子宮內(nèi)膜胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)基因表達(dá)調(diào)控的研究進(jìn)展

1、    子宮內(nèi)膜胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)基因表達(dá)調(diào)控的研究進(jìn)展李儒芝綜述林金芳審校 【摘要】子宮內(nèi)膜有多種生長(zhǎng)因子表達(dá)，其中研究較多的是胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)(IGFs)， IGFs通過旁分泌和(或)自分泌系統(tǒng)作用于子宮內(nèi)膜，影響其增殖及分泌反應(yīng)。雌激素和孕激素通過調(diào)控IGFs在子宮內(nèi)膜的基因表達(dá)影響子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)分化。 在子宮內(nèi)膜上有多種生長(zhǎng)因子表達(dá)，其中有些生長(zhǎng)因子可直接作用于子宮內(nèi)膜，影響其增殖及分泌反應(yīng)。近年，許多研究提示，雌激素和孕激素對(duì)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)分化的作用可能是由一些生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的，雌激素和孕激素通過調(diào)控這些生長(zhǎng)因子在子宮內(nèi)膜的基因表達(dá)影響子宮內(nèi)

2、膜的生長(zhǎng)分化。其中研究較多的是胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)(IGFs)，現(xiàn)就近年的研究進(jìn)展作一綜述。 1子宮內(nèi)膜IGFs的表達(dá)及生理作用 IGFs在結(jié)構(gòu)和功能上與胰島素相似，廣泛分布于各組織器官，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)分化起重要調(diào)節(jié)作用，具有促細(xì)胞有絲分裂的生物學(xué)功能。它包括胰島素樣生長(zhǎng)因子-(IGF-)和胰島素樣生長(zhǎng)因子-(IGF-)。胰島素樣生長(zhǎng)因子的生物學(xué)效應(yīng)由其受體介導(dǎo)，機(jī)體內(nèi)有兩種IGFs受體，即IGFs受體型和型。IGFs受體型在結(jié)構(gòu)和功能上與胰島素受體相似，激活后具有酪氨酸激酶的活性，能使其自身發(fā)生磷酸化，從而通過一系列的酶促反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞的有絲分裂。型受體與IGF-和IGF-都有很高的親和力，與胰

3、島素也有一定的親和力。型受體則只與IGF-結(jié)合，表現(xiàn)為甘露糖-6磷酸化酶活性，它在子宮內(nèi)膜上的具體功能尚不清楚，可能與IGF-的生物學(xué)降解有關(guān)。體內(nèi)大多數(shù)胰島素樣生長(zhǎng)因子與胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合球蛋白(IGFBP)結(jié)合，只有極少部分是游離的，具有生物學(xué)效應(yīng)。體內(nèi)共有6種IGFBP，即IGFBP-1、IGFBP-2、IGFBP-3、IGFBP-4、IGFBP-5和IGFBP-6。胰島素樣生長(zhǎng)因子、受體及其結(jié)合球蛋白相互作用，共同組成了胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)，廣泛分布于體內(nèi)各組織器官。 許多實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，人子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞有IGF-和IGF-mRNA的表達(dá)，但子宮內(nèi)膜的腺上皮有無這兩種mRNA表達(dá)尚有爭(zhēng)議

4、。一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，子宮內(nèi)膜的腺上皮沒有這兩種胰島素樣生長(zhǎng)因子的基因表達(dá)，另外一些實(shí)驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)，小鼠子宮內(nèi)膜腺上皮存在IGF- mRNA的表達(dá)1，IGFs受體在子宮內(nèi)膜上分布較廣泛，免疫組化和原位雜交法均證實(shí)人子宮內(nèi)膜的間質(zhì)細(xì)胞和腺上皮上都有IGFs受體型和型的基因表達(dá)，而且在腺上皮上的表達(dá)可能比間質(zhì)細(xì)胞更豐富2。6種IGFBP均在子宮內(nèi)膜上發(fā)現(xiàn)，并已證實(shí)子宮內(nèi)膜存在其基因的表達(dá)。用免疫組化方法檢測(cè)人子宮內(nèi)膜IGFBP發(fā)現(xiàn)，6種IGFBP主要分布于腺上皮。原位雜交方法則證實(shí)，6種IGFBP mRNA存在于子宮內(nèi)膜的間質(zhì)細(xì)胞上2。體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞能分泌IGFBP-1、IGFBP-2

