藥品再注冊過程中注意事項

1、藥品再注冊要求一、再注冊申報辦理要求1. 資料格式注意事項：基本格式要求：PDF掃描件，與紙版資料一致。紙版申報資料格式要求 （1）申報資料按順序編號，按項目編號單獨裝訂成冊，按順序裝入檔案袋，在檔案袋底部注明藥品名稱、批準文號、企業(yè)名稱。（2）申報資料應使用A4紙打印，內容完整、清楚，不得涂改。（3）復印件應當由原件復制，與原件一致,并加蓋企業(yè)公章。（4）封面應包含：項目編號、藥品名稱、項目名稱、企業(yè)名稱、聯(lián)系人、電話、批準文號到期時間。封面須加蓋公章。電子版資料要求文檔名稱體現(xiàn)編號和項目每項資料一個文檔文檔內容完整、清楚包含封面，加蓋公章常見問題：提供WORD版；由WORD直接轉換成的PD

2、F；圖片格式 無封面；承諾書及封面未蓋章； 一項資料分為多個文件； 內容不清晰，不完整，文件無法打開。2. 補正階段注意事項： 按照發(fā)補意見要求，一次性、及時提交補正資料。 如申請表需補正的，需另行提交RVT格式，提交紙版資料時需同時提交 原申請表。 提出撤回申請，需上傳撤回申請表的PDF掃描件。常見問題：補正資料未上傳即提交；補正資料僅上傳未提交。2、 再注冊審評要求(一) 資料項目藥品再注冊申請表申報資料1.證明性文件： （1）藥品批準證明文件及藥品監(jiān)督管理部門批準變更文件的復印件。 （2）藥品生產許可證正副本的復印件。 （3）營業(yè)執(zhí)照正副本的復印件。 （4）藥品生產質量管理規(guī)范認證證書的

3、復印件。2.五年內生產、銷售、抽驗情況總結。3.五年內藥品臨床使用情況及不良反應情況總結。4.有下列情形之一的，應當提供相應資料或者說明。5.提供藥品處方、生產工藝、藥品標準及處方工藝真實性的承諾書。6.生產藥品制劑所用原料藥的來源,未變更原料藥來源的承諾書。7.藥品最小銷售單元的現(xiàn)行標簽和說明書實樣或者樣稿。資料項目：可缺省的情形資料項目五年內未生產品種可缺省項目原料藥可缺省項目申請表1.證明性文件2.生產銷售抽驗情況3.臨床使用情況及不良反應情況（PSUR除外）4.特定要求提供的資料或說明5.處方工藝質量標準6.制劑所用原料藥的來源（承諾書除外）7.標簽和說明書（標簽除外)審查要點：各項內

4、容的填寫是否完整、準確、規(guī)范。各項內容是否與申報材料一致注意事項填表前，務必仔細閱讀填表說明。5年內未生產的品種，需在“其他特別申明事項”中注明“5年內未生產”。第9項【規(guī)格】項，與注冊批件、質量標準一致。第10項【同品種已被受理或同期申報的其他制劑及規(guī)格】，若同品種有受理或有同期申報的應注明，沒有可注明“無”或不填。第11項【包裝】，包材及包裝規(guī)格應與批準文件（包括補充申請文件）一致。第13項【處方（含處方量）】，應完整、齊全，與批準處方、申報資料一致。第14項【原/輔料來源】，應完整、齊全，原料供應商應全部列明，執(zhí)行標準應為現(xiàn)行。第17項【原批準注冊內容及相關信息】，應與有效的（再）注冊批

