載藥固體脂質(zhì)納米粒的性質(zhì)研究進(jìn)展

1、載藥固體脂質(zhì)納米粒的性質(zhì)研究進(jìn)展         11-04-26 11:18:00     編輯：studa20                作者：李永吉，高佳翔，管慶霞【摘要】  固體脂質(zhì)納米粒作為一種性能優(yōu)良的新型藥物傳遞系統(tǒng)，具有廣闊的發(fā)展前景。文章以國內(nèi)外具有代表性的論文為依據(jù)，對固體脂質(zhì)納米粒的理化性質(zhì)及

2、分析手段、釋藥規(guī)律進(jìn)行分析、整理、歸納，為其進(jìn)一步開發(fā)利用提供參考。 【關(guān)鍵詞】  固體脂質(zhì)納米粒； 理化特性； 釋藥規(guī)律固體脂質(zhì)納米粒(solid  lipid  nanoparticles，SLN)是20世紀(jì)90年代起發(fā)展起來以體內(nèi)可生物降解的、固體的天然或合成類脂材為藥物載體，將藥物吸附或包裹于脂質(zhì)核制成粒徑約501 000 nm的亞微粒給藥系統(tǒng)1。    因SLN是用具有生理相容性和生物可降解性的固體脂質(zhì)為骨架材料所制成的納米尺度的載藥系統(tǒng)，所以具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)：有良好的生理相容性，能提高難溶性藥物的溶解度；具有長效緩控釋、靶向

3、的作用；適合多種途徑給藥，如靜脈注射、皮膚透皮、肺部、眼部等；有適合于工業(yè)大生產(chǎn)的生產(chǎn)方式2。因此，SLN不但綜合了聚合物納米粒物理穩(wěn)定性高、避免藥物的降解或泄漏以及良好的靶向性的優(yōu)勢，又兼具了脂質(zhì)體、乳劑的毒性低、能大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，是一種極具發(fā)展前景的新型給藥系統(tǒng)。1  固體脂質(zhì)納米?；窘M成   固體脂質(zhì)納米粒的主要由三大部分組成:1.1  脂質(zhì)如脂肪酸甘油脂類(包括三棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯等)，脂肪酸類(如硬脂酸、棕櫚酸)，類固醇類（膽固醇）及蠟類（微晶石蠟、鯨蠟醇十六酸酯）等。    脂質(zhì)對SLN的影響極其復(fù)

4、雜，脂質(zhì)分子鏈越長，油相粘度越高，得到的SLN粒徑相應(yīng)越大。采用單一的固體脂質(zhì)，藥物在其中的溶解能力有限，使用混合脂質(zhì)時(shí)，特別是液態(tài)脂質(zhì)，能提高藥物的溶解度，破壞晶格排列，降低結(jié)晶度，提高載藥量3。1.2  乳化劑和助乳化劑如磷脂(包括大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂等)、泊洛沙姆、聚山梨酯、膽酸鹽、四丁酚醛等。    乳化劑的選擇和濃度對SLN的質(zhì)量有很大影響。通常情況下，粒徑隨乳化劑用量增加而降低。與單一乳化劑相比，兩種或多種雙親性物質(zhì)的復(fù)配可以制備出物理穩(wěn)定性更高，粒徑更小的納米給藥系統(tǒng)4。1.3  藥物固體脂質(zhì)納米粒主要適合于親脂性藥物，也可將親

5、水性藥物制成脂溶性強(qiáng)的前體藥物后，再制備SLN。    目前的制備方法有很多，如高壓勻質(zhì)法5，6，微乳法7，溶劑乳化法8，薄膜超聲分散法9，10 ，高溫乳化低溫固化法（李厚麗.槲皮素的服固體脂質(zhì)納米粒制劑的研究.山東大學(xué)碩士論文，2008），劑擴(kuò)散法11，熔融超聲法12等常用的制備方法。此外還可根據(jù)各方法的優(yōu)缺點(diǎn)，將其配合使用。2  固體脂質(zhì)納米粒的理化特性及分析手段2.1  粒徑大小，形態(tài)及Zeta電位的測定2.1.1  粒徑大小及分析手段粒徑大小是SLN最重要的表征，粒徑大小直接決定其用途，穩(wěn)定性。因此其檢測手段變得尤為重要。激光

