2021慢性HBV感染合并非酒精性脂肪性肝病：抗病毒治療(全文)

1、2021慢性HBV感染合并非酒精性脂肪性肝病：抗病毒治療（全文）據(jù)估計，中國目前有慢性HBV感染者約7000萬，其中慢性乙型肝炎（CHB ）患者2000萬3000萬1。HBV感染增加肝硬化、肝衰竭和 肝細胞癌（HCC ）的風(fēng)險2，及時有效的抗病毒治療可明顯降低疾病進 展風(fēng)險3。另一方面，根據(jù) 2016年的估算，我國非酒精性脂肪性肝病（NAFLD ）患病人數(shù)約2.44億，其中非酒精性脂肪性肝炎（NASH ）患 者約3261萬4 o與單純CHB患者相比，合并NASH的患者發(fā)生肝硬化、 HCC風(fēng)險更高5。本文旨在基于現(xiàn)有證據(jù)探討合并NAFLD對慢性HBV感染者抗病毒治療適應(yīng)證、臨床療效和長期預(yù)后的影

2、響。1.慢性HBV感染、NAFLD 的定義及臨床分期慢性HBV 感染指 HBsAg 和/或HBV DNA 陽性6個月以上， CHB是 指由慢性HBV感染引起的肝臟炎癥性疾病2。慢性HBV感染者在臨床上可分為慢性 HBV攜帶狀態(tài)、HBeAg陽性CHB、非活動性 HBsAg 攜帶狀態(tài)、HBeAg陰性CHB、隱匿性HBV感染和乙型肝炎肝硬化等 6】oNAFLD是一種與胰島素抵抗（IR）和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，表現(xiàn)為5%肝細胞脂肪變性；臨床根據(jù)疾病發(fā)展階段分為非 酒精性肝脂肪變、NASH、肝硬化和 HCC"】o2.抗病毒治療適應(yīng)證眾所周知，CHB與NASH均可導(dǎo)致肝臟壞死性炎癥

3、，引起ALT升高。CHB的主要治療手段是抗病毒2,8-10，NAFLD治療方案以生活飲食方式改變、運動減重等管理方式為主11。對于慢性 HBV感染合并NAFLD （以下簡稱合并癥）患者，是雙管齊下，還是序貫治療，是先 抗病毒治療還是先按NAFLD管理，缺乏統(tǒng)一標準。過度抗病毒治療會誘導(dǎo)耐藥風(fēng)險并增加治療成本，反之可能增加肝硬化和HCC發(fā)生風(fēng)險2,8-10。因此，對合并癥患者需謹慎評估啟動抗病毒治療時機。2.1 單純慢性 HBV感染抗病毒治療的適應(yīng)證抗病毒治療的目標是最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，改善患者預(yù)后2。對于可檢測出 HBV DNA 的肝硬化患者（包括代償期和失代償期）， 無論ALT是否

4、升高，最新歐洲肝病學(xué)會 9（ EASL）、美國肝病學(xué)會2（AASLD ）及中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會指南8（慢性乙型肝炎防治指南（2019年版），簡稱“我國指南”）均推薦抗病毒治療。此外，我 國指南8建議，對于失代償期肝硬化患者，HBsAg陽性即可進行抗病毒治療。對于非肝硬化患者，指南建議免疫活躍、疾病進展風(fēng)險高者進行抗病毒治療2,8-10。然而，各指南推薦啟動治療的HBV DNA 和ALT界值略有不同2,8-10(表1 )。此外，啟動治療還需考慮患者年齡、HCC/肝硬化家族史、有無肝外表現(xiàn)、妊娠、合并HIV/HCV/HDV 感染、是 否需要免疫抑制治療等，不同指南的相關(guān)推薦意見也存在細微差異。哀

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10、M）診斷界值存在差異 12-13】。如我國瞬時彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家共識（2018年更新版）13中指出：CHB患者ALT正常、LSM >12.0 kPa，或ALT 15 倍正 常值上限（ULN ）、LSM >17.0 kPa 時考慮肝硬化；NAFLD 患者LSM>15.0 kPa考慮肝硬化。當患者未接受肝組織活檢時，瞬時彈性成像檢測的LSM顯得尤為重要。Shen等14研究發(fā)現(xiàn)，中至重度肝脂肪變性（> 33% ）導(dǎo)致無明顯纖維化CHB患者的LSM被高估，不同程度肝脂肪變性患者LSM中位數(shù)（kPa ）分別為5.9 （4.78 ）（脂肪變性 V 5% ）、6.3 （ 5

