細胞因子與自身免疫性甲狀腺疾病的研究進展

1、細胞因子與自身免疫性甲狀腺疾病的研究進展    【摘要】  細胞因子（Cytokines）作用甲狀腺細胞，在促甲狀腺素（TSH）協(xié)同下，甲狀腺細胞誘發(fā)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）-類抗原異常表達，轉(zhuǎn)化為抗原提呈細胞，導(dǎo)致自身免疫病理損傷，形成自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）。 【關(guān)鍵詞】  細胞因子； 甲狀腺細胞； 甲狀腺疾病    細胞因子是由免疫細胞或非免疫細胞活化后合成并分泌的具有調(diào)節(jié)和介導(dǎo)免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)的一組小分子多肽或糖蛋白1。是由造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)或炎癥反應(yīng)中的活化細胞產(chǎn)生，其細胞有單核

2、細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、纖維母細胞、角質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞、星形細胞、骨髓細胞及腎小球膜細胞均分泌細胞因子。主要包括白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）、干擾素（IFN）等。這些因子參與免疫系統(tǒng)重要組成部分，通過其內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌方式，調(diào)節(jié)著甲狀腺細胞分化、生長和分泌功能，并參與自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）的發(fā)生和發(fā)展過程。本文就細胞因子與AITD近10年來的研究進展作一綜述。1  甲狀腺分泌細胞因子功能    在免疫學(xué)中，可將細胞因子分為4類：（1）具有抗病毒活性的細胞因子，主要是IFN；（2）具有免疫調(diào)節(jié)活性的細胞因子，有IL-2，IL

3、-4，IL-5，IL-7，IL-9，IL-10，IL-12，轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-）；（3）具有炎癥介導(dǎo)活性的細胞因子，包括有TNF、IL-1、IL-6等；（4）具有造血生長活性的細胞因子，包括IL-3、集落刺激因子（CSF）、促紅細胞生成素（EPO）2。    甲狀腺細胞能產(chǎn)生IL-6，TNF-，IL-1，IFN-r等主要細胞因子。1.1  白細胞介素-6IL-6是一種多功能的細胞因子，可介導(dǎo)免疫和炎癥反應(yīng)。有人采用原位雜交或RT-PCR等技術(shù)，從分子水平證明，甲狀腺組織和細胞含有IL-6mRNA3，4。此外在培養(yǎng)的人及FRTL-5甲狀腺細胞株等尚表達

4、IL-6蛋白分子3，5。不僅如此，甲狀腺破壞性疾病患者血清IL-6水平顯著升高6。說明甲狀腺細胞具有產(chǎn)生IL-6的能力。IL-6也可由單核-巨噬細胞、活化的T細胞、血管內(nèi)皮細胞和成纖維細胞，骨髓基質(zhì)細胞等細胞分泌。甲狀腺細胞產(chǎn)生IL-6受多種因素的調(diào)節(jié)，其中IL-1和促甲狀腺素（TSH）的作用最為明顯，它們能聯(lián)合刺激IL-6的合成及分泌。IL-1還可以促進IL-6m RNA表達?，F(xiàn)有資料顯示，腫瘤壞死因子（TNF）-，-干擾素（IFN-）、胎血清、生長因子及前列腺素e 2等亦能增加甲狀腺細胞生成IL-67。1.2  腫瘤壞死因子人TNF有兩種分子形式，即TNF-和TNF-。TNF除甲

5、狀腺細胞外也可由活化的單核-巨噬細胞產(chǎn)生，可引起腫瘤組織出血壞死，也稱惡液素。TNF-可誘導(dǎo)多種細胞因子（IL-1，IL-6，IL-8，TNF-）等基因轉(zhuǎn)錄與表達，使其合成與釋放。TNF-由活化的淋巴細胞產(chǎn)生。兩者結(jié)合于相同的膜受體，并且具有非常相似的生物學(xué)功能。TNF具有免疫調(diào)節(jié)作用，促進IL-2R及主要組織相容性復(fù)合體I類抗原（MHC-I）表達。TNF與TNFR還可作用中性鞘磷脂酶，水解神經(jīng)鞘磷脂（SM），生成神經(jīng)酰胺（CH），CH作為第2信使，激活蛋白激酶（CAPK），介導(dǎo)細胞調(diào)亡。另外有學(xué)者認為，在TNF依賴的花生四烯酸轉(zhuǎn)化（前列腺素）過程中，產(chǎn)生自由基和過氧化物作為第2信使進入細胞核