6、衍射(1aser diffraction，LD)和光子相關(guān)光譜(photon correlation spectroscopy，PCS)是日常檢測SLN粒徑最強(qiáng)大的手段，通常將二者聯(lián)合起來使用。PCS是通過粒子移動(dòng)所引起的散射光強(qiáng)度的波動(dòng)程度來計(jì)算粒子大小，靈敏度較高，測量范圍從幾納米到3 m左右，因此測量的范圍有限，對于大粒子則無法檢測出。而LD的測量范圍較廣，一般適用于幾個(gè)納米到毫米級，主要通過測量粒子輻射時(shí)的衍射角來計(jì)算粒子大小。與PCS法相比，雖然LD測量范圍較寬，但對小粒子的靈敏度不高。這兩種方法對非球形顆粒的檢測準(zhǔn)確度都不能夠保證。而近年發(fā)展起來的偏光強(qiáng)度差式散射法(PIDS)大大

7、提高了LD測量小粒子特別是非球形粒子時(shí)的靈敏度和準(zhǔn)確度13。2.1.2  納米粒的形態(tài)及分析手段SLN的外觀形態(tài)一般采用透射電子顯微鏡(transmission electron microscopy，TEM)或掃描電子顯微鏡(scanning electron microscopy，SEM)照相后進(jìn)行直觀觀察。方法是取敷有支撐網(wǎng)的銅網(wǎng)沾取少量已經(jīng)稀釋好的納米混懸液在銅網(wǎng)上停留片刻，然后浸于磷鎢酸染色劑中染色，用濾紙吸走多余的液體，自然干燥后置于電子顯微鏡下觀察，拍照。因?yàn)殒u為重金屬，電子束不能穿透，所以未被染色的部分在電子顯微鏡下觀察時(shí)呈淺色，被染色的部分在電子顯微鏡下觀察時(shí)呈深色

8、。成形的納米粒一般為圓形或橢圓形，外觀圓整。2.1.3  Zeta電位及分析手段Zeta電位與納米粒體系的穩(wěn)定性密切相關(guān)，可以預(yù)測納米粒體系的穩(wěn)定性。一般來說，高Zeta電位體系由于電荷間的排斥作用，粒子不易發(fā)生聚集。使用空間穩(wěn)定劑，溶液pH值的改變或稀釋SLN分散體時(shí)，均會(huì)影響Zeta電位的值。Zeta電位儀通過測定樣品在電場中的泳動(dòng)速度來間接計(jì)算Zeta電位值，同時(shí)可得到樣品的多分散指數(shù)值(PI)。一般來說，穩(wěn)定的SLN水分散體系Zeta電位的絕對值在30mv左右。2.2  結(jié)晶度和脂質(zhì)多晶型分析脂質(zhì)的結(jié)晶程度和多晶轉(zhuǎn)變特征與藥物的包封和釋放速率緊密相關(guān)。SLN分散體系

9、中通常包括多種晶型，按不同結(jié)晶形式可分為過冷態(tài)、型、型、型，并按上述順序，熱力學(xué)穩(wěn)定性和脂質(zhì)填充密度逐漸上升，藥物包封率逐漸下降。在貯存過程中晶型發(fā)生轉(zhuǎn)化，生成了大量的穩(wěn)定晶型，晶型結(jié)構(gòu)趨向于單一，導(dǎo)致體系黏度逐漸增大，使粒子表面積增加，而體系中的表面活性劑分子流動(dòng)性差、濃度低，不足以覆蓋新增的表面積，加之外界不穩(wěn)定因素使粒子動(dòng)能增加，粒子之間碰撞增多，粒子發(fā)生聚集長大而產(chǎn)生凝膠。減小粒徑、加入乳化劑可長時(shí)間延遲脂質(zhì)的結(jié)晶和多晶型轉(zhuǎn)變。    其中差示掃描量(diferential scanning calorimetry，DSC)和X-線衍射法被廣泛用于研究脂質(zhì)