5、件一致。第18項【歷次補充申請批準情況】，與證明性文件一致。本次再注冊周期情況。第19項【本次申請為】：明確首次申請和二次申請。法人簽字應符合要求，委托其他人簽名的，應提供委托授權書。加蓋騎縫章，申請表申報日期應符合要求。常見問題1. 執(zhí)行標準更新，規(guī)格描述與（再）注冊批件不一致，【規(guī)格】項的填寫2. 凍干粉針劑，【包裝】項下包材僅描述西林瓶。3. 【處方】項下僅描述原輔料種類，未描述用量。4. 注射劑中使用活性炭、pH調節(jié)劑，要求在13項、14項寫明。5. 膠囊劑關于膠囊殼的描述及填寫，要求在14項寫明。6. 濕法制粒工藝的品種關于粘合劑的描述及填寫，要求在13項寫明。7. 執(zhí)行標準未及時按

6、照相關要求更新。8. 原料藥關于13項、14項的填寫。9. 17項批準文號有效期：5年（二） 證明性文件審查要點、注意事項、常見問題審查要點（1）藥品批準證明文件及藥品監(jiān)督管理部門批準變更文件的復印件。 （2）藥品生產許可證正副本的復印件。 （3）營業(yè)執(zhí)照正副本的復印件。 （4）藥品生產質量管理規(guī)范認證證書的復印件。各項文件是否完整、有效。各項文件是否與申請表相應內容一致。注意事項批準證明文件應包括近五年內的（再）注冊批件及附件、所有補充申請批件、備案情況及標準頒布件/修訂件等。第二輪再注冊提交第一輪再注冊以后的文件即可。藥品（再）注冊批件必須在有效期范圍內。過期申報不予再注冊，撤銷文號。營業(yè)

7、執(zhí)照在有效期內，提供正副本。藥品生產許可證必須有相應生產范圍且在有效期范圍內，提供正副本。GMP認證證書應在效期內，且有申報品種認證范圍。常見問題1.批準證明性文件中批件的附件、備案情況未提供。 備案情況包括：變更原料藥來源、變更包裝規(guī)格、修改說明書等。2.因生產地址變更，注冊批件到期前申報單位不能提供有效生產許可證及GMP證書。 要求：申報單位提供本品生產地址變更相關情況的說明； 提供遷出地和遷入地所在市局對相關情況的說明和相關意見；3.生產許可證中發(fā)生變更等事項的，提供生產許可證的變更紀錄頁復印件。4.長期未生產的品種，如不能提供有效的GMP證書，須說明情況和原因。（三）資料2：五年內生產

8、、銷售、抽驗情況總結審查要點（1）應從取得批件或再注冊批件的年度開始，按年度順序列表，產銷量以制劑單位萬計（如萬片、萬支、萬粒等），原料以公斤計；（2）抽驗情況應寫明具體抽驗部門、被抽批號和檢驗結果等，提供抽驗報告；提供的該項資料是否完整注意事項生產、銷售、抽驗情況的真實、有效性若無抽檢，需說明情況，需提供自檢報告；如有不合格情況，需作出說明；上次再注冊批件注明“本品長期未生產”且本次再注冊周期內有生產的，應提供恢復生產通知書。五年內未生產品種，此項資料可不提供。常見問題1.五年內有抽驗的，未提供抽驗報告。2.五年內未抽驗，未提供自檢報告。3.生產、銷售情況提供理論數據，未提供實際情況。4.上

9、次再注冊批件注明“本品長期未生產”，未提供恢復生產通知書，提供驗證批次的生產情況。 （四）資料3：五年內藥品臨床使用情況及不良反應情況總結審查要點（1）應從該品種取得注冊批件或再注冊的年度開始，提供臨床使用情況總結、按藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法要求進行的不良反應情況總結。（2）提供PSUR，為省藥品不良反應監(jiān)測中心出具。提供的該項資料是否完整藥品不良反應/事件定期匯總報告回執(zhí)（PSUR）有效性注意事項應提供本次再注冊周期時間段的PSUR。五年內未生產品種，臨床使用及不良反應情況總結可不提供，但PSUR須提供。原料藥可不提供該項資料。常見問題1.未提供PSUR。2.提供的PSUR檢索截止日期

