兒童先天性肝纖維化臨床分型及特征-

1、doi: 10.7499/j.issn.1008-8830.2016.04.011論著·臨床研究?jī)和忍煨愿卫w維化臨床分型及特征吳欣1杜霄壤1丁金芳1吳孟晉1羅生強(qiáng)2馮興中1(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院中醫(yī)科,北京100038;2.解放軍第302醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病中心,北京100039摘要目的比較不同臨床分型先天性肝纖維化(CHF患兒的臨床特征,總結(jié)兒童CHF的特點(diǎn)。方法2002年1月至2015年6月期間確診為CHF的60例患兒中,門(mén)脈高壓型26例,膽管炎型3例,混合型30例,隱匿型1例。采集26例門(mén)脈高壓型和30例混合型患兒的性別、年齡、臨床表現(xiàn)、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像特點(diǎn)

2、等臨床資料進(jìn)行回顧性研究。結(jié)果發(fā)熱、黃疸和肝腫大在混合型患兒中的發(fā)生率高于門(mén)脈高壓型患兒(P<0.05,CHF患兒脾腫大和肝硬化發(fā)生率高,但在兩型患兒中比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05;混合型患兒凝血酶原活動(dòng)度、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血小板平均體積、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、亮氨酸氨基肽酶和總膽汁酸水平高于門(mén)脈高壓型患兒,國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值和白蛋白水平低于門(mén)脈高壓型患兒(P<0.05。結(jié)論兒童CHF中以門(mén)脈高壓型和混合型常見(jiàn),門(mén)脈高壓型和混合型均以肝硬化、肝脾腫大等門(mén)脈高壓表現(xiàn)明顯,但混合型常伴肝損傷。中國(guó)當(dāng)代兒科雜志,2016,18(4:335

3、-339 關(guān)鍵詞先天性肝纖維化;門(mén)靜脈高壓;兒童Clinical features of different clinical forms of childhood congenital hepatic fibrosis WU Xin, DU Xiao-Rang, DING Jin-Fang, WU Meng-Jin, LUO Sheng-Qiang, FENG Xing-Zhong. Department of Traditional Chinese Medicine, Beijing Shijitan Hospital Affiliated to Capital Medical Unive

4、rsity, Beijing 100038, China (Feng X-Z, Email: jhwux2Abstract: Objective To compare the clinical features of children with different clinical forms of congenital hepatic fibrosis (CHF, and provides a description of the characteristics of childhood CHF.Methods Sixty children with CHF between January

5、2002 and June 2015 were enrolled, including 26 children with portal hypertensive CHF (PH CHF, 3 children with cholangitic CHF, 30 children with combined portal hypertensive and cholangitic CHF (mixed CHF, and 1 child with latent forms of CHF. The medical data of 26 children with PH CHF and 30 childr

6、en with mixed CHF, including gender, age, clinical manifestations, physical signs, laboratory tests and imaging characteristics, were retrospectively studied.Results Fever, jaundice and hepatomegaly were more frequently noted in children with mixed CHF than in those with PH CHF (P<0.05. Splenomeg

7、aly and liver cirrhosis occurred more often in children with CHF, but there was no significant difference in the incidences of splenomegaly and liver cirrhosis between the children with PH CHF and mixed CHF. The plasma prothrombin activity, white blood cell counts, platelet counts, mean platelet vol

8、ume, serum levels of alanine transaminase, aspartate transaminase, alkaline phosphatase, -glutamyl transferase, leucine aminopeptidase, and total bile acids in children with mixed CHF were higher than in those with PH CHF (P<0.05.The decreased international normalized ratio and lower serum albumi

9、n levels were more frequently observed in children with mixed CHF than in those with PH CHF (P<0.05.Conclusions PH and mixed CHF are common forms in childhood CHF. The children with the two forms of PH usually manifest portal hypertension such as cirrhosis and hepatosplenomegaly. The liver damage

