原料藥、藥用輔料及包材申報資料的內(nèi)容及格式要求(DMF)-

1、原料藥、藥用輔料及包材申報資料的 內(nèi)容及格式要求(DMF1989年9月 美國FDA發(fā)布草案2009年6月 藥審中心組織翻譯輝瑞制藥有限公司翻譯北核協(xié)會審核藥審中心最終核準(zhǔn)目錄I. 前言 (1II. 定義 (1III. DMF的類型 (2IV. DMF的申報 (2A. 傳送信函 (31. 首次申報 (32. 修訂 (3B. 管理信息 (31. 首次申報 (32. 修訂 (4C. DMF內(nèi)容 (41. DMF的類型 (4a.第一類:生產(chǎn)地點(diǎn)、廠房設(shè)施、操作步驟和人員 (4b.第二類:原料藥、原料中間體、及生產(chǎn)過程中使用的物料,或制劑 (4c.第三類:包裝材料 (5d.第四類:輔料、著色劑、香料、香

2、精,或生產(chǎn)過程中使用的物料 (5e.第五類:FDA認(rèn)可的參考信息 (62.一般信息和建議 (6a.環(huán)境評價 (6b.穩(wěn)定性 (6D. 格式、裝訂和移交 (6V. 查閱DMF的授權(quán) (7A. 給FDA的授權(quán)信函 (7B. 給申請人、發(fā)起人和其他持有人的副本 (8VI. DMF受理和審閱政策 (8A.與DMF處理相關(guān)的政策 (8B. DMF審閱 (9VII. 持有人義務(wù) (9A. DMF變更時按需通知 (9B. 建立授權(quán)查閱DMF的人員名單 (9C. 文件的年度更新 (10D. 代理的委任 (10E. 所有權(quán)轉(zhuǎn)移 (10IX. DMF的終止 (11原料藥、藥用輔料及包材申報資料的內(nèi)容及格式要求(D

3、MF I.前言DMF是提交給美國食品藥品監(jiān)督管理局的文件,它可以用來提供有關(guān)一種或多種人用藥品的制造、加工、包裝和貯藏中使用的設(shè)施、工藝和物料的詳細(xì)機(jī)密信息。DMF的提交并無法律和FDA的規(guī)章的必需要求,提交與否完全由持有人自行決定。DMF中的信息可以用來支持新藥臨床研究申請(IND、新藥上市申請(NDA、仿制藥申請(ANDA、其它的DMF、出口申請或以上文件中任何一種文件/申請的修訂和補(bǔ)充。DMF不能代替新藥臨床研究申請(IND、新藥上市申請(NDA、仿制藥申請(ANDA或出口申請。DMF不存在批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)。DMF中的技術(shù)內(nèi)容只有在與新藥臨床研究申請(IND、新藥上市申請(NDA、仿制藥申請

4、(ANDA或出口申請審評有關(guān)系時才會被審閱。本指導(dǎo)原則并非強(qiáng)制性要求(21 CFR10.90(b。然而本文能提供符合管理要求的指導(dǎo)原則。申請人可以采用不同的方法,但是鼓勵申請人提前與FDA的審評人員討論重要的變化,以避免浪費(fèi)精力和時間來準(zhǔn)備一個FDA日后可能不接受的DMF申請。21CFR314.420中對DMF有所闡述。本指導(dǎo)原則旨在為DMF持有人提供有關(guān)準(zhǔn)備和提交DMF方面美國食品藥物監(jiān)督管理局(FDA認(rèn)可的程序步驟。本指導(dǎo)原則討論了DMF的類型、每一類型必須的信息、DMF提交格式、指導(dǎo)DMF審閱的行政步驟和DMF持有人的義務(wù)。總體來講,撰寫DMF是為了讓文件持有人以外的另一方引用這些資料,

5、但是文件內(nèi)容并不泄露給另一方。當(dāng)申請人需要引用自己的資料時,應(yīng)該直接引用包含在自己的新藥臨床研究申請(IND、新藥上市申請(NDA和仿制藥申請(ANDA中的DMF的信息,而不是另外建立一個新的DMF。II. 定義本指導(dǎo)原則中使用以下定義:II.1. Agency(機(jī)構(gòu)指美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA。II.2 Agent(代理或 representative(代表指DMF持有人委托而與其聯(lián)系的相應(yīng)人員。II.3. Applicant(申請人指任何一個提交申請、簡易申請或它們的修訂及補(bǔ)充申請以獲得 FDA對一個新藥或一個抗生素的批準(zhǔn)的自然人或法人,或任何其他擁有被批準(zhǔn)申請的自然人或法人(21CF

