藥物基因組學(xué)ABC

1、精選課件1藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)ABCABC浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬二院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬二院 徐徐 翔翔Email:XYTXU126.COMTEL選課件2藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之定義定義 歷史歷史 1950s，遺傳藥理學(xué)，遺傳藥理學(xué)(Pharmcogenetics) 1980s，基因序列差異對(duì)藥物效應(yīng)的影響，基因序列差異對(duì)藥物效應(yīng)的影響 1990s，人類基因組計(jì)劃，人類基因組計(jì)劃 1997年年6月，月，Abbott和和Geneset兩大制藥公司兩大制藥公司發(fā)起藥物基因組計(jì)劃發(fā)起藥物基因組計(jì)劃 2005年年1月，月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)羅氏公司的批準(zhǔn)羅氏公司的AmpliCh

2、ip和和TestTaqMan藥物代謝基因分型試劑盒，用藥物代謝基因分型試劑盒，用于檢測(cè)于檢測(cè)CYP2C19和和CYP2D6精選課件3藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之定義定義 定義定義 Science* 以提高藥物療效及安全性為目標(biāo)，研究影響藥物吸以提高藥物療效及安全性為目標(biāo)，研究影響藥物吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、消除等個(gè)體差異的基因特性，以收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、消除等個(gè)體差異的基因特性，以及基因變異所致的不同患者對(duì)藥物的不同反應(yīng)，并及基因變異所致的不同患者對(duì)藥物的不同反應(yīng)，并由此為平臺(tái)開發(fā)新藥、指導(dǎo)合理用藥，提高藥物作由此為平臺(tái)開發(fā)新藥、指導(dǎo)合理用藥，提高藥物作用有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性的科學(xué)。用有效性、安全性和

3、經(jīng)濟(jì)性的科學(xué)。 FDA藥物基因組學(xué)的命名藥物基因組學(xué)的命名06.10.25 Pharmacogenomics（PGx）：研究）：研究DNA和和RNA特征的變異與藥物反應(yīng)相關(guān)性的科學(xué)。特征的變異與藥物反應(yīng)相關(guān)性的科學(xué)。*Evans WE, et al. Pharmacogenomics;Science,1999,286:487-491精選課件4精選課件5藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之定義定義 其他相關(guān)定義其他相關(guān)定義 基因組（基因組（Genome) 指生物體內(nèi)全部指生物體內(nèi)全部DNA的集成，或基因彼此間的巧妙的集成，或基因彼此間的巧妙組合。組合。 基因組生物標(biāo)記物基因組生物標(biāo)記物(Biomarke

4、r) 一種用于測(cè)定一種用于測(cè)定DNA或或RNA特征以顯示正常生理過程、特征以顯示正常生理過程、病理過程以及（或）對(duì)治療或其它干預(yù)反應(yīng)的指示病理過程以及（或）對(duì)治療或其它干預(yù)反應(yīng)的指示物；如物；如CYP3A4、NAT2、P-gp、HLA等。等。精選課件6藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之定義定義 其他相關(guān)定義其他相關(guān)定義 單核苷酸多態(tài)性（單核苷酸多態(tài)性（SNP） 指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。在人群中，序列多態(tài)性。在人群中，SNPs的差異大約為的差異大約為1%到到0.1%。只要單基因變異的發(fā)生率。只要單基因變異的發(fā)生率1%，即稱，

5、即稱為遺傳多態(tài)性。為遺傳多態(tài)性。 等位基因（等位基因（Alleles） 位于一對(duì)同源染色體的相同位置上，控制某一性狀位于一對(duì)同源染色體的相同位置上，控制某一性狀的、不同形態(tài)的基因。以該基因左上角加的、不同形態(tài)的基因。以該基因左上角加*表示。表示。精選課件7藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之定義定義 藥物基因組學(xué)之意義藥物基因組學(xué)之意義 為特殊人群用藥的利弊分析提供更大的自信，為特殊人群用藥的利弊分析提供更大的自信，實(shí)現(xiàn)實(shí)現(xiàn)“Fine-tuning”個(gè)體化治療；個(gè)體化治療； 最大限度地發(fā)揮藥物的有效性和安全性；最大限度地發(fā)揮藥物的有效性和安全性； 有助于捕捉那些罕見而又嚴(yán)重的不良反應(yīng)有助于捕捉那些罕見

6、而又嚴(yán)重的不良反應(yīng) 在藥物代謝領(lǐng)域的運(yùn)用在藥物代謝領(lǐng)域的運(yùn)用用于藥物評(píng)價(jià)用于藥物評(píng)價(jià) 提高新藥開發(fā)的成功率。提高新藥開發(fā)的成功率。精選課件8精選課件9 相代謝相代謝 CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、CYP1A2、CYP2E1等等 相代謝相代謝 巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）、）、N-乙?；D(zhuǎn)移乙?；D(zhuǎn)移酶（酶（NAT）、谷胱甘肽）、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（轉(zhuǎn)移酶（GST）等）等藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之代謝代謝精選課件10藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之代謝代謝 相代謝的常見相代謝的常見P450酶系酶系 CYP2D6 常見底物：普萘洛爾、美托洛爾、卡維地洛