10、 may be common in children with mixed CHF.Chin J Contemp Pediatr, 2016, 18(4: 335-339 Key words:Congenital hepatic fibrosis; Portal hypertension; Child收稿日期2015-12-28;接受日期2016-02-03作者簡(jiǎn)介吳欣,男,博士,主治醫(yī)師。通信作者馮興中,男,主任醫(yī)師,教授。先天性肝纖維化(congenital hepatic fibrosis, CHF是一種膽管上皮細(xì)胞病變引起的疾病,其特征是膽管出現(xiàn)類(lèi)似膽管板畸形改變和進(jìn)行性膽管周?chē)w維化

11、1。CHF主要在兒童和青少年中起病2-3。根據(jù)其臨床表現(xiàn),CHF可分為門(mén)脈高壓型CHF、膽管炎型CHF、門(mén)脈高壓和膽管炎混合型CHF和隱匿型CHF4。CHF是較少見(jiàn)病,病例數(shù)較少,文獻(xiàn)中對(duì)兒童CHF發(fā)病特點(diǎn)報(bào)道較少,局限于個(gè)案報(bào)道,本文擬通過(guò)對(duì)60例確診CHF患兒(小于18歲的回顧性研究,探討兒童CHF臨床分型的特點(diǎn)。1資料與方法1.1一般資料2002年1月至2015年6月期間在解放軍第302醫(yī)院住院并經(jīng)肝穿刺組織學(xué)病理診斷確診為CHF的患兒60例,其中男40例,女20例,年齡均小于18歲。26例為門(mén)脈高壓型,3例為膽管炎型, 30例為混合型,1例為隱匿型。因膽管炎型和隱匿型患兒過(guò)少,難以進(jìn)行

12、統(tǒng)計(jì)分析,故予以剔除。1.2研究指標(biāo)采集26例門(mén)脈高壓型和30例混合型患兒的性別、年齡、臨床表現(xiàn)、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像特點(diǎn)等臨床資料進(jìn)行回顧性研究。其中實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括血清白蛋白(ALB、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST、總膽紅素(TBIL、堿性磷酸酶(ALP、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT、亮氨酸氨基肽酶(LAP、總膽汁酸(TBA等肝功能指標(biāo)及白細(xì)胞總數(shù)(WBC、單核細(xì)胞絕對(duì)值(M、紅細(xì)胞總數(shù)(RBC、血紅蛋白(HGB、血小板總數(shù)(PLT、血小板平均體積(MPV、凝血酶原活動(dòng)度(PTA和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR。1.3組織學(xué)B超引導(dǎo)下采用快速穿刺法取肝組織。標(biāo)本長(zhǎng)1.32.0 cm,鏡下

13、包括至少6個(gè)匯管區(qū)。常規(guī)石蠟包埋,行蘇木精-伊紅染色及Masson染色。由解放軍第302醫(yī)院病理科采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)一次性閱片,病理診斷參照文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)2。1.4分型CHF分型依據(jù)Desmet5提出的分為4個(gè)臨床型:(1門(mén)脈高壓型:患者有肝脾腫大、腹水、消化道出血、食道胃底靜脈曲張或脾功能亢進(jìn)(WBC計(jì)數(shù)、PLT計(jì)數(shù)減少等門(mén)脈高壓癥表現(xiàn)。(2膽管炎型:患者有膽汁淤積表現(xiàn),無(wú)門(mén)脈高壓癥狀,病理提示存在膽管炎。(3混合型:患者同時(shí)有門(mén)脈高壓癥和膽管炎表現(xiàn)。(4隱匿型:患者經(jīng)肝穿刺病理證實(shí)存在CHF,無(wú)門(mén)脈高壓癥和膽管炎表現(xiàn)。1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,非正態(tài)分布的計(jì)

14、量資料以中位數(shù)(四分位間距 M(P25,P75表示,兩組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率(%表示,兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1年齡及性別門(mén)脈高壓型患兒中,男20例,女6例,年齡為11.00(6.75,14.50歲;混合型患兒中,男16例,女14例,年齡為11.50(6.75,16.00歲;兩組在年齡和性別之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別2=11.717、3.376,P>0.05。2.2癥狀體征在56例患兒中,上消化道出血(嘔血或黑便最為常見(jiàn),達(dá)25例(45%,以下依次為乏力10例(18%、發(fā)熱9例(16%、腹脹8例(14%