11、.38.2 ）（脂肪變性 533% ）、7.4 （6.68.8 ）（脂肪變性> 33% ）（ P=0.005 ）;受控衰 減參數(shù)（controlledattenuation parameters, CAP） >268 dB/m 對 F24 的陽性預(yù)測值低于CAP V 268 dB/m （ 0.65 vs. 0.76 ）。因此，合并癥患者關(guān)于顯 著肝纖維化/肝硬化的LSM界值是否需要調(diào)整、該如何調(diào)整，目前指 南中無相關(guān)指導(dǎo)意見，未來需要進一步探索。2.2.2 對非肝硬化合并癥患者的影響對于非肝硬化慢性HBV感染者，抗病毒治療適應(yīng)證主要根據(jù)血清ALT、HBV DNA 水平及肝組織病理學(xué)

12、等確定，合并NAFLD會對上述指標造成影響5,15-16。因此，合并癥患者的抗病毒治療適應(yīng)證應(yīng)有別 于單純慢性 HBV感染者。2.2.2.1 血清 ALT 界值國際指南2,10將單純慢性 HBV感染者抗病毒治療的 ALT界值定義為 >2 XULN，我國指南8將ALT輕度升高(12 XULN)者也納入治療范圍。多項研究17-18結(jié)果支持將界值擴大到 ALT > 1 XULN。一項納入 了 9項研究共683例患者的 Meta分析17顯示，ALT輕度升高慢性HBV感染者中約 42.9% ( 293/683 例)出現(xiàn)顯著肝纖維化。Yuen等18對3233例慢性HBV感染者平均隨訪46.9個

13、月，發(fā)現(xiàn) ALT輕度升高可增加肝硬化及HCC發(fā)生風(fēng)險(PV 0.0001 ) o2021 年初發(fā)表在 Lancet Infectious Diseases 上的 TORCH-B 研究灼，納入160例ALT在12 XULN的單純慢性 HBV 感染者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)富馬酸替諾福韋酯(ten ofovir disoproxil fumarate, TDF)治療組僅26%的患者出現(xiàn)肝纖維化進展(Ishak評分增加1分)，而安慰劑組47%的患者出現(xiàn)肝纖維化進展(RR=0.56 ，95% CI : 0.350.88 ，P=0.013 )，表明ALT輕度升高(12 XULN )的單純慢性 HBV感染者，通過抗病毒

14、治療可獲益合并癥患者血清ALT水平和/或異常率高于單純慢性HBV感染者。最近一項涉及北美和歐洲兩個醫(yī)療中心的隊列研究，根據(jù)標準化組織學(xué) 評估將1089例慢性HBV感染者分為合并癥組(n=185 )及單純慢性HBV 感染組(n二 904 ), ALT 異常率為 83.1% vs. 67.6% ( P V 0.001 )，ALT 均值(Iog10 U/L )為(1.84 ±0.31 ) vs. ( 1.76 ±0.36 ) ( P=0.002 )5】o Hui等【16】的研究將1202例慢性HBV感染者按1:1配對分為兩 組，合并癥組血清 ALT水平高于單純慢性 HBV感染組2

15、7 ( 2037 )U/L vs. 24(1931 ) U/L，PV 0.001。由于合并NAFLD會對患者ALT水平造成影響，現(xiàn)有指南建議的針對單純慢性HBV感染者抗病毒治療的ALT界值，不完全適用于合并癥患者。目前尚缺乏合并癥患者ALT升高水平與疾病進展風(fēng)險相關(guān)性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，更缺少抗病毒治療給這組人群帶來臨床獲益的證據(jù)。但是，理論上，無論是由病毒還是脂肪變性因素導(dǎo)致的肝損傷及ALT升高，均可增加疾病進展風(fēng)險。未來需要針對這組患者幵展關(guān)于自然史的研究，找出疾病進展高風(fēng)險的人群，對其進行抗病毒治療并評估臨床獲益。只有基于這樣的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，才能找出合并癥患者啟動 抗病毒治療的 ALT界值。

16、2.2.2.2 血清 HBV DNA 界值A(chǔ)ASLD、APASL指南2,10對高病毒血癥按 HBeAg 狀態(tài)進行區(qū)分， 而EASL指南 將HBV DNA > 2000 IU/ml作為啟動抗病毒治療的條件之一，與 HBeAg 狀態(tài)無關(guān)。REVEAL研究20結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HBV DNA> 2000 IU/ml的慢性HBV感染者 HCC發(fā)生率顯著高于 HBV DNAV 2000 IU/ml 者(HR=2.7 ，95%CI : 1.35.6 ，Pv 0.001 )。多數(shù)研究結(jié)果顯示合并 NAFLD對病毒復(fù)制存在負面影響。 Choi等 研究發(fā)現(xiàn)NASH可抑制慢性 HBV感染者的病毒復(fù)制，合并 N