7、、普羅常見底物：普萘洛爾、美托洛爾、卡維地洛、普羅帕酮等；氟哌啶醇、利培酮等；昂丹司瓊等。帕酮等；氟哌啶醇、利培酮等；昂丹司瓊等。 中國人群中，中國人群中，CYP2D6*10（C188T）等位基因突變）等位基因突變頻率高達(dá)頻率高達(dá)51.6%1 普萘洛爾在不同個(gè)體中的血藥濃度可相差普萘洛爾在不同個(gè)體中的血藥濃度可相差20倍倍2樊曉寒等樊曉寒等.受體阻滯劑受體阻滯劑；中華心血管雜志；中華心血管雜志,2006,34(10):947-950Bertilsson L, et al. Pronouned；Clin Pharmacol Ther,1992,51(4):388-397精選課件11藥物基因組學(xué)藥

8、物基因組學(xué)之之代謝代謝 相代謝的常見相代謝的常見P450酶系酶系 CYP2C19 常見底物：奧美拉唑、苯妥英、氯胍等。常見底物：奧美拉唑、苯妥英、氯胍等。 中國人群中，中國人群中，CYP2C19*2（G681A）和）和CYP2C19*3（G636A）等位基因突變頻率分別為）等位基因突變頻率分別為30%和和3.3% 基因多態(tài)性對(duì)奧美拉唑藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)有明顯影響基因多態(tài)性對(duì)奧美拉唑藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)有明顯影響1胡祥鵬等胡祥鵬等.CYP2C19基因多態(tài)性基因多態(tài)性；中國藥理學(xué)通報(bào)；中國藥理學(xué)通報(bào),2005,21(10):1210-1213精選課件12藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之代謝代謝 相代謝的常見相代

9、謝的常見P450酶系酶系 CYP3A4 常見底物：近常見底物：近50%的藥物經(jīng)的藥物經(jīng)CYP3A4代謝，如對(duì)乙代謝，如對(duì)乙酰氨基酚、卡馬西平、硝苯地平、喹硫平、環(huán)孢素、酰氨基酚、卡馬西平、硝苯地平、喹硫平、環(huán)孢素、地西泮、克林霉素、羅紅霉素、酮康唑、辛伐他汀、地西泮、克林霉素、羅紅霉素、酮康唑、辛伐他汀、尼莫地平、那格列奈等。尼莫地平、那格列奈等。 CYP3A4變異近變異近20種。種。精選課件13藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之代謝代謝 相代謝的常見酶相代謝的常見酶 TPMT 常見底物：嘌呤類抗腫瘤藥物，如巰嘌呤。常見底物：嘌呤類抗腫瘤藥物，如巰嘌呤。 中國人群中，中國人群中，TPMT多態(tài)性等位基

10、因是多態(tài)性等位基因是A719G，突，突變頻率約為變頻率約為2.3% TPMT缺陷的病人，使用常規(guī)劑量巰嘌呤，也會(huì)導(dǎo)缺陷的病人，使用常規(guī)劑量巰嘌呤，也會(huì)導(dǎo)致致6-鳥嘌呤核苷酸（鳥嘌呤核苷酸（TGNs）積累，產(chǎn)生嚴(yán)重的骨髓）積累，產(chǎn)生嚴(yán)重的骨髓移植和肝損傷移植和肝損傷1Kubota T，et al. Frequencies；Br J Clin Pharmacol,2001,51(5):475-477精選課件14藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn) 生物膜：不僅指細(xì)胞膜，還包括腸道吸收生物膜：不僅指細(xì)胞膜，還包括腸道吸收屏障、血腦屏障等屏障、血腦屏障等 常見轉(zhuǎn)運(yùn)體：常見轉(zhuǎn)運(yùn)體：MDR、MRP、OAT

11、、OATP、OCT、Pep T及及P-GP等等 編碼這些蛋白的基因分別是編碼這些蛋白的基因分別是ABC家族和家族和SLC家族家族1Sakaeda T，et al.Pharmacogenetics；Curr Top Med Chem. 2004,4(13):1385-1398精選課件15藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn) P-糖蛋白（糖蛋白（P-GP），又稱），又稱MDR1 介導(dǎo)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，耐藥性重要機(jī)制介導(dǎo)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，耐藥性重要機(jī)制 常見底物：環(huán)孢素、地高辛等常見底物：環(huán)孢素、地高辛等 在中國人群中，該基因多態(tài)性位點(diǎn)在中國人群中，該基因多態(tài)性位點(diǎn)C3435T突突變頻率為變頻率為40%，G

