應(yīng)8。6.2.1 分子間氮雜Wittig反應(yīng)9膦亞胺可與醛酮、異(硫)氰酸酯等在溫和的中性條件下反應(yīng)，以良好的產(chǎn)率生成相應(yīng)的席夫堿、碳二亞胺等。雖然伯胺亦可與醛酮縮合成成席夫堿，但是如果相應(yīng)的伯胺(如烯氨)不穩(wěn)定或在酸性縮合條件下產(chǎn)物或反應(yīng)物不穩(wěn)定，則可應(yīng)用分子間氮雜Wittig反應(yīng)來制備。6.2

22、.2 分子內(nèi)氮雜Wittig反應(yīng)9分子內(nèi)氮雜Wittig反應(yīng)可應(yīng)用于幾合成五八元雜環(huán)，由于這種力一法原料易得、條件溫和、產(chǎn)率良好，而且是在中性條件下進(jìn)行，尤其適合于分子中含有對酸堿敏感基團(tuán)的物質(zhì)，因此，分子內(nèi)氮雜Wittig反應(yīng)已成為一種含成氮雜環(huán)的有效手段。6.2.3 串聯(lián)的氮雜Wittig反應(yīng)9串聯(lián)的氮雜Wittig應(yīng)通過膦亞胺與異(硫)氰酸酯（或二氧化碳、二硫化碳、酰氯、醛酮等)發(fā)生分子間氮雜Wittig反應(yīng)，形成活性中間體碳二亞胺(或異氰酸酯、異硫氰酸酯、氯代亞胺、席夫堿等)，再進(jìn)一步發(fā)生連續(xù)的成環(huán)反應(yīng)。這種方法尤其適用于膦亞胺與異(硫)氰酸酯的反應(yīng)，因相應(yīng)的氨與異(硫)氰酸酯的反應(yīng)生成活性差的(硫)脲，而氮雜Wittig反應(yīng)則