6、R314,3(b。II.4. Drug product(制劑指最終制劑形式,例如片劑、膠囊、或溶液,其中含有原料藥以及通常(但并非必要一種或多種其他成分。(21 CFR 314.3 (b。II.5. Drug substance(原料藥指在診斷、治愈、減輕病痛、治療、疾病預(yù)防或影響人體結(jié)構(gòu)和功能等方面實(shí)現(xiàn)藥理活性或其他直接效果的活性成分,但不包括合成該活性成份的中間體(21 CFR 314.3 (b。II.6. Export application(出口申請指根據(jù)聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法案802節(jié)要求而對未在美國批準(zhǔn)上市藥物提交的出口申請。II.7. Holder(持有人指DMF的自然人或法人

7、。II.8. Letter of authorization (授權(quán)信函指持有人或指定代理或代表允許FDA查閱DMF中的信息,以支持其他人申報的書面聲明。II.9. Person(自然人或法人包括個人、合伙企業(yè)、公司和協(xié)會(聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法案的201節(jié)(e。II.10. Sponsor(發(fā)起人指負(fù)責(zé)或發(fā)起一個臨床研究的自然人或法人。發(fā)起人可以是個人、制藥公司、政府機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)單位、私營組織或其他組織(21 CFR 312.3 (b。III.DMF類型文件類型有五種:第一種類型:生產(chǎn)地點(diǎn)、廠房設(shè)施、操作步驟和人員第二種類型:原料藥、原料中間體、及生產(chǎn)過程中使用的物料,或制劑第三種類型:包裝

8、材料第四種類型:輔料、著色劑、香料、香精,或生產(chǎn)過程中使用的物料第五種類型:FDA認(rèn)可的參考信息每個DMF只能包含一種類型的信息和所有支持?jǐn)?shù)據(jù)。更多的關(guān)于每種類型所需要的信息的描述,可參見指導(dǎo)原則的第IV部分C節(jié)。DMF的支持信息和數(shù)據(jù)可以交叉引用任何其他DMF(中的信息或數(shù)據(jù)(見第V部分。IV.DMF的申報每個DMF申報應(yīng)包括一封傳送信函、申報的管理信息和本節(jié)中描述的特定信息。DMF應(yīng)該以英語撰寫。申報內(nèi)容中如包括其他語種,須提供準(zhǔn)確的且經(jīng)認(rèn)證的英文翻譯。DMF每一副本的各頁應(yīng)連續(xù)編號并標(biāo)注日期。每個申請應(yīng)該有一個更新過的目錄。IV. A.傳送信函傳送信函應(yīng)該包括以下內(nèi)容:IV. A.1.首

9、次申報a.申報項目確認(rèn):首次(申報、DMF類型(按第III節(jié)中的分類法和主題。b. 如果已知某項申請需該DMF支持,則對其進(jìn)行確定,包括每個發(fā)起人、申請人、持有人的名稱和地址和所有相關(guān)的文件編號。c.持有人或授權(quán)代表的簽名d.打印的簽名者姓名和職位IV. A. 2.修訂申報項目確認(rèn):修訂、DMF編號、DMF類型和修訂的主題。b. 申報目的的描述:例如,更新、配方改變或工藝改變。持有人或授權(quán)代表的簽名d. 打印的簽名者姓名和職位IV. B.管理信息管理信息應(yīng)該包括以下信息:IV. B.1.首次申報提供下列項目的名稱和地址DMF的持有人公司總部生產(chǎn)或加工工廠供FDA通信的聯(lián)系人代理(如果有a 部分

10、中列出的每個自然人或法人的特定職責(zé)承諾聲明經(jīng)持有人簽名的聲明,以保證DMF是現(xiàn)行的文件,并確保DMF的持有人遵循申報中的聲明。IV. B2.修訂DMF持有人的名稱DMF編號通信人姓名和地址DMF更改的章節(jié)和/或頁碼依賴于修訂內(nèi)容支持的新藥臨床研究申請(IND、新藥申請(NDA、簡易新藥申請(ANDA、DMF或出口申請的每個持有人的姓名和地址如了解,應(yīng)提供依賴于修訂內(nèi)容支持的新藥臨床研究申請(IND、新藥申請(NDA、簡易新藥申請(ANDA、DMF或出口申請的編號g. 如了解,應(yīng)提供新藥臨床研究申請(IND、新藥申請(NDA、簡易新藥申請(ANDA、DMF或出口申請中受影響的特殊條款I(lǐng)V. C.