5、、IGFBP-3和IGFBP-43，4。因此，現(xiàn)在一致認(rèn)為，6種IGFBP在子宮內(nèi)膜上是由間質(zhì)細(xì)胞分泌的，其中IGFBP-1是由蛻膜化前或蛻膜化的間質(zhì)細(xì)胞分泌的。 子宮內(nèi)膜上的IGFs、IGFs受體及其結(jié)合球蛋白主要來源于子宮內(nèi)膜的局部分泌，它們共同組成了子宮內(nèi)膜上胰島素樣生長(zhǎng)因子的自分泌和(或)旁分泌系統(tǒng)，參與子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)分化的調(diào)控。 2子宮內(nèi)膜IGFs基因表達(dá)的激素調(diào)控 2.1子宮內(nèi)膜IGFs基因表達(dá)的激素調(diào)控許多研究表明，人子宮內(nèi)膜的IGF-基因表達(dá)與月經(jīng)周期有關(guān)，隨月經(jīng)周期而發(fā)生周期性變化。Giudice等5證實(shí)，在雌激素占優(yōu)勢(shì)的增生期人子宮內(nèi)膜IGF-基因的表達(dá)較孕激素占優(yōu)勢(shì)的分泌期

6、豐富，Boehm等6則證實(shí)，子宮內(nèi)膜IGF- mRNA的表達(dá)在增生晚期最豐富，而此時(shí)體內(nèi)雌激素水平最高。由此，學(xué)者們推測(cè)雌激素能上調(diào)人子宮內(nèi)膜IGF-的基因表達(dá)。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，雌激素能促進(jìn)子宮內(nèi)膜IGF-的基因表達(dá)，Kapur等7發(fā)現(xiàn)，雌激素能刺激小鼠子宮內(nèi)膜IGF- mRNA的表達(dá)，Simmen等8則證實(shí)雌激素能促進(jìn)豬子宮內(nèi)膜IGF-基因的表達(dá)。雌激素刺激不同種屬動(dòng)物子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞IGF- mRNA表達(dá)已得到證實(shí)，目前一致認(rèn)為，子宮內(nèi)膜IGF-的合成主要由雌激素調(diào)控，雌激素能促進(jìn)子宮內(nèi)膜IGF-的基因表達(dá)。 孕激素可能也參與子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞上IGF-基因表達(dá)的調(diào)控，不過其作用比較復(fù)雜，

7、可能具有一定的時(shí)相依賴性。增生期人子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中加入安宮黃體酮(MPA)后，IGF- mRNA表達(dá)明顯增加，但如同時(shí)加入孕激素拮抗劑RU486，則可降低IGF-的基因表達(dá)；而在蛻膜化的間質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)液中加入MPA后，IGF- mRNA表達(dá)則受到明顯抑制。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期放置含炔諾酮宮內(nèi)節(jié)育器后，子宮內(nèi)膜IGF- mRNA表達(dá)明顯減少，提示孕激素能抑制分泌期子宮內(nèi)膜IGF-的基因表達(dá)9。 有關(guān)IGF-mRNA表達(dá)的研究還較少，IGF- 在子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞上的基因表達(dá)也可能隨月經(jīng)周期發(fā)生周期性變化。不過與IGF-基因表達(dá)相反，IGF-基因表達(dá)在孕激素占優(yōu)勢(shì)的分泌期較雌激素占優(yōu)勢(shì)的增生期