10、形態(tài)。DSC是在程序控制溫度下測量輸給試樣和參比物的功率差與溫度關(guān)系的一種技術(shù)，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是熱轉(zhuǎn)變溫度和峰面積，應(yīng)用于SLN的原理是脂質(zhì)的晶型不同，則熔點(diǎn)不同，熔化焓也不同，用于測定脂質(zhì)結(jié)晶度和各晶型的相變特征。此外，紅外和拉曼分光光度法也可用于觀測脂質(zhì)結(jié)構(gòu)特性和SLN分散體性質(zhì)的檢查13。2.3  多種膠體結(jié)構(gòu)的共存和動(dòng)力學(xué)觀察SLN分散體中通常存在多種膠體結(jié)構(gòu)，如膠束、脂質(zhì)體、混合膠束、過冷態(tài)、藥物的納米顆粒等。僅描述幾種膠態(tài)是不足以表征膠態(tài)脂質(zhì)分散體結(jié)構(gòu)的，因?yàn)榫退幬锏姆€(wěn)定性和藥物的釋放來說，膠態(tài)之間是動(dòng)態(tài)變化，所以應(yīng)對不同膠態(tài)分配過程的動(dòng)力學(xué)進(jìn)行深入研究。但由于它們的大小與SL

11、N相似，如果使用靈敏度較低的PCS，在定性和定量方面都存在著一定的困難（聶慶.載藥固體脂質(zhì)納米粒的制備及性質(zhì)研究.同濟(jì)大學(xué)碩士論文，2006）。核響應(yīng)技術(shù)，核磁共振法(nuclear magnetic resonance，NMR)和電子自旋共振法(electron spin resonance，ESR)是研究膠體脂類分散系中納米粒特性和動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象的有力工具,并在檢測過程中不會(huì)破壞樣品，可重復(fù)檢測，具有較高的靈敏度，可同時(shí)檢測各種不同的膠體結(jié)構(gòu)，是用于觀察SLN分散體動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象和檢測膠體系統(tǒng)性質(zhì)的有效手段12。     11-04-26 11:18:00

12、    編輯：studa203  固體脂質(zhì)納米粒釋藥規(guī)律的研究3.1  影響固體脂質(zhì)納米粒載藥量的因素3.1.1  獲得高載藥量的先決條件是藥物在脂質(zhì)熔融物中有足夠大的溶解度，一般可通過加增某些溶劑來增加藥物在脂質(zhì)熔融物中的溶解度，某些脂質(zhì)如甘油單酯和雙酯，可以促進(jìn)藥物的溶解。3.1.2  脂質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)是決定脂質(zhì)載藥量的重要因素，這是因?yàn)榻Y(jié)晶性良好的脂質(zhì)會(huì)形成嚴(yán)密完美的晶格，這樣容易導(dǎo)致藥物的溢出，而復(fù)雜的脂質(zhì)如甘油單酯、甘油雙酯和甘油三酯混合物含有不同長度的脂肪酸鏈，它們可以形成大量缺陷的晶格，從而具有可以容納

13、更多藥物的空間。因此脂質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)決定在脂質(zhì)晶體形成過程中，藥物是被排除在晶體之外還是被包封在晶體里。通過NMR、X-射線衍射和其它新技術(shù)深入了解脂質(zhì)的各方面性質(zhì)，可以幫助我們獲得載藥量更高的SLN。3.1.3  多晶型脂質(zhì)的晶型也是決定載藥量的一個(gè)重要因素。納米粒中脂質(zhì)的晶型和常規(guī)狀態(tài)下不太一樣。納米粒中脂質(zhì)結(jié)晶部分為構(gòu)型，而常規(guī)狀態(tài)下的結(jié)晶大部分為構(gòu)型，并很快轉(zhuǎn)變?yōu)闃?gòu)型，脂質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)楦€(wěn)定的晶型后，晶格變得比較完整，包封藥物的效率變得很低。通過調(diào)節(jié)溫度或減少SLN中的水分，促使納米粒中晶體構(gòu)型的轉(zhuǎn)變，使其晶型由變?yōu)?，促使藥物釋放，從而把一個(gè)普通的SLN變成一個(gè)緩釋的藥物載體系統(tǒng)。3.