11、DMF內(nèi)容IV. C.1.DMF類型IV. C.1.a. 第一種類型:生產(chǎn)地點(diǎn)、廠房設(shè)施、操作步驟和人員美國本土以外的自然人或法人推薦采用第一種類型DMF,以幫助FDA進(jìn)行生產(chǎn)工廠的現(xiàn)場核查。DMF應(yīng)描述生產(chǎn)地點(diǎn)、設(shè)備能力和操作布局圖。除沒有注冊和沒有接受例行檢查的自然人或法人等特殊情況,國內(nèi)(美國工廠不需要提供第一種類型的DMF。對地點(diǎn)的描述應(yīng)該包括面積(英畝數(shù)、實(shí)際地點(diǎn)的地址和一張顯示以其最近城市為參照的位置圖。一張該地點(diǎn)鳥瞰圖和一張示意圖對申請是有幫助的。主要生產(chǎn)和處理區(qū)域的圖表對理解操作布局是有幫助的。應(yīng)描述主要設(shè)備的性能、用途和安裝位置。除非是新的或特殊設(shè)備,一般無需提供其構(gòu)造和模型

12、。在生產(chǎn)地點(diǎn)和公司/組織總部,一張突出關(guān)鍵生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證點(diǎn)的公司組織要素圖表對申請也是有幫助的。IV. C.1.b.第二種類型:原料藥、原料中間體、及生產(chǎn)過程中使用的物料,或制劑總體來講,一個第二種類型的DMF(內(nèi)容應(yīng)限于一個原料藥中間體、原料藥、制劑或用于制備它們的物料中的一種。IV. C.1.b.(1原料藥中間體、原料藥及生產(chǎn)過程中使用的物料概述原料藥中間體和原料藥生產(chǎn)和控制中的所有重要步驟。關(guān)于第二種類型的DMF中原料藥和原料藥中間體應(yīng)該包括哪些信息,詳見以下指導(dǎo)原則:藥品申請中原料藥生產(chǎn)所提交支持性文件的指導(dǎo)原則申請資料中的化學(xué)生產(chǎn)和控制部分的格式和內(nèi)容的指導(dǎo)原則IV. C.

13、1.b.(2制劑通常,提交的新藥臨床研究申請(IND、新藥申請(NDA、簡易新藥申請(ANDA或出口申請中應(yīng)有制劑成品的生產(chǎn)步驟和控制措施。如果這些信息不能以新藥臨床研究申請(IND、新藥申請(NDA、簡易新藥申請(ANDA或出口申請的形式提交,可采用DMF的形式提交。如果一個第二種類型的藥品主控文件是關(guān)于制劑成品的申報,那么申請人或發(fā)起人應(yīng)遵循以下指導(dǎo)原則:申請資料中的化學(xué)生產(chǎn)和控制部分形式和內(nèi)容的指導(dǎo)原則制劑成品生產(chǎn)和控制所需提交文件的指導(dǎo)原則方法驗證所需提交樣品和分析數(shù)據(jù)的指導(dǎo)原則IV. C.1.c.第三種類型:包裝材料每種包裝材料應(yīng)按其預(yù)期用途,成份,組成及其放行標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行鑒定。還需要

14、提供制備包裝材料所用組分的供應(yīng)商或生產(chǎn)商的名稱和接受標(biāo)準(zhǔn)。同時,應(yīng)該按照“人用藥品和生物制品包裝材料文件申報指導(dǎo)原則”的綱要提交特定使用意圖的包裝材料可接受性的支持?jǐn)?shù)據(jù)。如果不能通過交叉引用其他文件獲得毒性數(shù)據(jù),則這些信息和數(shù)據(jù)應(yīng)包括在這種類型的DMF中。IV. C.1.d.第四種類型:輔料、著色劑、香料、香精,或生產(chǎn)過程中使用的物料每種添加劑都應(yīng)通過其生產(chǎn)方法、放行標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法進(jìn)行鑒定和表征。如無法通過交叉引用其他文件獲得這些物質(zhì)的毒性數(shù)據(jù),則這些數(shù)據(jù)應(yīng)包括在本類DMF中。通常,官方藥典和FDA關(guān)于著色添加劑的法規(guī)(21CFR, 70-82 section、直接用于食品的添加劑的法規(guī)(21

