談阿德福韋酯在慢性乙肝患者中的使用(共4頁)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上談阿德福韋酯在慢性乙肝患者中的使用正大天晴 張偉阿德福韋酯是近來在我國上市的新型核苷類抗病毒藥物，它為慢性乙肝患者抗病毒治療又增添了一個新的選擇。為了幫助患者了解和使用阿德福韋酯，盡可能的做到其療效最大化和副作用最小化，為此，我們來談一下阿德福韋酯在慢性乙肝患者中的使用。一、正確了解阿德福韋酯的適應證1、阿德福韋酯適用于HBV復制活躍、肝功能異?；蚋闻K有明顯炎癥的成人慢性乙肝患者。有些患者對根治乙肝心情迫切，認為只要HBsAg陽性或診斷為乙型肝炎，而不考慮是否HBV復制活躍和肝臟炎癥活動就開始用阿德福韋酯治療，其結(jié)果導致一些無癥狀HBV攜帶者療效很低。因此，患者在選用

2、阿德福韋酯治療時必須掌握合適的適應證：即炎癥活動、肝功能異常，HBV復制活躍的慢性乙肝患者，符合這些要求的患者使用阿德福韋酯療效才會更好。而無癥狀HBV攜帶者因機體呈免疫耐受狀態(tài)，暫不適合阿德福韋酯治療，攜帶者應以定期復查、監(jiān)測病情為主，必要時做肝臟活檢，一旦發(fā)現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高或肝活檢有明顯肝臟炎癥病變(G2)，同時病毒復制活躍時，即可采取阿德福韋酯治療。2、阿德福韋酯可用于拉米夫定耐藥患者的替代治療。拉米夫定在控制病情進展、改善預后等方面效果明確，但其長期使用引起YMDD變異發(fā)生率高。YMDD變異常伴有HBV DNA和ALT水平的反跳，40.6的患者可出現(xiàn)病情急性加重，有些患者因并發(fā)重癥肝炎

3、而死亡。在阿德福韋酯沒有上市之前，拉米夫定耐藥復發(fā)的問題一度成為困擾臨床治療的難題，盡管采用泛昔洛韋或干擾素聯(lián)合拉米夫定以及拉米夫定聯(lián)合胸腺肽等治療方法但均未獲得臨床普遍認可。根據(jù)已有的體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，阿德福韋酯對拉米夫定發(fā)生的各種耐藥變異株均有效，臨床用其治療拉米夫定治療失效和拉米夫定耐藥的慢性乙肝能顯著抑制病毒復制，明顯改善肝功能。阿德福韋酯除了能抑制拉米夫定耐藥的HBV，還對失代償性肝硬化患者、肝移植后再復發(fā)的患者同樣有效。目前國內(nèi)外慢性乙肝治療指南及共識均推薦阿德福韋酯作為拉米夫定耐藥患者的替代治療。二、合理使用阿德福韋酯的劑量及療程1、阿德福韋酯治療成人慢性乙肝的標準劑量為每日10m

4、g。阿德福韋酯為口服制劑，成人每日服用阿德福韋酯10mg(1粒)是國際通用的治療慢性乙肝的標準劑量。任何通過加量治療的辦法只會增加副作用和費用，而且療效不見得明顯提高。在治療或維持治療中采取間歇服藥的辦法只會增加病毒反彈的機會和促使病情不穩(wěn)。因此，對阿德福韋酯使用而言，加量和間歇服藥都是不推薦的。2、阿德福韋酯尚無固定療程，長期治療有利于穩(wěn)定病情。同其他核苷類似物一樣，阿德福韋酯也沒有固定療程，這主要是核苷類似物對病毒復制的原始模板cccDNA難以清除。由于現(xiàn)實徹底清除乙肝病毒的目標還無法實現(xiàn)，臨床評估抗病毒治療的最佳指標是完全應答(CR)，治療獲得CR的患者抗病毒停藥后一般能保持病情穩(wěn)定。因

5、此，阿德福韋酯治療是否繼續(xù)用藥或停藥應根據(jù)治療應答和肝病程度來考慮。對HBeAg陽性患者，當2次檢測(每次至少間隔6個月)，HBeAg血清轉(zhuǎn)換并伴有HBV DNA檢測不出時可停藥。對HBeAg陰性患者，當3次檢測(每次至少間隔6個月)，HBV DNA(PCR法)測不出和ALT正常時可停藥。未達停藥標準和過早停藥是導致病情復發(fā)的普遍現(xiàn)象，因此，患者需要高度重視并接受臨床醫(yī)師的正確指導。目前所有抗乙肝病毒藥物尚不能徹底清除病毒，對慢性乙肝患者來說，堅持抗病毒治療是慢性乙肝治療最為可靠的措施。研究資料表明，堅持阿德福韋酯長期治療不僅能獲得療效的明顯提高，而且可以維持對肝病的長期控制。三、了解阿德福韋

6、酯對各類慢性乙肝的治法1、HBeAg陽性慢性乙肝：現(xiàn)初步認為，阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢乙肝至少需用藥1年以上，其治療的效果與治療前ALT升高的幅度有關，若治療前黃疸不明顯，ALT水平越高，其顯效的應答率也越好。HBeAg陽性慢性乙肝治療完全應答的定義為治療后ALT恢復正常，HBV DNA檢測不出(PCR法)和HBeAg血清學轉(zhuǎn)換。獲得完全應答的患者在停藥隨訪超過1年發(fā)現(xiàn)92的患者仍持久保持病情穩(wěn)定。2、HBeAg陰性慢性乙肝：HBeAg陰性慢性乙肝抗病毒治療后復發(fā)率高、治療終點難以確定，因此需要長期治療。干擾素制劑長期注射耐受性差、拉米夫定長期使用耐藥性高，均不利于患者的長期治療。阿德福