12、2677T/A突變頻率為突變頻率為A15%和和T52%1Leschziner GD, et al. ABCB1；Pharmacogenomics. 2007,7(3):154-179精選課件16藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之受體受體 1受體受體 477氨基酸，氨基酸，G蛋白偶聯(lián)受體家族蛋白偶聯(lián)受體家族 1受體基因（受體基因（ADRB1）存在）存在2個(gè)個(gè)SNP A145G：49位位SerGly G1165C：389位位GlyArg 在中國人群中，在中國人群中，G1165C突變頻率突變頻率70% 389Arg病人美托洛爾作用增強(qiáng)病人美托洛爾作用增強(qiáng)3倍倍1Johnson JA, et al. Bet

13、a 1-；Clin Pharmacol Ther. 2003,74(1):44-52精選課件17藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之受體受體 D2受體受體 D2受體基因受體基因DRD2的多態(tài)性位點(diǎn)的多態(tài)性位點(diǎn)Ser311Cys的的變異影響利培酮療效變異影響利培酮療效1 DRD2啟動(dòng)子區(qū)啟動(dòng)子區(qū)AA/AG基因型攜帶者，利培酮基因型攜帶者，利培酮起效快，起效快，-141C缺失型起效慢缺失型起效慢2Lane HY, et al. Effects of；Int J Neuropsychopharmacol. 2004,7(4):461-470Lencz T, et al. DRD2 promoter；Am J

14、 Psychiatry. 2006,163(3):529-531精選課件18藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之不良反應(yīng)不良反應(yīng) 藥物不良反應(yīng)：藥物不良反應(yīng)： 作用機(jī)制導(dǎo)致，如降糖藥導(dǎo)致低血糖；作用機(jī)制導(dǎo)致，如降糖藥導(dǎo)致低血糖； 不能用作用機(jī)制解釋，如藥物引起的肝毒性。不能用作用機(jī)制解釋，如藥物引起的肝毒性。 基因相關(guān)的不良反應(yīng)基因相關(guān)的不良反應(yīng) 藥物代謝酶變異藥物代謝酶變異 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體變異藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體變異 人白細(xì)胞抗原（人白細(xì)胞抗原（HLAs）變異）變異影響藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)影響藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)精選課件19藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之不良反應(yīng)不良反應(yīng) HLA-B*1502與卡馬西平與卡馬西平

15、 Stevens-Johnson syndrome(SJS)和中毒性表皮壞和中毒性表皮壞死溶解癥死溶解癥(TEN)； Chung*、Hung*和和Man*等發(fā)現(xiàn)中國漢族人的等發(fā)現(xiàn)中國漢族人的HLA-B*1502等位基因的等位基因的86kb區(qū)域與卡馬西平的區(qū)域與卡馬西平的SJS/TEN存存在強(qiáng)相關(guān)；在強(qiáng)相關(guān)； 白種人中，白種人中，HLA-B*1502與與SJS/TEN不相關(guān)；不相關(guān)； 苯妥英、丙戊酸、奧卡西平引起的苯妥英、丙戊酸、奧卡西平引起的SJS與與HLA-B*1502可能相關(guān)?？赡芟嚓P(guān)。*Chung WH, et al. Medical genetics;Nature,2004,428:4

16、86*Hung SI, et al. Genetic susceptibility;Pharmacogenetics and Genomics,2006,16(4):297-306*Man CB, et al. Association between;Epilepsia,2007,48(5):1015-1018精選課件20藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之不良反應(yīng)不良反應(yīng) HLA-B*5801與別嘌醇與別嘌醇 剝脫性皮炎；剝脫性皮炎； Lonjou*發(fā)現(xiàn)別嘌醇引起發(fā)現(xiàn)別嘌醇引起SJS/TEN的患者中，的患者中，61%的亞的亞裔和裔和55%的歐洲患者攜帶的歐洲患者攜帶HLA-B*5801等位基因。等位

17、基因。 HLA-B*5701與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 阿卡巴韋引起斑丘疹阿卡巴韋引起斑丘疹(MPE)和超敏反應(yīng)綜合征和超敏反應(yīng)綜合征(HSS)； Martin*發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)HSS患者（白種人）中患者（白種人）中HLA-B*5701等位等位基因頻率高達(dá)基因頻率高達(dá)94.4%。*Lonjou C, et al. A European study;Pharmacogenet Genomics,2008,18(2):99-107*Martin A M, et al. Predisposition to;Proc Natl Acad Sci USA,2004,10(12):4180-4185精選課件

18、21藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之不良反應(yīng)不良反應(yīng) SLCO1B1與他汀類藥物與他汀類藥物 SLCO1B1是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽(OATP1B1)編碼基因；編碼基因； SEARCH*研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀所致肌病的患者中約研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀所致肌病的患者中約60%出現(xiàn)出現(xiàn)SLCO1B1變異；等位基因變異的純合子和雜變異；等位基因變異的純合子和雜合子的患者應(yīng)避免使用高劑量的辛伐他汀，可使肌病合子的患者應(yīng)避免使用高劑量的辛伐他汀，可使肌病發(fā)生率降低發(fā)生率降低60%。 CYP2C19和和CYP2D6與苯妥英與苯妥英(PHT) 黃越等黃越等*發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)PHT血藥濃度在變異基因攜帶者中明顯升血藥濃