15、、腹痛7例(12%、黃疸6例(11%、食欲減退5例(9%,無(wú)癥狀者11例(20%。上述癥狀中僅發(fā)熱和黃疸在混合型患兒中的發(fā)生率高于門(mén)脈高壓型患兒(P<0.05,其余癥狀發(fā)生率在兩型患兒中比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見(jiàn)表1。體查中發(fā)生脾腫大患兒最多,達(dá)40例(71%,肝腫大19例(34%次之,腹水18例(32%,其中混合型患兒肝腫大發(fā)生率高于門(mén)脈高壓型患兒(P<0.05,見(jiàn)表1。2.3影像學(xué)及內(nèi)鏡檢查影像學(xué)檢查中肝硬化是最為常見(jiàn)的,48例(86%患者提示肝硬化,20例(36%患者影像學(xué)提示合并先天性肝內(nèi)膽管擴(kuò)張癥,合并腎囊腫和肝囊腫的患者分別為8例(14%和1例(2%,

16、6例(11%患者出現(xiàn)門(mén)靜脈海綿樣變。上述影像學(xué)結(jié)果在兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見(jiàn)表1。共有27例患者進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查,24例患者發(fā)現(xiàn)食道靜脈曲張,但在兩組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05,見(jiàn)表1。2.4家族史僅1例(2%患兒有先天性肝纖維化家族史。2.5實(shí)驗(yàn)室檢查凝血功能中,門(mén)脈高壓型和混合型中PA 和INR 均在正常范圍內(nèi),但在兩組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05。血常規(guī)中,WBC 和PLT 在門(mén)脈高壓型患兒中出現(xiàn)下降,在混合型患兒中處于正常范圍;M、RBC 和MPV 在門(mén)脈高壓型和混合型患兒中均正常;HGB 在門(mén)脈高壓型和混合型患兒中均出現(xiàn)

17、下降;其中WBC、PLT 和MPV 在兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05。生化檢查中,ALB 和TBIL 在兩型患兒中均處于正常水平;在門(mén)脈高壓型患兒中,除了TBA 出現(xiàn)輕度升高外,ALT、AST、ALP、GGT 和LAP 均處于正常范圍;而在混合型患兒中ALT、AST、ALP、GGT、LAP 和TBA 均出現(xiàn)了升高;其中ALB、ALT、AST、ALP、GGT、LAP 和TBA 等指標(biāo)在兩組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05。見(jiàn)表2。表1兩組臨床表現(xiàn)的比較例(%門(mén)脈高壓型2613(505(190(02(82(80(03(126(23 表2兩組凝血功能、血常規(guī)和生化檢查

18、結(jié)果比較M (P 25,P 75 門(mén)脈高壓型2680(72,86 1.12(1.08,1.20 2.8(2.1,3.80.26(0.18,0.30 4.0(3.2,4.4111(81,12276(54,1050.09(0.05,0.11 續(xù)表2 門(mén)脈高壓型2641(37,4413(9,2025(16,3532(24,30150(130,25727(14,4152(44,6612(7,25注:PA 凝血酶原活動(dòng)度(65%130%;INR 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(0.81.2;WBC 白細(xì)胞計(jì)數(shù)(410×109/L;M 單核細(xì)胞絕對(duì)值(0.121.0×109/L;RBC 紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(3

19、.55×1012/L;HGB 血紅蛋白(113151 g/L;PLT 血小板計(jì)數(shù)(100300×109/L;MPV 血小板平均體積(0.060.40 fl;ALB 白蛋白(3555 g/L;TBIL 總膽紅素(3.420.5 mol/L;ALT 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(540 U/L;AST 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(840 U/L;ALP 堿性磷酸酶(40150 U/L;GGT 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(1150 U/L;LAP 亮氨酸氨基肽酶(4581 U/L;TBA 總膽汁酸(010 mol/L;括號(hào)內(nèi)為參考值。續(xù)表1注:Caroli 病為先天性肝內(nèi)膽管擴(kuò)張癥;*示行內(nèi)窺鏡檢查患兒共27例,其中門(mén)脈