7、韋酯能持續(xù)抑制病毒復制且耐藥率很低，因此可作為治療HBeAg陰性慢性乙肝的一線藥物，其治療的時間至少需用藥2年以上，治療完全應答的定義為治療后ALT恢復正常，HBV DNA檢測不出(PCR法)。有學者認為，阿德福韋酯聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑可以提高HBeAg陰性慢性乙肝治療的持久應答率。3、乙肝肝硬化：乙肝肝硬化患者只要有病毒復制就可以進行抗病毒治療，由于干擾素制劑具有免疫調(diào)節(jié)作用、有引起肝臟失代償?shù)奈ｋU；肝硬化患者需要長期治療應避免首選耐藥率高的拉米夫定。阿德福韋酯對HBV復制具有較強的抑制能力，并且誘導耐藥病毒基因變異的可能性較小，因此更適合肝硬化患者的長期治療。有國外數(shù)據(jù)提示，在HBV肝硬化治療中

8、，無論患者處于什么疾病階段，應用阿德福韋酯可能最具成本效益優(yōu)勢。4、拉米夫定耐藥患者：從目前的研究來看，阿德福韋酯是治療拉米夫定耐藥的首選治療。阿德福韋酯對于拉米夫定耐藥是序貫還是聯(lián)合阿德福韋酯治療，目前尚無一致意見。一般認為，對于肝功能代償期患者重疊治療3個月或HBV DNA陰轉(zhuǎn)后再撤掉拉米夫定是安全可行的，但對于失代償期患者則應聯(lián)合治療。代償期患者改用阿德福韋酯治療24周后仍沒有明顯的病毒抑制，那么應考慮改變治療(即轉(zhuǎn)換到不同的制劑或者加上第二種制劑)，以避免發(fā)生病毒突破或耐藥。比如換用或聯(lián)合恩替卡韋治療。5、恩替卡韋耐藥患者：國外研究資料顯示，恩替卡韋治療拉米夫定耐藥患者1年的耐藥率為1

9、，2年為10。研究認為，拉米夫定耐藥患者不應只應用恩替卡韋單一藥物作替代治療。據(jù)體外試驗研究，恩替卡韋耐藥病毒株除了含拉米夫定耐藥變異之外還同時出現(xiàn)HBV逆轉(zhuǎn)錄酶多個部位的變異，如T184A/G/I/S、S202G/I和M250V變異。這種恩替卡韋耐藥株對阿德福韋酯仍很敏感，因此，對于恩替卡韋耐藥患者的治療可以考慮換用或聯(lián)合阿德福韋酯治療。四、密切觀察阿德福韋酯治療中及結(jié)束后的病情變化1、治療及結(jié)束后隨訪觀察：患者在阿德福韋酯治療過程中及結(jié)束后，必須定期觀察血清學應答、生物化學應答及組織學應答情況，尤其要重視血清HBV DNA水平的動態(tài)變化。ALT、HBeAg和/或HBV DNA血液學至少每3

10、個月檢測一次，必要時每1個月。如果發(fā)生病情反復的情況，患者不得自行停藥。對于病情反復的患者如排除阿德福韋酯耐藥引起，治療時間過短是導致病情復發(fā)的普遍現(xiàn)象，繼續(xù)使用阿德福韋酯再治療仍然有效。另外，對于拉米夫定耐藥加用阿德福韋酯治療后未采取重疊治療而直接停用拉米夫定出現(xiàn)的病毒反跳，應繼續(xù)恢復拉米夫定再治療。2、耐藥監(jiān)測：使用阿德福韋酯治療14年的耐藥率分別為0、2、7、15，約比拉米夫定耐藥發(fā)生率低1520倍。耐藥突變發(fā)生在乙肝病毒逆轉(zhuǎn)錄酶RT區(qū)A181V/T和N236T的位點突變，且以N236T為主。體外試驗發(fā)現(xiàn)N236T變異株對拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定等核苷類似物敏感?；颊咴谥委熀碗S訪過程

11、中如發(fā)生HBV DNA逐漸回升，可對這兩個位點進行直接測序或探針雜交，如檢測到耐藥變異株建議改換恩替卡韋治療。3、不良反應監(jiān)測：國外一項研究報告了阿德福韋酯治療HBeAg陰性慢性乙肝患者，長期研究45年的資料。對70例接受阿德福韋酯治療的患者隨訪5年，結(jié)果證實4例患者血清尿肌酐水平升高。因此長期應用阿德福韋酯治療時應密切觀察腎功能。治療過程中如發(fā)生各種不良反應，應作出及時處理，減量或停藥。五、總結(jié)慢性乙肝患者在使用阿德福韋酯治療時應遵循以下原則：(1)嚴格掌握阿德福韋酯治療的適應征。不應該用藥時，如無癥狀的慢性乙肝患者，不可隨意使用。只有當HBV有明顯復制，而且肝臟有明顯炎癥活動時方可考慮用阿德福韋酯治療。(2)對拉米夫定耐藥的患者應及時考慮阿德福韋酯序貫或聯(lián)合治療，而不是等到病情嚴重時方才治療。(3)在使用阿德福韋酯治療時應嚴格掌握使用劑量和使用的連續(xù)性。(4)阿德福韋酯治療是否繼續(xù)用藥或停藥應根據(jù)治療應答和肝病程度來