19、度在變異基因攜帶者中明顯升高，且與變異等位基因的數(shù)量呈正比，弱代謝的血藥高，且與變異等位基因的數(shù)量呈正比，弱代謝的血藥濃度比強(qiáng)代謝高濃度比強(qiáng)代謝高34%，易引起濃度相關(guān)的不良反應(yīng)。，易引起濃度相關(guān)的不良反應(yīng)。*Nakamura Y. Pharmacogenomics;N Engl J Med,2008,359:856-858*黃越黃越, 等等 Cyp2C19和和Cyp2D6基因型與苯妥英基因型與苯妥英;中華醫(yī)學(xué)雜志中華醫(yī)學(xué)雜志,2004,91(6):1123-1128精選課件22藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之不良反應(yīng)不良反應(yīng) 華法林華法林 CYP2C9*2和和CYP2C9*3 Joffe*等研究

20、發(fā)現(xiàn)等研究發(fā)現(xiàn)CYP2C9*2和和CYP2C9*3基因攜帶基因攜帶者使用華法林時(shí)出血的發(fā)生率增加，普通野生型、者使用華法林時(shí)出血的發(fā)生率增加，普通野生型、雜合子、復(fù)合雜合子雜合子、復(fù)合雜合子/純合子基因攜帶者發(fā)生出血的純合子基因攜帶者發(fā)生出血的比率分別為比率分別為4.5%、7.9%和和14.7%。 VKORC1 華法林敏感的患者為華法林敏感的患者為VKORC1基因型基因型AA純合子，純合子，對(duì)華法令耐受的患者為對(duì)華法令耐受的患者為AG或或GG型，型，AA型易出血型易出血*。*Joffe HV, et al. Warfarin dosing; Thromb Haemost,2004,91(6):

21、1123-1128*Rieder MJ, et al. Effect of VKORC1 haplotypes on; N Engl J Med,2005,352:2285精選課件23藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之不良反應(yīng)不良反應(yīng) 多巴胺多巴胺D3受體受體(DRD3)與抗精神病藥物與抗精神病藥物 遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）；）； Basile等等*發(fā)現(xiàn)白種人中，發(fā)現(xiàn)白種人中，TD的發(fā)生與的發(fā)生與DRD3基因多態(tài)基因多態(tài)性顯著相關(guān)，且性顯著相關(guān)，且Gly/Gly型患者的型患者的AIMS評(píng)分明顯高于評(píng)分明顯高于Gly/Ser型和型和Ser/Ser型。型。 谷胱甘肽谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶(

22、GSTs)與奧沙利鉑與奧沙利鉑 GSTP1的的105Val多態(tài)性與奧沙利鉑的神經(jīng)毒性間存在多態(tài)性與奧沙利鉑的神經(jīng)毒性間存在顯著聯(lián)系，純合子顯著聯(lián)系，純合子GSPT1 105Ile基因攜帶者應(yīng)避免使基因攜帶者應(yīng)避免使用奧沙利鉑用奧沙利鉑*。*Basile V, et al. Association of MscI; Neuropsychopharmacology,1999,21(1):17-27*Stoehlmacher J, et al. Association between; J Natl Cancer Inst,2002,94(12):936-942精選課件24藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之

23、之不良反應(yīng)不良反應(yīng) 二氫吡啶酶二氫吡啶酶(DPD)與氟尿嘧啶與氟尿嘧啶(5-Fu) 85%的的5-Fu經(jīng)經(jīng)DPD代謝失活；代謝失活； DPD的剪切位點(diǎn)突變的剪切位點(diǎn)突變IVS14+1GA，DPD失活，導(dǎo)致失活，導(dǎo)致5-Fu嚴(yán)重的毒性反應(yīng)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)*。 TPMT與硫唑嘌呤與硫唑嘌呤 硫唑嘌呤的血液毒性與硫唑嘌呤的血液毒性與TPMT的活性和遺傳多態(tài)性密切的活性和遺傳多態(tài)性密切相關(guān)，相關(guān)，TPMT活性低，骨髓抑制發(fā)生率高活性低，骨髓抑制發(fā)生率高*； TPMT*3A、*3C、*9、*11、*16、*17、*18均被證實(shí)均被證實(shí)能夠?qū)е履軌驅(qū)е耇PMT活性降低，易引發(fā)骨髓抑制?；钚越档停滓l(fā)骨髓抑

24、制。*Van Kuilenburg AB. Dihydropyrimidine; Eur J Cancer,2004,40(7):939-950*Weinshiboum R, et al. Thiopurine; Drug Metab Dispos,2001,29(4):601-605精選課件25藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之藥物藥物 抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 DPD：IVS14+1GA（DPYD*2A）；）； 嘧啶核苷合成酶（嘧啶核苷合成酶（TS）：）：在結(jié)腸癌患者中，與攜帶純合在結(jié)腸癌患者中，與攜帶純合子子TSER*2/2或雜合子或雜合子*2/3基因型的患者相比，攜帶基因型的患

25、者相比，攜帶*3/3純合子純合子的患者的患者TS mRNA表達(dá)顯著降低，對(duì)表達(dá)顯著降低，對(duì)5-Fu靈敏度增加靈敏度增加*。 亞甲基四氫葉酸還原酶（亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）：）：晚期大腸癌患者晚期大腸癌患者接受含接受含5-Fu的治療，的治療，MTHFR677C/C型有效率型有效率47%，C/T型有型有效率效率67%，T/T型型100%；MTHFR突變后，對(duì)突變后，對(duì)5-Fu更敏感更敏感*。*Amatori F, et al. Thymidylate synthase; Pharmacogenet Genomics,2006,16(11):809-816*Cohen V, et al.