17、ASH及 單純慢性 HBV感染者血清 HBV DNA 分別為(4.9 ±2.6 )log10 IU/ml 、(5.6 ±2.7 ) log10 IU/ml ( P=0.003 )。另一項納入 506 例未治療慢 性HBV感染者的研究16中，合并癥組血清 HBV DNA 中位數(shù)比單純 慢性 HBV 感 染組低(2.8 log10 IU/ml vs. 3.1 log10 IU/ml ， P=0.011 )，多因素分析顯示這種負相關(guān)仍然顯著(OR=0.859 ，95%CI:0.7430.994 ，P V 0.05 );隨著脂肪變性程度加重，HBV DNA 中位數(shù)逐漸降低(無脂肪變

18、性組為3.1 log10 IU/ml ，重度脂肪變性組為2.6 log10 IU/ml ，P=0.032 )。以上證據(jù)表明，合并 NAFLD 將抑制 HBV DNA 復(fù)制。雖然有研究21發(fā)現(xiàn)在HBV DNA 持續(xù)V 2000 IU/ml 且ALT升高的慢 性HBV感染患者(n=216 )中，免疫活躍的 CHB患者(n=4 )不足2%。但是，研究者定義 HBV DNA 界值時未考慮 NAFLD的抑制作用， 可能使免疫活躍的 CHB病例數(shù)被低估。未來應(yīng)幵展針對合并癥患者自 然病程中HBV DNA水平與疾病進展風(fēng)險相關(guān)性的研究，尋找評估疾 病進展高風(fēng)險的HBV DNA界值，對這組患者進行抗病毒治療并

19、觀察臨床療效，為合并癥患者啟動抗病毒治療的HBV DNA界值提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2.2.2.3 肝組織病理評分肝臟炎癥和肝纖維化程度較重的慢性HBV感染者，發(fā)生肝硬化和 /或HCC風(fēng)險及死亡風(fēng)險更高。國內(nèi)外指南2,8-10使用的肝組織病理評分標準略有差異，但總體而言均建議出現(xiàn)明顯肝內(nèi)炎癥和/或纖維化時啟動抗病毒治療。及時有效的抗病毒治療可顯著改善肝臟炎癥和肝纖維化，部分逆轉(zhuǎn)肝硬化，降低HCC發(fā)生及死亡風(fēng)險22-24 o在基線通過肝組織活檢確定 肝內(nèi)炎癥及纖維化程度的臨床研究中，CHB患者口服恩替卡韋（entecavir, ETV ）治療可顯著改善肝臟炎癥22-23。研究顯示，TDF治療5年后，3

20、48例CHB患者中有304例（87% ）出現(xiàn)組織學(xué)改善， 176例（51% ）纖維化消退（PV 0.0001 ）;對于96例基線肝硬化（Ishak 5或6分）患者，有 71例（74% ）在治療后出現(xiàn)肝硬化逆轉(zhuǎn)24 o 多項研究5,15表明，肝臟脂肪變性增加肝臟炎癥及纖維化進展風(fēng)險。Choi等5研究（n=1089 ）發(fā)現(xiàn)，合并癥組（n=904 ）比單純慢性HBV感染組（n=185 ）更易出現(xiàn)明顯肝臟炎癥和顯著肝纖維化；其中，明顯肝臟炎癥（ A2 ）為 432 例（47.8% ） vs. 122 例（65.9% ）（ PV 0.001 ），顯著肝纖維化 （ F3 ）為 221 例（24.5% ）

21、vs. 73 例（39.5% ）（PV 0.001 ）。另一項前瞻性隊列研究15 （n=1762 ）發(fā)現(xiàn)，在 ALT正常、HBV DNA V 2000 IU/ml的慢性HBV感染者中，持續(xù)嚴重脂肪變性患者的肝纖維化進展率明顯高于非脂肪變性患者（41.3% vs. 23%，P=0.05 ），且與纖維化進展獨立相關(guān)（OR=2.379 ，95%CI:1.2314.597，P=0.01 ）。即使在 HBV DNA V 200 IU/ml 的患者，若合并肝脂肪變性，仍有 25.2%的患者在36個月后觀察到纖維化進 展。合并NAFLD可影響肝組織病理 （炎癥及纖維化） 及無創(chuàng)纖維化（LSM ） 評估。目前