10、不符合要求。3.同品種多規(guī)格僅提供一個規(guī)格的PSUR。（五）資料4：有下列情形之一的，應當提供相應資料或者說明審核要點（1）藥品批準證明文件或者再注冊批準文件中要求繼續(xù)完成工作的，應提供工作完成后的總結報告，并附相應資料。（2）首次申請再注冊藥品需進行IV期臨床試驗的，應提供臨床試驗總結報告。（3）首次申請再注冊藥品有新藥監(jiān)測期的，應提供監(jiān)測情況報告。（4）2008年1月10日前批準的化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑，如再注冊批件中注明“應按照（國食藥監(jiān)注20087號）的要求完成相關研究工作”的，應提供相關的研究資料。（5）首次申請再注冊的中藥注射劑，應提供國家局出具的中藥注射劑安全性再評價

11、結果。關于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知國食藥監(jiān)辦200928號 （6）對已開展生產工藝和處方核查首次申請再注冊的品種，應提供山東省藥品生產工藝和處方核查報告表復印件。（7）對需首批抽驗或其它需核查抽驗的品種申請再注冊時，應提供省局出具的藥品注冊生產通知書復印件。完成情況的完整性、合規(guī)性注意事項注射劑再注冊批件中要求按國食藥監(jiān)注20087號文要求進行研究的： 項目資料要求：1.劑型選擇的必要性、合理性 2.規(guī)格的合理性、必要性 3.原輔料質量控制及來源 4.處方及制備工藝合理性可行性研究，特別是滅菌工藝的選擇 及驗證研究、工藝穩(wěn)定性研究等 5.質量研究及質量標準制定 6.穩(wěn)定性研究 7.

12、非臨床安全性評價的技術要求 8.臨床研究技術要求 9.仿制化學藥品注射劑的技術要求 10.說明書和標簽內容的技術要求 注意：內容、重點、變更終端滅菌工藝殘存概率滅菌法過度殺滅滅菌法驗證要求微生物污染水平測定熱分布和熱穿透試驗微生物挑戰(zhàn)試驗熱分布和熱穿透試驗（1）滅菌前微生物污染水平測定：參考控制限度為100CFU/100ml（小容量注射液）（ 2）熱分布和熱穿透試驗：驗證中采用的樣品情況，溫度探頭的放置，熱分布試驗中各溫度探頭測定結果，恒溫階段溫度差異和波動，熱穿透試驗的F0測定結果。熱分布試驗重點關注空載和滿載熱分布試驗，小水針可不進行熱穿透試驗。（3）微生物挑戰(zhàn)試驗：微生物指示劑來源、種類

13、、規(guī)格，試驗結果無菌生產工藝過濾除菌工藝無菌分裝工藝驗證要求培養(yǎng)基模擬灌裝驗證除菌過濾系統(tǒng)適應性驗證培養(yǎng)基模擬灌裝驗證（1）培養(yǎng)基模擬灌裝驗證：培養(yǎng)基種類、灌裝批次、灌裝量、檢驗結果、培養(yǎng)基選擇、培養(yǎng)基質量控制、最差條件設計、試驗頻次等。（2）除菌過濾系統(tǒng)適應性驗證：過濾前后的濾膜完整性測試、相容性研究（析出物研究、化學兼容性研究、藥液吸附研究），必要時需進行濾膜的微生物截留量測試。常見問題1.2008年7號文要求的相關研究工作，未提供綜述性資料。2.無菌工藝驗證，未提供除菌過濾系統(tǒng)適應性驗證試驗資料。3.工藝驗證、質量研究、穩(wěn)定性樣品的制備批量不具有代表性。（六）資料5：提供藥品處方、生產工