26、Methylenetetrahydrofolate; Clin Cancer Res,2003,9(5):1611-1615精選課件26藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之藥物藥物 抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物鉑類藥物鉑類藥物 GSTP1與奧沙利鉑的神經(jīng)毒性；與奧沙利鉑的神經(jīng)毒性； 大腸癌患者存在大腸癌患者存在ERCC1-118的基因多態(tài)性，用奧沙的基因多態(tài)性，用奧沙利鉑治療，利鉑治療，C/C型的中位生存時(shí)間型的中位生存時(shí)間(MST)為為15.3月，月，T/T或或C/T型的型的MST僅為僅為11.1月月*。 接受接受5-Fu/L-OHP治療的直腸癌患者，治療的直腸癌患者，XRCC1的的Arg/Arg型患者有效

27、率型患者有效率73%，Arg/Gln和和Gln/Gln型型患者有效率不足患者有效率不足34%*。*Park DJ, et al. ERCC1 gene polymorphism; Clin Adv Hematol Oncol,2003,1(3):162-166*Stoehlmacher J, et al. A polymorphism of the XRCC1; Anticancer Res,2001,21(4B):3075-3079精選課件27藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之藥物藥物 抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物伊立替康（伊立替康（CPT-11） CPT-11的劑量限制性毒性（腹瀉、中性粒細(xì)胞減少）的劑

28、量限制性毒性（腹瀉、中性粒細(xì)胞減少）均與均與SN-38水平增高有關(guān)水平增高有關(guān)*； SN-38經(jīng)經(jīng)UGT1A1轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的SN-38G； UGT1A1啟動(dòng)子區(qū)存在多態(tài)性，隨著啟動(dòng)子區(qū)存在多態(tài)性，隨著TA重復(fù)序列增重復(fù)序列增加，加，UGT1A1活性下降，活性下降，SN-38G，SN-38； Third Wave的的invader UGT1A1基因檢測(cè)試劑盒。基因檢測(cè)試劑盒。*MaMK, et al. Lessons learned from; Curr Med Chem,2003,10(1):41-49精選課件28藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之藥物藥物 抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物甲氨蝶呤

29、（甲氨蝶呤（MTX） 正常細(xì)胞內(nèi)葉酸減少可使正常細(xì)胞內(nèi)葉酸減少可使MTX毒性增加；毒性增加；MTHFR變異可導(dǎo)致正常細(xì)胞內(nèi)葉酸減少；變異可導(dǎo)致正常細(xì)胞內(nèi)葉酸減少；MTHFR T/T型患型患者對(duì)者對(duì)MTX耐受性小于耐受性小于C/C和和C/T型患者型患者*； MTX經(jīng)經(jīng)SLC19A1轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用；接受轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用；接受MTX治療，治療，SLC19A1的的A/A及及G/A型患者較型患者較G/G型型者無事件生存率降低，且者無事件生存率降低，且A/A型者血藥濃度高型者血藥濃度高*； 胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶的表達(dá)影響胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶的表達(dá)影響MTX療效。療效。*Chiusol

30、o P, et al. Preponderance of; Ann Oncol,2002,13:1915-1918*Laverdiere C, et al. Polymorphism G80A; Blood,2002;100:3832-3834精選課件29藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之藥物藥物 抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物阿糖胞苷（阿糖胞苷（Ara-C） 胞嘧啶核苷脫氨酶胞嘧啶核苷脫氨酶(CDA)水解水解Ara-c使失活；使失活；CDA的的A70T變異后，水解變異后，水解Ara-c的活性僅為野生型的活性僅為野生型32%。 人類平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體人類平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體-1(hENT-1)負(fù)責(zé)負(fù)責(zé)Ara-c的跨膜轉(zhuǎn)

31、的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；運(yùn)；Ara-c的療效與的療效與hENT-1的表達(dá)水平有關(guān)的表達(dá)水平有關(guān)*。 他莫昔芬他莫昔芬 與正常功能與正常功能CYP2D6基因型患者相比，攜帶基因型患者相比，攜帶*4、*5等基因的患者等基因的患者endoxifen形成受阻，療效降低形成受阻，療效降低*。*Stam RW, et al. Differential mRNA expression; Blood,2003,101:1270-1276*Schroth W, et al. Breast cancer treatment outcome; J Clin Incol,2007;25(33):5187-5193精選課件30藥物