15、CFR170-173 section、間接用于食品的添加劑的法規(guī)(21 CFR, 174-178 section和食品原料的法規(guī)(21CFR, 181-186 section可作為放行檢驗、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和安全性的依據(jù)。參考第二種類型文件的指導(dǎo)原則有助于編寫第四種類型的DMF。這種類型的DMF應(yīng)包括不能通過交叉引用其他文件獲得的任何支持性信息和數(shù)據(jù)。IV. C.1.e.第五種類型:FDA認(rèn)可的參考信息FDA不提倡使用第五種類型的DMF來提供混雜信息、重合信息或者應(yīng)該包含在其他類型的DMF中的信息。如果任何持有人想要提交不包含在第一種類型到第四種類型DMF中的信息和支持性數(shù)據(jù),該持有人必須首先給DMF

16、工作人員提交意向信(地址請參看本節(jié)D.5.a。FDA將與持有人聯(lián)系,討論其提出的申報事宜。IV. C.2. 一般信息和建議IV. C.2.a. 環(huán)境評價第二、第三和第四種類型的DMF應(yīng)包含一份由公司出具關(guān)于其工廠生產(chǎn)操作符合適用環(huán)境法規(guī)的承諾。如果需要完整的環(huán)境評價,參看21 CFR, 25 節(jié)。IV. C.2.b.穩(wěn)定性如需要,應(yīng)按照“人用藥品和生物制品穩(wěn)定性文件申報指導(dǎo)原則”中相關(guān)要求提交穩(wěn)定性研究設(shè)計、數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)解釋和其他信息。IV. D. 格式、裝訂和移交IV. D.1.所有DMF申請均應(yīng)提交申報的原件和副本。DMF持有人和他們的代理/代表應(yīng)保留一份完整的副本,該副本與遞交給FDA的文

17、件相同,并保留相同的編號順序。IV. D.2.原件和副本之間必須核對一致,裝訂完整,并分別加裝封皮。一般而言,DMF的每卷厚度不應(yīng)超過2英寸。對同時提交多卷文件的申報,應(yīng)對每卷進(jìn)行編號。例如,申報中包含3卷資料,每卷資料應(yīng)分別編號為:第一卷(共三卷,第二卷(共三卷,第三卷(共三卷。IV. D.3最好采用美國標(biāo)準(zhǔn)紙張大小(8-1/2乘11英寸。紙張的長度不能短于10英寸,也不能長于12英寸。然而如有必要,對場地平面圖、合成工藝圖表、批處方,或者生產(chǎn)說明可采用單獨(dú)的大于標(biāo)準(zhǔn)紙張的紙張,這些特殊頁應(yīng)折疊后妥善放置,使審閱人員無需拆開封套即可展開查閱,并且在歸檔文件時這些特殊頁可重新折疊而不會損壞。I

18、V. D.4FDA的DMF歸檔制度是在每頁的左側(cè)裝訂。左邊距不能少于3/4英寸,以避免靠近裝訂線部分無法閱讀。右邊距不能少于1/2英寸。申報人應(yīng)在每頁邊上打孔,孔間距為8又1/2英寸。參看下圖中的度量法。 IV.D.5. 向FDA移交IV.D.5.a.DMF申報和通信地址如下:DMF工作人員美國食物藥品監(jiān)督管理局(FDA5901-1-B Ammendale Rd.Belt sville, MD 20705-1266IV.D.5.b.到以上地址的投遞費(fèi)用必須提前預(yù)付。V. 查閱DMF的授權(quán)V. A.給FDA的授權(quán)信在FDA可以查閱用于支持某一申請的DMF之前，DMF持有人必須就DMF提 交雙份授

19、權(quán)信件，以允許FDA查閱DMF。如果持有人交叉引用了其DMF，持有 人應(yīng)該在授權(quán)信中提供本節(jié)中第3、5、6、7和8條款的指定信息。持有人不需要 隨授權(quán)信同時提交一份傳送信函。 授權(quán)信件應(yīng)包括以下內(nèi)容： 1. 日期 2. DMF持有人名稱 3. DMF編號 4. 授權(quán)參考引用DMF中信息的人員（自然人或法人）姓名 5. DMF涉及的特定產(chǎn)品（可以有多個） 6. 上述第5條所提及產(chǎn)品的遞交日期（可以有多個） 7. 可供參考的章節(jié)號和/或頁碼號 8. 關(guān)于DMF為現(xiàn)行版本，且DMF持有人將遵循DMF中陳述內(nèi)容的承諾聲明 9. 授權(quán)人的簽名 10. 授權(quán)（FDA）查閱DMF人員的姓名和職位（打印體）