20、高壓型15例,混合型12例。3討論CHF的發(fā)病年齡差異很大,從童年早期至50歲或60歲均可發(fā)病6-7,但兒童期發(fā)病為主。在本研究中,門(mén)脈高壓型中位年齡在11歲,混合型中位年齡在11.5歲,符合這一發(fā)病規(guī)律,并提示在此年齡段以門(mén)脈高壓為表現(xiàn)的患兒,要注意除外CHF。CHF的特征性表現(xiàn)是出現(xiàn)發(fā)育不良的肝內(nèi)膽管,這是由于發(fā)育期間小葉間膽管受干擾而出現(xiàn)膽管板畸形導(dǎo)致的2。排列于膽管系統(tǒng)的上皮細(xì)胞膽管上皮細(xì)胞是CHF的主要靶點(diǎn)8。生理?xiàng)l件下,膽管上皮細(xì)胞通過(guò)基底膜和激素調(diào)節(jié)活動(dòng)促進(jìn)了最終膽汁成分和量的分泌9。膽管上皮細(xì)胞受損,使膽汁生成的定性/定量改變,出現(xiàn)膽汁淤積,這被稱(chēng)為膽管細(xì)胞性膽汁淤積。膽汁酸在

21、肝內(nèi)合成及分泌,其血清升高是膽汁淤積敏感和早期肝特異性指標(biāo)10。因此,在門(mén)脈高壓型和混合型中TBA高于正常范圍,表明CHF這兩種類(lèi)型均屬于膽汁淤積性肝病。在膽汁淤積時(shí),ALT和AST一般不升高10, ALT或AST等轉(zhuǎn)氨酶升高表明存在肝細(xì)胞損傷11。本研究中混合型ALT和AST均出現(xiàn)升高,表明肝細(xì)胞損傷,而門(mén)脈高壓型ALT和AST正常,表明無(wú)肝細(xì)胞損傷。早期研究認(rèn)為在膽汁淤積性肝病中,膽汁酸直接毒性誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是肝細(xì)胞損傷的主要原因12。但近期研究證實(shí),活體內(nèi)膽汁酸不是直接導(dǎo)致膽汁淤積性肝損傷的原因,膽汁酸是作為炎癥刺激劑,直接活化肝細(xì)胞中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來(lái)生成促炎性介質(zhì),募集了白細(xì)胞等炎性細(xì)胞

22、介導(dǎo)膽汁淤積期間肝損傷13。因此,雖然TBA在兩種類(lèi)型患兒中均出現(xiàn)升高,但由于門(mén)脈高壓型患兒中TBA是輕度升高,混合型患兒中TBA是中度升高,兩者之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,對(duì)白細(xì)胞等炎性細(xì)胞的募集作用也產(chǎn)生了差異,致使混合型患兒出現(xiàn)了比門(mén)脈高壓型患兒更明顯的肝細(xì)胞損傷。膽汁淤積等應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞損傷引起的是無(wú)菌性炎癥14,因此,在本研究中,門(mén)脈高壓型和混合型患兒中WBC均未高于正常范圍上限,這與CHF基本病理變化,即膽管板畸型常伴非化膿性破壞性膽管炎2是相一致的。在膽汁淤積性肝損傷動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn),白細(xì)胞積聚介導(dǎo)膽汁淤積性肝細(xì)胞損傷是血小板依賴(lài)性的15。研究表明血小板除止血功能之外,還參與肝臟的多個(gè)病理過(guò)

23、程,包括炎癥和再生。清除和抑制血小板,可明顯減輕白細(xì)胞介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷16?；旌闲椭杏捎诖嬖谧銐蛄康难“?促使了白細(xì)胞積聚于肝臟,導(dǎo)致ALT、AST出現(xiàn)升高,而在門(mén)脈高壓型中由于血小板數(shù)不足,白細(xì)胞在肝內(nèi)積聚減少,肝功能未受明顯損傷。雖然混合型和門(mén)脈高壓型相比,肝功能損傷更為明顯,但混合型肝功能損傷是輕度的,因此肝臟合成功能雖受損,白蛋白與門(mén)脈高壓型相比有下降,但白蛋白仍處于正常范圍。在臨床癥狀方面,由于混合型存在膽管炎,發(fā)熱和黃疸癥狀也較門(mén)脈高壓型更多見(jiàn)。血小板依賴(lài)性白細(xì)胞積聚作用可由MPV進(jìn)一步證實(shí)。MPV是血小板活化的標(biāo)志17。血小板與白細(xì)胞交互作用,可進(jìn)一步活化血小板?；旌闲秃烷T(mén)脈高