32、基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之藥物藥物 抗排異藥物抗排異藥物環(huán)孢素（環(huán)孢素（CsA） CYP3A5*1/*1基因型患者比基因型患者比CYP3A5*1/*3基因型患基因型患者需要更大劑量的者需要更大劑量的CsA才能維持相同的血藥濃度才能維持相同的血藥濃度*；中國人中國人CYP3A5*1*1的分布頻率約的分布頻率約6%。 CYP3A4*18B/*18B基因型患者比基因型患者比CYP3A4*1/*18B或或/和和CYP3A4*1/*1基因型患者需要更大劑量的基因型患者需要更大劑量的CsA才能達(dá)到才能達(dá)到CsA的靶濃度的靶濃度*；CYP3A4*18B的突變頻的突變頻率約率約24.5% 。*王漢平，等王漢平，

33、等. CYP3A5基因的多態(tài)性及其臨床意義的研究基因的多態(tài)性及其臨床意義的研究; 中國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志中國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2005,22:423-426*胡永芳，等胡永芳，等. 從藥代動(dòng)力學(xué)到藥物基因組學(xué)從藥代動(dòng)力學(xué)到藥物基因組學(xué); 中國執(zhí)業(yè)藥師中國執(zhí)業(yè)藥師,2009;6(6):10-12精選課件31藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之藥物藥物 抗排異藥物抗排異藥物 他克莫司（他克莫司（FK506） CYP3A5*3/*3基因型者使用基因型者使用FK506后，谷濃度后，谷濃度(C0)和服藥后和服藥后2小時(shí)的血藥濃度小時(shí)的血藥濃度(C2)較較CYP3A5*1/*1或或*1/*3基因型患者高基因型患者高*。

34、 腸黏膜表面的腸黏膜表面的P-gp可將可將FK506從細(xì)胞內(nèi)泵到細(xì)胞外，從細(xì)胞內(nèi)泵到細(xì)胞外，直接減少直接減少FK506的吸收；的吸收；MDR1基因基因G2677T位點(diǎn)中，位點(diǎn)中，GG型比型比GT或或TT型需要更高劑量的型需要更高劑量的FK506；C3435T位點(diǎn)中，位點(diǎn)中，CC型比型比CT或或TT型需要更高劑量的型需要更高劑量的FK506*。*胡永芳，等胡永芳，等. 從藥代動(dòng)力學(xué)到藥物基因組學(xué)從藥代動(dòng)力學(xué)到藥物基因組學(xué); 中國執(zhí)業(yè)藥師中國執(zhí)業(yè)藥師,2009;6(6):10-12*金昭，等金昭，等. 他克莫司基因組學(xué)在肝移植的他克莫司基因組學(xué)在肝移植的; 中國臨床藥理學(xué)雜志中國臨床藥理學(xué)雜志,2

35、009,24(2):165-168精選課件32藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之藥物藥物 抗排異藥物抗排異藥物霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMF） MMF的代謝活性成分霉酚酸的代謝活性成分霉酚酸(MPA)存在明顯存在明顯的個(gè)體藥動(dòng)學(xué)差異；的個(gè)體藥動(dòng)學(xué)差異； MPA經(jīng)經(jīng)UGT1A9代謝為無活性的代謝為無活性的MPAG； UGT1A9外顯子基因突變型外顯子基因突變型-331/-440、-665或或-1887位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性會(huì)導(dǎo)致位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性會(huì)導(dǎo)致MPA葡萄苷酸化活性增加葡萄苷酸化活性增加1.621.66倍倍*。*Girard H, et al. Identification of common; P

36、harmacogenetics,2004;14:501-515精選課件33藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之藥物藥物 抗高血壓藥物抗高血壓藥物ACEI 血管緊張素原血管緊張素原(AGT)的的T235等位基因者等位基因者(即即M/T和和T/T基因型基因型)使用卡托普利治療后，血使用卡托普利治療后，血壓下降比壓下降比M/M基因型患者更顯著基因型患者更顯著*。 ACE存在三種基因型存在三種基因型(I/I、I/D和和D/D)，福辛，福辛普利在降低收縮壓及舒張壓的作用上，普利在降低收縮壓及舒張壓的作用上，D/D型者較型者較I/I、I/D型者更明顯。型者更明顯。*李金恒李金恒. 高血壓的藥物基因組學(xué)研究與個(gè)體化

37、用藥高血壓的藥物基因組學(xué)研究與個(gè)體化用藥; 中國處方藥中國處方藥,2005;5(5):16-17精選課件34藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之藥物藥物 抗高血壓藥物抗高血壓藥物 利尿劑利尿劑 同時(shí)攜帶同時(shí)攜帶ACE的的I型等位基因及型等位基因及-內(nèi)收蛋白（內(nèi)收蛋白（-adducin）的）的Trp460等位基因的患者，氫氯噻嗪療等位基因的患者，氫氯噻嗪療效最好；而攜帶效最好；而攜帶ACE的的D/D等位基因及等位基因及-adducin的的Gly/Trp等位基因的患者，氫氯噻嗪治療后血壓下等位基因的患者，氫氯噻嗪治療后血壓下降最少。降最少。 1受體阻滯劑受體阻滯劑 ADRB1(見見“藥物基因組學(xué)之受體藥物