22、關(guān)鍵問題在于能否通過肝組織病理精準區(qū)分CHB或NASH引起的炎癥和/或纖維化，進而針對性地采取抗病毒治療或體質(zhì)量管理 等措施。雖然 CHB或NASH導(dǎo)致的肝臟炎癥及纖維化各有特點，理 論上似乎可以鑒別，但二者可出現(xiàn)重疊的病理表現(xiàn)，實際工作中無法 完全將二者區(qū)分幵來。因此，未來需要進一步幵展合并癥的相關(guān)研究，優(yōu)化現(xiàn)有手段（如瞬時彈性成像）或?qū)で笮碌臒o創(chuàng)診斷方法，以判斷 合并癥患者肝內(nèi)炎癥和/或纖維化的原因， 并基于相關(guān)研究制訂合并癥患者啟動抗病毒治療的炎癥/纖維化界值。2.2.2.4臨床管理建議由于合并 NAFLD對血清ALT、HBV DNA水平及肝組織病理造成不同程度影響，需要重新界定非肝硬化

23、合并癥患者啟動抗病毒治療的相關(guān)界值。我國脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議（2019年修訂版）25指出，對于不能明確肝炎活動病因的合并癥患者，可先行減肥等治療，36個月后若肝酶持續(xù)增高再根據(jù)具體情況，綜合考慮診斷與治 療對策。對于非肝硬化合并癥患者可能需要采取多學(xué)科手段，而不是 簡單的抗病毒治療，為此，提出相關(guān)臨床管理建議：（1 ）多個研究隊列中發(fā)現(xiàn)單純 NAFLD患者ALT升高不超過 5 XULN 2 6,29，當合并癥 患者ALT > 5 XULN （排除其他肝損傷原因）時，考慮 HBV可能參與 了肝內(nèi)炎癥損傷過程，可考慮試驗性抗病毒治療；（2） REVEAL研究發(fā)現(xiàn)單純慢性 HBV感染

24、者HBV DNA >2000 IU/ml 時HCC發(fā)生風(fēng)險 增加20。盡管合并NAFLD可能會抑制病毒復(fù)制，但合并癥患者肝硬 化、HCC發(fā)生風(fēng)險及全因死亡率均較單純慢性HBV感染者增加5,16 o因此，合并癥患者 HBV DNA > 2000 IU/ml 時可考慮試驗性抗病毒治 療；（3）在試驗性抗病毒治療過程中，若治療后HBV DNA轉(zhuǎn)陰伴隨著ALT明顯下降，說明抗病毒治療對炎癥的改善作用明顯，建議繼 續(xù)抗病毒治療。若 HBV DNA 轉(zhuǎn)陰后36個月，ALT仍不下降，建議 按NAFLD管理，即通過生活方式干預(yù)減重。（4 ）減重對 ALT改善的效果評價。BMI > 30 kg

25、/m 2的單純NAFLD患者通過生活方式干預(yù)1年內(nèi)減重 3%5%可逆轉(zhuǎn)單純脂肪肝，減重7%10% 能顯著改善NASH、降低 ALT 值（PV 0.01 ） 30。50% 的 BMI V 25 kg/m 2 患者 減重3%5% 可與BMI >25 kg/m 2患者減重 7%10% 時取得相當?shù)腘AFLD緩解效果（PV 0.001 ）【26。因此，減重標準應(yīng)實施個體化方案。LEAN研究28發(fā)現(xiàn)BMI >25 kg/m 2的NAFLD 患者減重5%，可使ALT均值降低約 30%。多項研究26-27,29也發(fā)現(xiàn)單純 NAFLD患 者經(jīng)生活方式干預(yù)減重后有近似的ALT下降比率，減重3%5%、

26、ALT均值降低約30%或可作為單純 NAFLD臨床管理有效的界值。目前雖 缺乏合并癥患者通過生活方式干預(yù)或減重后ALT相應(yīng)下降的幅度和比率的文獻報道，但筆者團隊認為合并癥患者NAFLD管理有效時，ALT下降比率應(yīng)低于或至少不高于單純NAFLD 患者。（5）對于ALT 15XULN且HBV DNA <2000 IU/ml的患者，考慮存在免疫活躍的CHB可能性相對小，可先按NAFLD管理36個月。管理期內(nèi)或期滿患者ALT降低> 30%伴（或不伴）減重 3%5% I26,28】，繼續(xù)干預(yù)并隨訪至12個月；若12個月干預(yù)期滿，患者減重7%10% 26,30，血清ALT仍持續(xù)高于正常，可考慮