8、豐富，IGF-可能與孕激素調(diào)控子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)分化的生物學(xué)功能有關(guān)2。體外培養(yǎng)分泌期人子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞，當(dāng)加入孕激素后，IGF- mRNA表達(dá)明顯增加；在增生期間質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中加入孕激素，則可抑制IGF- mRNA表達(dá)，如果培養(yǎng)基中同時(shí)加入RU486，則能逆轉(zhuǎn)這種抑制作用，說明孕激素只能促進(jìn)分泌期間質(zhì)細(xì)胞上的IGF-基因表達(dá)。 雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜IGF-基因表達(dá)調(diào)控的研究尚無定論，實(shí)驗(yàn)研究表明，雌激素能上調(diào)小鼠子宮內(nèi)膜IGF- mRNA的表達(dá)10，也有實(shí)驗(yàn)表明，雌激素對(duì)豬子宮內(nèi)膜IGF-基因表達(dá)無明顯影響11，這些不同的結(jié)論可能是不同種屬動(dòng)物的子宮內(nèi)膜IGF- 基因表達(dá)對(duì)雌激素的反應(yīng)不一致所致。

9、2.2子宮內(nèi)膜IGFs受體的激素調(diào)控子宮內(nèi)膜IGFs受體的親和力和分子量與其它組織上的IGFs受體是一致的。在整個(gè)月經(jīng)周期和孕早期的子宮內(nèi)膜上都發(fā)現(xiàn)有IGFs受體存在及其基因表達(dá)，但他們?cè)谧訉m內(nèi)膜的基因表達(dá)是否與月經(jīng)周期有關(guān)尚無定論。Tang等3發(fā)現(xiàn)，人子宮內(nèi)膜上IGFs受體型在增生晚期和分泌早期比月經(jīng)周期的其他時(shí)相豐富。此時(shí)，體內(nèi)雌激素水平最高，提示雌激素能促進(jìn)子宮內(nèi)膜IGFs受體型的合成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，雌激素能增加小鼠子宮內(nèi)膜上型IGFs受體的數(shù)量10。但也有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，人子宮內(nèi)膜上IGFs受體型的數(shù)量與月經(jīng)周期無關(guān)，在整個(gè)月經(jīng)周期無明顯周期性變化2。體外培養(yǎng)人子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞時(shí)，不同月經(jīng)

10、周期時(shí)相的間質(zhì)細(xì)胞上型受體的數(shù)量及親和力并無不同，說明雌激素和孕激素可能對(duì)子宮內(nèi)膜上的IGFs受體型的基因表達(dá)并無影響12。目前，雌激素能否促進(jìn)子宮內(nèi)膜上型IGFs受體合成的研究還較少，有較大爭(zhēng)議。 另外，有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，孕激素可能增加子宮內(nèi)膜組織上IGFs受體型的數(shù)量，因?yàn)樵搶?shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，分泌期尤其是分泌晚期子宮內(nèi)膜上IGFs受體型的mRNA表達(dá)最豐富，故推測(cè)這可能與孕激素能上調(diào)子宮內(nèi)膜腺上皮型受體的合成有關(guān)5。由于型受體在子宮內(nèi)膜腺上皮和間質(zhì)細(xì)胞上都有基因表達(dá)，加上子宮內(nèi)膜細(xì)胞間的相互作用非常復(fù)雜，因此，子宮內(nèi)膜型受體基因表達(dá)調(diào)控與性激素之間的關(guān)系相當(dāng)復(fù)雜，有待進(jìn)一步研究。 雖然IGFs受體

11、型也存在于子宮內(nèi)膜上，但由于目前它在子宮內(nèi)膜上的生理功能尚不清楚，因此，有關(guān)該受體的研究非常少，缺乏令人信服的結(jié)論。 2.3子宮內(nèi)膜上IGFBP的激素調(diào)控盡管在子宮內(nèi)膜上存在6種IGFBP的基因表達(dá)，但是參與子宮內(nèi)膜局部IGFs生物活性調(diào)控的主要是IGFBP-1，目前學(xué)者們對(duì)子宮內(nèi)膜上IGFBP的研究也主要集中于IGFBP-1。許多研究證實(shí)，在整個(gè)增生期和分泌早期的子宮內(nèi)膜上沒有IGFBP-1的基因表達(dá)，免疫組化也證實(shí)此時(shí)子宮內(nèi)膜上不存在IGFBP-1蛋白2。只是在排卵后4d，子宮內(nèi)膜上才探及IGFBP-1 mRNA的表達(dá)，分泌晚期和孕早期的子宮內(nèi)膜上IGFBP-1基因表達(dá)非常豐富，尤以孕早期