38、基因組學(xué)之受體”)精選課件35藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之藥物藥物 調(diào)脂藥物調(diào)脂藥物 辛伐他汀辛伐他汀 CYP3A5基因多態(tài)性是他汀類藥物效應(yīng)存在種族差基因多態(tài)性是他汀類藥物效應(yīng)存在種族差異的重要遺傳因素；非洲異的重要遺傳因素；非洲-美洲人近美洲人近50%是是CYP3A5表達(dá)者，相同劑量的辛伐他汀，非洲表達(dá)者，相同劑量的辛伐他汀，非洲-美洲人較白種美洲人較白種人難以達(dá)到人難以達(dá)到LDL-C的目標(biāo)值的目標(biāo)值*。 CYP3A4*4是與是與CYP3A4功能下降相關(guān)的等位突變功能下降相關(guān)的等位突變基因，中國大陸人群的發(fā)生率基因，中國大陸人群的發(fā)生率3.32%；CYP3A4*4的表達(dá)可能增強(qiáng)辛伐他汀療效

39、的表達(dá)可能增強(qiáng)辛伐他汀療效*。*Williams ML, et al. Racial differences; Ethn Dis,2002;12(1):S1-58-62*Wang A, et al. Ile118Val genetic; Eur J Clin Pharmacol,2005,60(12):843-848精選課件36藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之藥物藥物 調(diào)脂藥物調(diào)脂藥物 辛伐他汀辛伐他汀 CYP2D6純合子突變患者使用低劑量辛伐他汀時(shí)可純合子突變患者使用低劑量辛伐他汀時(shí)可能出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)能出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)*。 用辛伐他汀治療，膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白用辛伐他汀治療，膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(

40、CRTP)的的Taq IB的的B1/B1型患者降低型患者降低TC及及LDL-C的程度明顯超過的程度明顯超過B2攜帶者攜帶者*。 載脂蛋白載脂蛋白(Apo E)的基因型與辛伐他汀的療效密切相的基因型與辛伐他汀的療效密切相關(guān)；與關(guān)；與E3或或E4等位基因攜帶者相比，等位基因攜帶者相比，E2等位基因等位基因攜帶者治療后載脂蛋白攜帶者治療后載脂蛋白B下降的百分率較高下降的百分率較高*。*Mulder AB, et al. Association of polymorphismin; Clin Pharmacol Ther,2001;70(6):546-551*朱燕林朱燕林, 等等. 膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白膽

41、固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Taq IB; 中國臨床藥理學(xué)雜志中國臨床藥理學(xué)雜志,2004,20(3):183-185*Ye P, et al. The influence of apolipoprotein B; Chin Med Sci J,2003,18(1):9-13精選課件37藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之藥物藥物 調(diào)脂藥物調(diào)脂藥物 阿托伐他汀阿托伐他汀 CYP3A5：同辛伐他汀。：同辛伐他汀。 CYP3A4*4：同辛伐他汀。：同辛伐他汀。 Apo E：同辛伐他汀。：同辛伐他汀。 MDR1基因多態(tài)性與阿托伐他汀療效有關(guān)：基因多態(tài)性與阿托伐他汀療效有關(guān)：CC型女型女性血清性血清LDL-C下降最少；升高

42、下降最少；升高HDL-C幅度依次為幅度依次為CCCTTT*。 膽固醇膽固醇7羥化酶羥化酶(CYP7A1)A204C的的AA型使用阿托型使用阿托伐他汀后，伐他汀后，LDL下降下降39%，AC型下降型下降37%，CC型型下降下降34%*。*Kajinami K, et al. Polymorphisms in the; Am J Cardiol,2004;93(8):1046-1050*Kajinami K, et al. A promoter polymorphism; Atherosclerosis,2005,180(2):407-415精選課件38藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之藥物藥物 調(diào)脂藥

43、物調(diào)脂藥物氟伐他汀氟伐他汀 CYP2C9*3/*3基因型患者口服氟伐他汀后，基因型患者口服氟伐他汀后，AUC是是*1/*1型的型的3倍，倍，Cmax是是*1/*1的的2倍倍*。普伐他汀普伐他汀 普伐他汀總清除率和非腎清除率在普伐他汀總清除率和非腎清除率在MDR1基基因因C521T的各基因型中依次為的各基因型中依次為CCCTTT。*Kirchheiner J, et al. Influence of CYP2C9; Clin Pharm col Ther,2003;74(2):186-194精選課件39藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之藥物藥物 硝酸甘油硝酸甘油線粒體乙醛脫氫酶線粒體乙醛脫氫酶2(AL