14、藝、藥品標準及承諾書審查要點（1）處方按1000個制劑單位計，包括活性成分或中藥藥味、輔料的種類和數量。處方中用到但最終去除的組分應該體現(xiàn)。（2）生產工藝流程應詳述，包括完整的生產流程、每個單元操作、關鍵工藝參數和中間體控制等。原料藥合成工藝應列明各反應步驟的反應物、試劑、催化劑等的用量。（3）藥品標準為現(xiàn)行質量標準，提供頒布標準的復印件。執(zhí)行藥典標準的品種可不提供標準復印件，但需注明*年版*部*頁。（4）處方工藝真實性的承諾書。如存在變更，提供相關批準證明性文件該項資料與申請表信息的一致性注意事項凡藥品處方、生產工藝、藥品標準與上次注冊內容有改變的，按時間順序列出歷次具體變更內容，并提供批準

15、證明文件。處方工藝真實性的承諾書應按規(guī)定格式提供，并由法人親筆簽名并加蓋企業(yè)公章。涉及藥典標準升級的，應符合相關要求。如需變更，需提供備案情況公示。法規(guī)文件1.關于實施中國藥典2015年版有關事宜的公告（2015年第105號） 四、藥品注冊標準中收載檢驗項目多于(包括異于)藥典規(guī)定或質量指標嚴于藥典要求的，應在執(zhí)行藥典要求的基礎上，同時執(zhí)行原注冊標準的相應項目和指標。因輔料及生產工藝等差異導致的檢測項目差異，生產企業(yè)應基于科學、質量可控的原則開展研究，必要時申報藥品補充申請。藥品注冊標準收載檢驗項目少于藥典規(guī)定或質量指標低于藥典要求的，應執(zhí)行藥典規(guī)定。 七、根據中國藥典2015年版的增修訂內容

16、，藥品生產企業(yè)應在上述規(guī)定期限前按藥品注冊管理辦法規(guī)定及時提出變更藥品說明書和標簽的補充申請。規(guī)定期限后生產的藥品必須使用變更后的說明書和標簽。2.關于執(zhí)行中國藥典2015年版有關事宜通知（魯食藥監(jiān)注函【2015】55號） 一、因實施中國藥典2015年版需要對藥品說明書和標簽進行修改的品種，如僅涉及【執(zhí)行標準】項修改但不涉及其他變更事項的，藥品生產企業(yè)可在規(guī)定的期限內自行修改，“修改日期”標示為2015年12月1日，無需申報補充申請。其他變更應按照公告和藥品注冊管理辦法的有關規(guī)定辦理。常見問題1.處方中原輔料用量與申請表信息不一致。2.僅提供工藝流程圖，未提供工藝描述。3.關鍵工藝參數、中間體

17、控制等未描述，描述步驟不全。4.提供存在變更的處方工藝，但該變更的補充申請已受理尚未批準。5.2015版藥典收載標準要求低于原執(zhí)行標準（非藥典標準），按照藥典標準執(zhí)行。6.按照規(guī)定應修訂質量標準提供備案情況公示的，未予以備案。7.處方工藝真實性的承諾書不按照規(guī)范格式提供，法人簽字不規(guī)范。（七）資料6：生產藥品制劑所用原料藥的來源以及相關承諾書審查要點（1）提供所用化學原料藥的有效批準證明文件、營業(yè)執(zhí)照、生產許可證和GMP證書的復印件；生物制品注明原材料來源；中藥列出處方中每味藥材的執(zhí)行標準即可。（2）提供未變更原料藥來源的承諾書。該項資料的完整性、有效性該項資料與申請表信息的一致性注意事項有多個合法的原料藥來源的，至少提供5年內所用的一個原料藥供應商相關證 明性文件。若原料藥來源有變更的，提供備案情況公示。未變更原料藥來源的承諾書應按規(guī)定格式提供，并由法人代表親筆簽名并加蓋企業(yè)公章。五年未生產品種可不提供原料藥證明性文件，但須提供未變更原料藥來源承諾書。原料藥再注冊可不提供該項資料。常見問題1.原料藥來源資料中，如果批準文件信息（企業(yè)名稱和生產地址等）與生產許可證、GMP證書等不一致的，提供相關變更的補充申請批準文件。（八）資料7：藥品最