24、壓型中MPV雖處于正常范圍,但混合型中MPV明顯高于門(mén)脈高壓型,表明混合型中血小板活化要比門(mén)脈高壓型明顯。活化血小板與白細(xì)胞的交互作用,可擴(kuò)增生理和病理狀態(tài)下的凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)18。因此,在混合型中,PA高于門(mén)脈高壓型,INR低于門(mén)脈高壓型,說(shuō)明混合型凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)得以進(jìn)一步擴(kuò)增。在肝病中,血清ALP升高是膽汁淤積的標(biāo)志19。膽汁酸是膽道ALP分泌的主要決定因素19,混合型中因TBA明顯高于門(mén)脈高壓型,因此在混合型患兒中ALP出現(xiàn)明顯升高。在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中發(fā)現(xiàn),血清ALP水平出現(xiàn)明顯升高時(shí),常不能對(duì)熊去氧膽酸治療應(yīng)答,而血清ALP低水平患者經(jīng)熊去氧膽酸治療,具有極好的長(zhǎng)期預(yù)后19。在CHF

25、患者中,血清ALP是否也是病情嚴(yán)重程度的標(biāo)志尚需要進(jìn)行前瞻性研究。在兒童中,血清ALP活性相當(dāng)高,這與骨生長(zhǎng)相關(guān)19。除了ALP外,膽汁淤積的酶標(biāo)記物還包括了GGT、LAP和5'-核苷酸酶20。在臨床實(shí)踐中,區(qū)分升高的來(lái)源是通過(guò)檢測(cè)其他酶來(lái)完成。由于在骨病中未發(fā)現(xiàn)LAP 升高,因此在膽汁淤積中,LAP要比ALP和GGT 更具特異性20。但在膽汁淤積中,GGT要比LAP 敏感9倍,比ALP敏感6倍20,因此,在CHF中, ALP、LAP和GGT常聯(lián)合使用來(lái)區(qū)分ALP升高是否源于肝膽病變。遺傳學(xué)進(jìn)展證實(shí)CHF是一個(gè)由PKHD1基因突變導(dǎo)致的遺傳性相關(guān)膽管病,PKHD1基因可編碼fibroc

26、ystin/polyductin(FPC,fibrocystin位于嚙齒動(dòng)物膽管上皮細(xì)胞的纖毛,參與了腎集合小管和膽管分化21。在肝臟中,FPC缺乏會(huì)導(dǎo)致膽管微小錯(cuò)構(gòu)瘤形成以及膽管節(jié)段性擴(kuò)張,伴進(jìn)行性門(mén)脈纖維化,臨床上導(dǎo)致相關(guān)的門(mén)脈高壓1。最近研究證實(shí)FPC缺陷的膽管上皮細(xì)胞經(jīng)募集巨噬細(xì)胞可促進(jìn)CHF中門(mén)脈性纖維化的形成,經(jīng)氯膦酸清除巨噬細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致門(mén)脈性纖維化和門(mén)脈高壓減輕1。在本研究中,由于門(mén)脈高壓型和混合型均存在著FPC缺陷的膽管上皮細(xì)胞,且參與門(mén)脈性纖維化形成的單核細(xì)胞(巨噬細(xì)胞屬于單核細(xì)胞在兩型中無(wú)差異,因此在兩型中最為明顯的改變是80%以上患者影像學(xué)均提示肝硬化,且在脾腫大、上消化道