44、DH2)具有酯酶的具有酯酶的活性，催化硝酸甘油水解生成活性，催化硝酸甘油水解生成1,2-GDN和和NO2-，NO2-繼而轉(zhuǎn)化為繼而轉(zhuǎn)化為NO，發(fā)揮舒張，發(fā)揮舒張血管的作用；血管的作用；ALDH2*1/2的活性僅為的活性僅為ALDH2*1/1的的6.25%，*2/2型沒有活性；亞洲人中，型沒有活性；亞洲人中，ALDH2變異率為變異率為29%*。*Yifeng Li, et al. Mitochondrial aldehyde dehydrogenase2; Clin Invest,2006;116:506-511精選課件40藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之藥物藥物 抗癲癇藥物抗癲癇藥物 苯妥英苯妥英

45、 CYP2C9*3編碼的酶催化活性下降編碼的酶催化活性下降20倍，倍，Vmax下下降降5倍，因此，雜合子型較野生純合子患者每日苯妥倍，因此，雜合子型較野生純合子患者每日苯妥英用量低。英用量低。 卡馬西平：卡馬西平：HLA-B*1502與不良反應(yīng)。與不良反應(yīng)。 丙戊酸丙戊酸 CYP2C19參與了丙戊酸的代謝，突變型基因攜帶者參與了丙戊酸的代謝，突變型基因攜帶者血藥濃度偏高血藥濃度偏高*。*王育琴王育琴, 等等. 丙戊酸藥物濃度與丙戊酸藥物濃度與CYP2C19基因多態(tài)性的研究基因多態(tài)性的研究; 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2003;23:670-673精選課件41藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之

46、藥物藥物 抗精神病藥物抗精神病藥物 P-gp影響非典型抗精神病藥物的腦內(nèi)濃度影響非典型抗精神病藥物的腦內(nèi)濃度 親和性維拉帕米喹硫平利培酮奧氮平氯丙親和性維拉帕米喹硫平利培酮奧氮平氯丙嗪氟哌啶醇嗪氟哌啶醇=氯氮平氯氮平*。 MDR1基因基因G2677T位點(diǎn)含位點(diǎn)含T等位基因（等位基因（TT或攜帶一或攜帶一個(gè)個(gè)T的基因型）與奧氮平療效有關(guān)的基因型）與奧氮平療效有關(guān)*。 MDR1基因基因C3435T位點(diǎn)的位點(diǎn)的C/C或或C/T型患者使用溴型患者使用溴哌利多療效好哌利多療效好*。*Boulton DW, et al. In vitro P-glycoprotein affinity for; Life

47、 Sci,2002;71(2):163-169*Nada B, et al. Associations between MDR1 gene; J Psychiatr Res,2008,42(2):89-97*Norio YF, et al. Association between multidrug; Prog Neuro Biol Psy,2006,30(2):286-291精選課件42藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之藥物藥物 抗精神病藥物抗精神病藥物 P-gp影響非典型抗精神病藥物的腦內(nèi)濃度影響非典型抗精神病藥物的腦內(nèi)濃度 中國漢族人中國漢族人C1236T位點(diǎn)的多態(tài)性與利培酮臨床療效位點(diǎn)的多態(tài)

48、性與利培酮臨床療效相關(guān)，而且該位點(diǎn)攜帶有相關(guān)，而且該位點(diǎn)攜帶有T/T基因型的精神分裂癥個(gè)基因型的精神分裂癥個(gè)體比其他體比其他C/C、C/T型在簡明精神評(píng)定量表型在簡明精神評(píng)定量表(BPRS)總分上表現(xiàn)出較大的改善總分上表現(xiàn)出較大的改善*。*Xing QH, et al. Polymorphisms of ABCB1/MDR1; Pharmacogenomics,2006,7(7):987-993精選課件43藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)之之藥物藥物 阿片類藥物阿片類藥物 受體基因受體基因 阿片阿片受體編碼基因受體編碼基因-OPRM1基因是阿片類藥物遺傳差異的主基因是阿片類藥物遺傳差異的主要候選基因，

49、其中要候選基因，其中N40D（A118G）是最常見的多態(tài)性；中國）是最常見的多態(tài)性；中國人群人群N40D突變頻率為突變頻率為30%； 攜帶有攜帶有G118等位基因的患者阿片類物質(zhì)的鎮(zhèn)痛作用明顯下降，等位基因的患者阿片類物質(zhì)的鎮(zhèn)痛作用明顯下降，嗎啡和嗎啡嗎啡和嗎啡-6-葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸(M-6-G)效能下降效能下降*。 CYP2D6多態(tài)性多態(tài)性 CYP2D6是可待因、雙氫可待因、羥考酮、氫考酮、曲馬多等是可待因、雙氫可待因、羥考酮、氫考酮、曲馬多等的代謝酶，這些藥物在酶作用下產(chǎn)生鎮(zhèn)痛活性更強(qiáng)的代謝產(chǎn)物。的代謝酶，這些藥物在酶作用下產(chǎn)生鎮(zhèn)痛活性更強(qiáng)的代謝產(chǎn)物。*Campa D, et al. Assoc