6、內(nèi)，造成細胞DNA鏈的損害，且脂質(zhì)過氧化，溶酶體酶激活和膜通透性增加蛋白質(zhì)溢出，導(dǎo)致細胞溶解8。1.3  干擾素-除甲狀腺細胞外，IFN-可由T細胞、巨噬細胞和NK細胞生成，其本質(zhì)為糖蛋白。IFN具有抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等多種生物功能。 IFN的免疫調(diào)節(jié)包括：促進巨噬細胞的吞噬，活化NK（自然殺傷細胞），提高其抗原的表達，增強致敏淋巴細胞對靶細胞的細胞毒作用。甲狀腺細胞產(chǎn)生的IL-1，IL-6，TNF-，IFN-這些激素樣物質(zhì)，它們一方面維持機體的穩(wěn)態(tài)，另一方面又參與多種自身免疫性疾病的發(fā)病過程，甲狀腺腺微環(huán)境破壞，甲狀腺功能紊亂7。2  細胞因子對甲狀腺功能影響

7、60;   細胞因子是一類重要的甲狀腺生物調(diào)節(jié)劑，在甲狀腺生長與分化功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮舉足輕重的作用。它們通過影響抗原遞呈、信息傳遞和基因轉(zhuǎn)錄，LgE的合成和滅活、黏附分子的表達，多方面調(diào)節(jié)著甲狀腺組織免疫損傷作用（正調(diào)節(jié)作用），有的則抑制甲狀腺組織免疫損傷作用（負調(diào)節(jié)作用）。    甲狀腺細胞的主要功能是合成甲狀腺球蛋白，過氧化物酶及分泌甲狀腺激素。IL-1，IL-6，IFN-，TNF-等能可逆性抑制甲狀腺細胞合成甲狀腺球蛋白（Ig）、過氧化物酶（TPO），減少甲狀腺激素三碘甲狀腺原氨酸（T3）和四碘甲狀腺原氨酸（T4）的釋放。Weetman等

8、（1994）Hamilfom等（1991）從分子水平探討細胞因子對甲狀腺功能影響，提示IL-1，IL-6，IFN-，TNF-等均能抑制甲狀腺球蛋白和過氧化物酶mRNA的表達。Kraiem(1990)資料表明IL-1，IL-6，IFN-，TNF-等能抑制促甲狀腺素（TSH）對甲狀腺細胞的刺激作用。Yanmazakj(1996)也提到IL-1，TNF-能抑制促甲狀腺激素釋放激素（TRH）的釋放，IL-1對甲狀腺細胞攝碘有抑制作用。    細胞因子對甲狀腺細胞有主要組織相容性復(fù)合體（MHC）抗原作用。主要組織相容性復(fù)合體-類分子與機體的免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，直接參與抗原加工

9、和遞呈。正常時，甲狀腺細胞不表達MHC-類抗原，但在多種細胞因子單獨或聯(lián)合作用影響甲狀腺細胞MHC-I、MHC-類抗原表達。Patwardhan（1991）以免疫熒光和分子雜交手段，證明體外培養(yǎng)的甲狀腺細胞在IFN-刺激下，不僅MHC-I類抗原表達明顯增強，而且異常表達MHC-類抗原和細胞間黏附分子-1（CAM-1）。IFN-單獨有刺激甲狀腺細胞表達MHC-類抗原。TNF-及IL-1單獨無表達MHC-類抗原作用，但它們可協(xié)同IFN-完成表達作用。鄭芳等9研究TM-TNF-（跨膜型TNF-）分子結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系，闡明其誘導(dǎo)靶細胞凋亡的分子機制；實驗中將87位氨基酸置換成苯丙氨酸后，TM-TNF-對

10、靶細胞殺傷率無明顯改變，但其誘導(dǎo)靶細胞死亡方式發(fā)生改變，即誘導(dǎo)靶細胞死亡的方式由凋亡轉(zhuǎn)變?yōu)轭愃朴赟-TNF-（分泌型TNF-）主要介導(dǎo)壞死。由此有人認為87位氨基酸殘基可以分別與兩型受體形成氫鍵，故可直接參與S-TNF-與受體的結(jié)合10，11。TNF-，IL-1，IL-8（TNF-通過核因子-KB增加IL-8基因表達）可下調(diào)單核細胞表達MHC-類分子12。甲狀腺細胞表達了MHC-類抗原后，轉(zhuǎn)化為抗原提呈細胞直接參與免疫損傷過程，影響甲狀腺細胞功能加重免疫紊亂。    Wang等研究發(fā)現(xiàn)，用IFN-和TNF-處理的鼠的甲狀腺遭受淋巴細胞浸潤，此甲狀腺在開始免疫6周后