12、為最，此時(shí)子宮內(nèi)膜上存在豐富的IGFBP-1蛋白。據(jù)此，學(xué)者們推測(cè)，子宮內(nèi)膜上IGFBP-1的基因表達(dá)主要受孕激素調(diào)控，孕激素能促進(jìn)子宮內(nèi)膜上IGFBP-1的基因表達(dá)。 近年，大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，孕激素能促進(jìn)子宮內(nèi)膜上IGFBP-1的基因表達(dá)。放置含炔諾酮的宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)的婦女，由于IUD每天釋放一定量的炔諾酮，其子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期受到外源性孕激素的作用呈分泌反應(yīng)，間質(zhì)細(xì)胞合成的IGFBP-1明顯增加9。體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，在蛻膜化的間質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)體系中加入安宮黃體酮，能刺激這些細(xì)胞上IGFBP-1 mRNA的表達(dá)，并且認(rèn)為這可能與孕激素能增強(qiáng)IGFBP-1基因中啟動(dòng)子的活性有關(guān)。因此，目前一致認(rèn)為，孕激

13、素能刺激分泌晚期子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞尤其是妊娠早期子宮內(nèi)膜蛻膜 化的間質(zhì)細(xì)胞分泌IGFBP-1。 除了孕激素，胰島素也參與子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞上IGFBP-1基因表達(dá)的調(diào)控。不過，其作用與孕激素的作用恰好相反。Giudice等13發(fā)現(xiàn)，胰島素不僅能抑制分泌晚期子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞IGFBP-1的基因表達(dá)，而且能抑制孕激素誘發(fā)的IGFBP-1的基因表達(dá)。高胰島素血癥患者是發(fā)生子宮內(nèi)膜異常增生病變的高危人群，這可能與高胰島素能抑制子宮內(nèi)膜分泌IGFBP-1有關(guān)，但目前尚無高胰島素血癥患者子宮內(nèi)膜IGFBP-1基因表達(dá)變化的報(bào)道。 其余5種IGFBP的研究還較少，尚有爭(zhēng)議。Zhou等2發(fā)現(xiàn)人子宮內(nèi)膜IGFBP-

14、2、IGFBP-3、IGFBP-4和IGFBP-6的基因表達(dá)在分泌期較豐富，而IGFBP-5則在增生期較豐富。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IGFBP-2、IGFBP-3和IGFBP-4是分泌期子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的產(chǎn)物，而孕激素只能輕度刺激它們的mRNA表達(dá)3，14，提示孕激素可能參與這些IGFBP在子宮內(nèi)膜的基因表達(dá)。不過，也有實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IGFBP-2、IGFBP-4和IGFBP-5在子宮內(nèi)膜上的基因表達(dá)不受性激素的調(diào)控，與月經(jīng)周期無關(guān)。同IGFBP-1相比，其余5種IGFBP-1在子宮內(nèi)膜上基因表達(dá)的周期性變化還不很明顯，性激素可能不參與它們基因表達(dá)的調(diào)控，即使參與也可能不起決定性作用。 雖然子宮內(nèi)膜局

15、部胰島素樣生長(zhǎng)因子的旁分泌和(或)自分泌系統(tǒng)對(duì)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)分化具有重要的調(diào)節(jié)作用，但是有關(guān)研究還相當(dāng)有限。胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)的具體表達(dá)，胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)與性類固醇激素之間的相互作用以及胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)內(nèi)部的相互作用還有待于進(jìn)一步探討。在該領(lǐng)域的進(jìn)一步研究不僅能提高對(duì)子宮內(nèi)膜生理變化的認(rèn)識(shí)，而且有助于進(jìn)一步探索子宮內(nèi)膜疾病發(fā)生的病理生理機(jī)制。 李儒芝(上海醫(yī)科大學(xué)婦產(chǎn)科醫(yī)院，200011) 林金芳(上海醫(yī)科大學(xué)婦產(chǎn)科醫(yī)院，200011) 參考文獻(xiàn) 1，Ghahary S, Chakrabati S, Murphy LJ. Localization of the sites of syn

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