20、V. B.致申請人、發(fā)起人和其他持有人的授權(quán)信副本 持有人也應(yīng)將授權(quán)信副本同時抄送可能受本文件影響的申請人、 發(fā)起人或其 他持有人，這些人經(jīng)過授權(quán)可參考引用DMF中特定信息。申請人、發(fā)起人或其 他持有人的申請如參考引用一DMF，需要在申請中包含該DMF持有人的授權(quán)信 副本。 VI.受理和審閱（DMF）政策 VI. A.與DMF受理相關(guān)的政策 VI. A.1. 公眾獲取DMF中的信息和數(shù)據(jù)由21 CFR, 20節(jié), 21 CFR 314.420(e和 21CFR314.430決定。 VI. A.2. 首次DMF申報在簽收時即應(yīng)對其進(jìn)行檢查，以判斷是否符合格式和內(nèi)容方 面的最低要求。如果申報符合行

21、政受理要求，F(xiàn)DA將通知正式簽收，并給予DMF 編號。 如果申報資料經(jīng)行政受理后不完整或不適合，DMF工作人員將該申報資料 8 退回提交人并附一封解釋函。該申報將不給予DMF編號。 VI. B.DMF審閱 DMF不會做出批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)的結(jié)論 只有當(dāng)新藥臨床研究申請（IND）發(fā)起人、新藥上市申請（NDA）、仿制藥 申請(ANDA或出口申請的申請人，或其他DMF的持有人參考引用DMF內(nèi)容時， FDA才會審閱DMF內(nèi)的信息。如前所述，參考引用DMF的申請必須同時包含一 份DMF持有人授權(quán)信的副本。 如果FDA審閱人員發(fā)現(xiàn)DMF提供的信息有缺陷時，他們會給DMF持有人遞 交一封缺陷信，用于說明資料缺陷的

22、情況。同時, FDA會通知引用該DMF相關(guān)人 員，該DMF需補(bǔ)充資料，但只告知資料缺陷的一般性目錄，具體細(xì)節(jié)則僅向藥 物主控文件的持有人說明。當(dāng)持有人回復(fù)FDA并提交有關(guān)所需補(bǔ)充資料時，持有 人也應(yīng)把傳送信函的副本送交采用該文件作為支持的其他申請人， 以及發(fā)現(xiàn)文件 缺陷的FDA審閱部門。傳送信函應(yīng)注明有關(guān)資料缺陷已得解釋。 VII.持有人義務(wù) 任何內(nèi)容的改變或增加，包括有關(guān)特定客戶授權(quán)方面的變化，都應(yīng)該提交雙 份文件，并對先前的申報進(jìn)行恰當(dāng)?shù)慕徊嬉谩Ｒ脩?yīng)包括日期、卷、節(jié)和/或 有關(guān)頁碼。 VII. A.DMF變更時按需通知 持有人必須通知每個引用了該DMF的相關(guān)申請人或發(fā)起人，提請他們注意

23、 DMF中的相關(guān)變更（21 CFR 314. 420(c）。通知應(yīng)在作出變更之前發(fā)出，以使 發(fā)起人或申請人能根據(jù)需要對任何受影響的申請進(jìn)行補(bǔ)充和修訂。 VII. B.建立授權(quán)查閱DMF的人員名單 VII. B.1. DMF中要求包括一份授權(quán)允許參考引用DMF信息的全部人員名單21 CFR 314.420(d。持有人在年度更新中必須對該名單進(jìn)行更新。更新名單中應(yīng)包括持 有人姓名、DMF編號和更新日期。更新必須通過姓名（或代碼）明確每個人允 許引用的信息，并通過給出信息的日期、卷和頁碼來確認(rèn)。 VII. B.2. 在上一年中任何已收回授權(quán)的人員都應(yīng)該在相應(yīng)的標(biāo)題下予以明確。 VII. B.3. 9 如果經(jīng)過一整年，該授權(quán)名單沒有變更，DMF持有人也應(yīng)該提交一份關(guān)于 該名單仍為現(xiàn)行名單的聲明。 VII. C.年度更新 在首次申報后的一整年日，持有人應(yīng)提供一份年度報告。該報告應(yīng)包括B.1 中所述名單。同時也應(yīng)明確自前一個年度報告以來關(guān)于所有并