14、2  固體脂質(zhì)納米粒釋藥機(jī)制藥物在SLN中的分布主要由藥物的性質(zhì)、脂質(zhì)材料性質(zhì)、表面活性劑濃度和工藝參數(shù)決定的。分布模式大概有3種14，15：3.2.1  固態(tài)溶液冷勻法沒有采用表面活性劑或采用對藥物沒有增溶作用的表面活性劑，制得的脂質(zhì)納米粒是一種固態(tài)溶液(即藥物小分子形式分散于脂質(zhì)基質(zhì)中)。3.2.2  核一殼結(jié)構(gòu)，藥物富集于殼中當(dāng)藥物的沉淀速度小于脂質(zhì)結(jié)晶的速度，這時(shí)會(huì)形成一個(gè)藥物富集的殼，藥物濃集于外層。3.2.3  核一殼結(jié)構(gòu)，藥物富集于核中藥物溶解在脂質(zhì)熔融物中的量達(dá)到或接近于它的飽和藥物量時(shí)，冷卻時(shí)藥物的沉淀先于脂質(zhì)的結(jié)晶，就會(huì)形成一個(gè)藥物富

15、集的核，納米乳的冷卻會(huì)導(dǎo)致藥物在脂質(zhì)中產(chǎn)生的過飽和現(xiàn)象，進(jìn)而藥物先于脂質(zhì)沉淀下來，進(jìn)一步的冷卻會(huì)使脂質(zhì)重新結(jié)晶，包圍含藥的核形成膜的結(jié)構(gòu)，藥物濃集于內(nèi)核。    在脂質(zhì)納米粒釋放規(guī)律研究中遇到的主要問題是藥物的突釋問題。納米粒粒徑對藥物釋放的影響很小，藥物釋放曲線形狀主要受制備材料和制備條件的影響，藥物突釋的程度可以通過制備過程中的溫度和表面活性劑的濃度來調(diào)節(jié)，溫度增加或表面活性劑濃度的增大會(huì)使藥物的突釋效應(yīng)增強(qiáng)。室溫下制備納米粒可以避免藥物從水相到油相的反復(fù)分配過程，因此藥物的突釋效應(yīng)很小。SLN降解速度取決于所用脂質(zhì)材料和表面活性劑的性質(zhì)。脂肪鏈越長，降解速度

16、越慢;表面活性劑既可以加速脂質(zhì)降解，也可由于立體穩(wěn)定作用延緩脂質(zhì)降解。因此，選擇合適的脂質(zhì)材料和表面活性劑是獲得具有適宜降解速度和釋藥速度SLN的關(guān)鍵（聶慶.載藥固體脂質(zhì)納米粒的制備及性質(zhì)研究.同濟(jì)大學(xué)碩士論文，2006）。4  討論   SLN做為極具發(fā)展前景的給藥系統(tǒng)，具有相容性好、毒性低、緩釋、靶向性、穩(wěn)定、安全等突出的優(yōu)點(diǎn)，具有極高的應(yīng)用價(jià)值。但目前SLN還處于研究階段，存在載藥量相對較低、親水性藥物包封率低、凝膠化、多種膠體粒子共存、貯藏過程中穩(wěn)定性差等缺點(diǎn)。SLN的載藥量一般只有15，采用單一的固體脂質(zhì)作為載體材料時(shí)，藥物在其中的溶解能力有限并且晶格的

17、有序性相對較高，易將藥物排出，載藥量降低。而使用混合脂質(zhì)作為載體材料時(shí)，藥物的溶解度增加且降低結(jié)晶度，打破晶格的有序性，提高載藥量，但易形成過冷態(tài)，影響緩釋效果。因此尋求新型優(yōu)質(zhì)的載體材料是解決這一矛盾的關(guān)鍵。此外，多數(shù)方法得到的可以穩(wěn)定存在的SLN粒徑均在100nm以上。應(yīng)用于口服和靜脈注射等傳統(tǒng)給藥方式可滿足需要，但若用于透皮給藥等特殊給藥系統(tǒng)或與生物基因工程技術(shù)結(jié)合，還達(dá)不到要求。如何在保持SLN穩(wěn)定性的同時(shí)，繼續(xù)減小粒徑至一個(gè)新的水平，將可能成為今后新的研究目標(biāo)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1Mehnert W, Mader K. Solid lipid nanoparticles:pr

18、oduction characterization and applicationsJ.Adv Drug Del Rev.2006,47(2-3):165.2Jores K，Haberland A，Wartewig S，et al.Solid lipid nanopartieles and oil一loaded SLN studied by spectrofluorometry and Raman spectroscopy J.Pharm Res，2005，22(11):1887.3Westesen K,Bunjes H,Koch M H J.Physicochemical character

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