27、出血、食道靜脈曲張、腹水等門(mén)脈高壓表現(xiàn)以及合并Caroli病、腎囊腫和肝囊腫等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因出現(xiàn)上消化道出血,兩組中HGB均出現(xiàn)下降。肝臟大小與剩余肝實(shí)質(zhì)團(tuán)或肝臟再生能力相關(guān),混合型中肝腫大較門(mén)脈高壓型明顯,說(shuō)明混合型中剩余肝實(shí)質(zhì)團(tuán)比門(mén)脈高壓型多,或其再生能力要比門(mén)脈高壓型更強(qiáng)。血管和膽管的發(fā)育是密切相關(guān)的。門(mén)靜脈可引導(dǎo)膽管板發(fā)育。膽管板似乎可誘導(dǎo)肝動(dòng)脈形成肝內(nèi)分支。肝動(dòng)脈分支似乎可引起周?chē)湍懝軡B入門(mén)靜脈周?chē)拈g充質(zhì)中。由于存在這種密切關(guān)系,血管和肝內(nèi)膽管的異常經(jīng)常相重疊6。因此,在本研究中,在門(mén)脈高壓型和混合型患兒中均見(jiàn)到門(mén)脈海綿樣變性,但在兩型患兒中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？傊?本研究通

28、過(guò)對(duì)兒童CHF臨床分型的研究表明,門(mén)脈高壓型和混合型較常見(jiàn),膽管炎型和隱匿型罕見(jiàn),門(mén)脈高壓型和混合型中以肝硬化、肝脾腫大等門(mén)脈高壓表現(xiàn)明顯,但混合型肝損傷更為明顯。參考文獻(xiàn)1 Locatelli L, Cadamuro M, Spirli C, et al. Macrophagerecruitment by fibrocystin-defective biliary epithelial cells promotes portal fibrosis in congenital hepatic fibrosisJ.Hepatology, 2016, 63(3: 965-982.2 Desmet

29、VJ. What is congenital hepatic fibrosis?J.Histopathology, 1992, 20(6: 465-477.3 吳欣, 李忠斌, 劉紅虹, 等. 35例先天性肝纖維化患者的臨床及病理特點(diǎn)J. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志, 2013, 22(6: 529-532.4 Arnon R, Rosenberg HK, Suchy FJ. Caroli disease, carolisyndrome, and congenital hepatic fibrosisM. Farmington:Humana Press, 2010: 331-358.5 Desmet

30、 VJ. Ludwig symposium on biliary disorderspart I.Pathogenesis of ductal plate abnormalitiesJ. Mayo Clin Proc, 1998, 73(1: 80-89.6 Veigel MC, Prescott-Focht J, Rodriguez MG, et al.Fibropolycystic liver disease in childrenJ. Pediatr Radiol,2009, 39(4: 317-327.7 吳欣, 周超, 羅生強(qiáng). 先天性肝纖維化不同分型的臨床特征75例分析J. 肝臟,

31、 2014, 19(7: 479-482, 490.8 P a r k S M.T h e c r u c i a l r o l e o f c h o l a n g i o c y t e s i ncholangiopathiesJ. Gut Liver, 2012, 6(3: 295-304.9 Masyuk AI, Masyuk TV, LaRusso NF. Cholangiocyte primarycilia in liver health and diseaseJ. Dev Dyn, 2008, 237(8:2007-2012.10 膽汁淤積性肝病診斷治療專(zhuān)家共識(shí) 2015年

32、更新專(zhuān)家委員會(huì).膽汁淤積性肝病診斷治療專(zhuān)家共識(shí): 2015年更新J. 臨床肝膽病雜志, 2015, 13(10: 1563-1574.11 Karpen SJ. Update on the etiologies and management ofneonatal cholestasisJ. Clin Perinatol, 2002, 29(1: 159-180. 12 Woolbright BL, Jaeschke H. Novel insight into mechanisms ofcholestatic liver injuryJ. World J Gastroenterol, 2012,

33、 18(36:4985-4993.13 Allen K, Jaeschke H, Copple BL. Bile acids induceinflammatory genes in hepatocytes: a novel mechanism of inflammation during obstructive cholestasisJ. Am J Pathol, 2011, 178(1: 175-186.14 Jaeschke H. Reactive oxygen and mechanisms of inflammatoryliver injury: Present conceptsJ. J Gastroenterol Hepatol, 2011,26 Suppl 1: 173-179.15 Laschke MW, Dold S, Menger MD, et al. Platelet-dependentaccumulation of leuk