27、試驗性抗病毒治療。此外，隨訪期間若肝纖 維化無創(chuàng)評估提示纖維化進展或新近出現(xiàn)HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)，應(yīng)立即啟動抗病毒治療8。總之，慢性 HBV感染與 NAFLD 之間關(guān)系復(fù)雜，合并 NAFLD 對慢性HBV感染者產(chǎn)生多重影響，臨床實踐中對合并癥患者評估啟動抗病毒治療時機應(yīng)采取個體化策略。未來需要針對合并癥患者幵展一系列設(shè)計嚴謹?shù)呐R床研究，提供啟動抗病毒治療相關(guān)界值的研究數(shù)據(jù)，為臨床管理提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。3. 合并NAFLD 對慢性HBV感染者抗病毒療效的影響由于肝細胞脂肪累積，早期曾有合并NAFLD的CHB患者對TDF或ETV生物利用度下降的報道31。但近年研究1 6,32-33多傾向于合并NAF

28、LD不影響核苷（酸）類似物（ NAs ）抗病毒療效。國內(nèi)一團隊自 2000 年2016 年納入 555例接受 NAs治療的單純 CHB及合并 NAFLD，在接受抗病毒治療超過5年的療程中，單純 CHB組及合并NAFLD組的病毒學(xué)完全抑制率和生化學(xué)應(yīng)答率基本一致（分別為86%vs. 88%和38% vs. 41% ） 32。來自韓國的團隊33回顧性分析了 587 例使用NAs治療至少62.8個月的CHB患者，證據(jù)顯示代謝綜合征對 HBV DNA在第360個月的8個隨訪點的下降程度均沒有影響。在 一項使用ETV單藥治療的合并NAFLD的HBeAg陽性患者中也觀察到相同的結(jié)果34。另外有研究I35】

29、通過回顧性分析140例使用聚乙二醇干擾素（PEG-IFN ）或PEG-IFN聯(lián)合拉米夫定治療的CHB患者治療情況，發(fā)現(xiàn)合并肝脂肪變性對治療后6個月持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率沒有影響。盡管如上報道似乎顯示NAFLD的存在不會影響 PEG-IFN或NAs的抗病毒療效，但這方面的研究，尤其是關(guān)于PEG-IFN的療效數(shù)據(jù)極少，且研究樣本量小，對慢性HBV感染者不同狀態(tài)下的亞組研究不夠詳細，隨訪周期不夠長，意味著現(xiàn)有的證據(jù)無法對合并癥患者長期抗病 毒的療效作出結(jié)論。若要更明確地回答此問題，幵展更大規(guī)模的前瞻 性研究尤為重要。4. 合并NAFLD對慢性HBV感染者長期預(yù)后的影響4.1 合并癥患者肝硬化發(fā)生風(fēng)險增加慢

30、性HBV感染及NAFLD均為HCC及肝硬化發(fā)生發(fā)展的重要危險因 素36 o兩者之間的相互及共同作用與肝臟疾病的預(yù)后息息相關(guān)。其中現(xiàn)有的臨床證據(jù)較為明確的是HBV病毒載量與肝臟脂肪變性程度呈負相關(guān)，盡管兩者互為保護性因素，但多數(shù)研究結(jié)果顯示NAFLD的存在會進一步增加肝硬化及HCC的發(fā)生風(fēng)險。早前于2008年一項前瞻性研究37招募了 1466例慢性HBV感染者，比起未合并代謝綜合 征的患者，代謝綜合征的人群中(n=188 )經(jīng)組織病理學(xué)確診為肝硬化的患者顯著增加(38% vs. 11%, Pv 0.01 )。其后2014年對該隊 列人群數(shù)據(jù)的分析進一步證實了代謝綜合征會增加慢性HBV感染人群肝纖

31、維化進展的風(fēng)險P8 o4.2 合并癥患者可能存在更高的HBsAg清除率 血清HBsAg轉(zhuǎn)陰是慢性 HBV感染治療的理想終點。目前大多數(shù)研究報告合并脂肪肝的慢性 HBV感染者HBsAg清除率更高39-42 0 2009 年一項研究39納入了 4376例HBeAg陰性、HBsAg陽性的患者， 隨 訪時間超過3年，發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪變性者存在更高的HBsAg清除率(PV 0.001 ) o 2010 年一項發(fā)表于 Gastroenterology 的研究40納入3087例HBsAg陽性的患者，平均隨訪時間長達8.04年，其中BMIV 30 kg/m 2和BMI >30 kg/m 2實現(xiàn) HBsAg 清除的發(fā)生率分別為2.20%和3.69%(P=0.01