11、濾泡結(jié)構(gòu)蛋白破壞，并有甲狀腺上皮細胞凋亡。研究顯示在實驗性自身免疫性甲狀腺炎中，甲狀腺濾泡細胞遭受炎癥細胞因子的破壞，這與在人橋本甲狀腺炎（HT）中的觀察到的結(jié)果相似。 3  細胞因子與甲狀腺疾病    許多臨床資料和動物實驗表明，細胞因子與自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生密切相關(guān)13。自身免疫性疾病病理損傷實際是一種炎癥反應(yīng)過程，Kotani等通過對17例HT患者進行針吸活檢，觀察其甲狀腺細胞DNA碎片及電鏡表現(xiàn)，并與正常甲狀腺組織比較：發(fā)現(xiàn)HT患者淋巴細胞浸潤處的甲狀腺細胞DNA碎片陽性率高，電鏡下可以見到凋亡小體，認為甲狀腺細胞凋亡與淋巴細胞浸潤相關(guān)，推

12、測可能是浸潤淋巴細胞釋放一些細胞因子如TNF-，IFN-等。正是由于IL，IFN，TNF等這一群細胞因子調(diào)節(jié)著炎癥細胞和甲狀腺細胞、炎癥細胞之間的相互反應(yīng)，并且浸潤的淋巴細胞和甲狀腺細胞均能產(chǎn)生高水平細胞因子IFN-，TNF-，IL-1，IL-6以及IL-8等，從而增強了它們的作用強度。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)高濃度（105U/L）的IL-1，IL-6，TNF-和IFN-均能抑制促甲狀腺素（TSH）刺激后的FRTL-5細胞鈉/碘轉(zhuǎn)運體基因表達及碘攝取14，15。在多種細胞因子作用下，以及其它因素如促甲狀腺素（TSH）協(xié)同，甲狀腺細胞誘發(fā)主要組織相容性復(fù)合體-類抗原的異常發(fā)達，并轉(zhuǎn)化為提呈細胞如B細胞、巨噬細

13、胞、樹突狀細胞、活化的T-淋巴細胞、甲狀腺上皮細胞等，直接導(dǎo)致自身免疫損傷，產(chǎn)生嚴重的“自毀式傷害”16，而甲狀腺功能障礙又使其免疫反應(yīng)進一步加重，形成自身免疫性甲狀腺疾病17。    細胞因子作用靶細胞機理目前認為，細胞因子與其受體結(jié)合通過受體自身或受體細胞因子活化，將信號傳入細胞內(nèi)，激活胞漿酪氨酸激酶，其蛋白質(zhì)磷酸化，啟動基因轉(zhuǎn)錄實現(xiàn)的。信號傳導(dǎo)是通過以下JAK/STAF（Janus激酶家族和轉(zhuǎn)錄活化子家族）和Ras/MAPK兩條途徑，JAK-STAT途徑是通過活化JAK酪氨酸激酶磷酸化轉(zhuǎn)錄因子STAT。STAT是非受體型酪氨酸激酶途徑中重要轉(zhuǎn)錄因子，參與多種

14、細胞因子的誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄活性，啟動基因轉(zhuǎn)錄。如IL-6，IFN-，TNF-，以及IL-818，19。而Ras/MAPK途徑是通過Ras/MAP激酶的磷酸化和活化，最終活化轉(zhuǎn)錄因子所致。    另外有學(xué)者提出TNF與TNFR作用中性鞘磷脂酶水解神經(jīng)鞘磷脂（Sm），生成神經(jīng)酰氨（CH），CH作為第二信使，激活蛋白激酶C（CAPK），介導(dǎo)細胞凋亡。而在TNF依賴的花生四烯酸轉(zhuǎn)化（前列腺素）過程中，產(chǎn)生的自由基和過氧化物，造成細胞DNA鏈損害，且脂質(zhì)過氧化，溶酶體酶激活和膜通透性增加蛋白質(zhì)溢出，導(dǎo)致細胞溶解，形成自身免疫性甲狀腺疾病8。 【參考文獻】  1姚

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