ANCA相關(guān)小血管炎的進展(趙明輝)

1、1 / 4ANCA 相關(guān)小血管炎的進展趙明輝 北京大學腎臟病研究所暨北大醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100034ANCA 相關(guān)小血管炎主要指韋格納肉芽腫病，現(xiàn)稱肉芽腫性多血管炎（ Granulomatosis with polyangiitis, GPA）、顯微鏡下型多血管炎（ MPA ）和 Churg-Strauss 綜合征，現(xiàn)稱為嗜 酸性粒細胞性 GPA（ EGPA）。ANCA 是其血清學診斷工具。C-ANCA 多見于 GPA，其靶抗原為蛋白酶 3（ PR3）, P-ANCA 主要見于 MPA，其主要靶抗原為髓過氧化物酶（ MPO ）。北 京大學腎臟病研究所臨檢室在近 5 年新檢測出 ANCA 陽性

2、血清 1353 例，說明該類疾病在我 國較為常見。一、 臨床和病理特點雖然 ANCA 相關(guān)小血管炎可見于各年齡組， 但近一半的患者為 65 歲以上的老年人。 患 者常有不規(guī)則發(fā)熱、疲乏、關(guān)節(jié)肌肉疼痛和體重下降等非特異性癥狀。本病幾乎可以累及任何一個系統(tǒng)器官。 患者起病急性或隱匿， 通常從局部開始發(fā)病， 如 GPA 多首先累及上呼吸道，逐漸進展至下呼吸道和腎臟受累的系統(tǒng)性疾病。腎臟受累多表 現(xiàn)為血尿，蛋白尿和腎功能受累，半數(shù)以上表現(xiàn)為急進性腎小球腎炎。相比較而言，MPA的腎臟受累發(fā)生率更高、 腎臟受累較重， 而且腎臟可以為唯一受累器官。 腎臟病變不經(jīng)治療 病情可急劇惡化。 EGPA 國內(nèi)發(fā)病率相

3、對低，常于哮喘后平均 3 年內(nèi)發(fā)生，而且相隔時間短 則提示預(yù)后不良，EGPA 伴高滴度 ANCA 者腎損害程度可與 GPA、MPA 等相仿。腎外表現(xiàn)中最值得注意的是肺部病變，臨床上可有哮喘、咳嗽、痰中帶血甚至咯血，嚴重者因肺泡廣泛出血發(fā)生呼吸衰竭而危及生命。 MPA 患者胸片可顯示雙側(cè)中下野小葉性炎 癥，或因肺泡出血呈密集的細小粉末狀陰影，由肺門向肺野呈蝶形分布。CT 檢查常可見肺間質(zhì)纖維化征象。 GPA 肺部可見非特異性炎癥浸潤、多發(fā)結(jié)節(jié)或形成空洞；其它可有眼、 耳、鼻和喉部等的受累。腎臟是 AAV 最易受累的臟器，特別是 MPA。腎臟病理以少免疫沉積性壞死性新月體腎 炎為共同特征。 免疫熒

4、光和電鏡檢查一般無免疫復(fù)合物或電子致密物， 或僅呈微量沉著。 光 學顯微鏡檢查多表現(xiàn)為局灶節(jié)段性腎小球毛細血管袢壞死和新月體形成，約有約40病人達到新月體腎炎的診斷標準，即 50%以上的腎小球有大新月體形成。一般腎小球內(nèi)無明顯 細胞增殖。腎小球毛細血管袢壞死區(qū)域腎小球基底（ GBM ）斷裂，包曼氏囊壁粘連、破裂， 腎小球周圍可伴有多核巨細胞。 腎臟病理上值得注意的特點為： 腎活檢標本內(nèi)經(jīng)常具有多種 不同病變和 /或病變的不同階段，如細胞性和纖維性新月體，節(jié)段性壞死性腎小球和腎小球 球性硬化等同時存在。部分腎活檢標本可顯示腎小球以外的腎小動脈呈纖維素樣壞死。腎間質(zhì)常有不同程度、 范圍不一的炎癥細

5、胞浸潤， 通常為淋巴細胞、 單核細胞和漿細胞， 偶可較為豐富的嗜酸性粒 細胞。 腎間質(zhì)病變程度、 范圍與腎小球病變嚴重性和受累腎小球的比例相關(guān)。 病變后期腎間 質(zhì)廣泛纖維化和腎小管萎縮。 偶在腎間質(zhì)可見上皮樣細胞、 多核巨細胞形成以血管為中心的 肉芽腫樣病變。二、 我國 ANCA 相關(guān)小血管炎的特點我國 ANCA 相關(guān)小血管炎以 MPA 為主，約占 80%， GPA 約占 20%，而 EGPA 則相對 少見。MPA 患者多見于老年人。由于我國臨床醫(yī)師對 ANCA 相關(guān)小血管炎認識仍存在較大 不足， 甚至在部分地區(qū)仍不認識該病，因此確診時間相對較長，確診時臟器損害多較重，部 分患者（特別是 MP

6、A 患者）已經(jīng)發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化，腎臟病變常為新舊病變夾雜存在。因此往往在免疫抑制治療后也不可避免地遺留慢性病變。影響了病人的長期預(yù)后。我國患者血清 ANCA 多識別 MPO， 其中多數(shù)為 MPA。 應(yīng)引起重視的是即使臨床上診 斷為 GPA 者，其 ANCA 識別 MPO 者也達半數(shù)以上。成為我國 ANCA 相關(guān)小血管炎的突出 特點。在超過 65 歲以上的老年 AAV 患者中。約 95%其血清 ANCA 識別 MPO。老年 AAV 患 者預(yù)后差。發(fā)病時的老齡、 腎損害和繼發(fā)肺部感染是患者死亡的獨立危險因素； 而老齡和肺 間質(zhì)纖維化則是發(fā)生繼發(fā)肺部感染的獨立危險因素。需要注意的是，免疫抑制治療后

7、發(fā)生的 繼發(fā)肺部感染已經(jīng)成為 AAV（特2 / 4別是老年）患者的第一位死因。因此，老年人接受免疫抑 制治療應(yīng)相應(yīng)減少劑量以避免繼發(fā)感染。三、 發(fā)病機制的研究進展ANCA 與原發(fā)性小血管炎之間的密切關(guān)系提示 ANCA 很可能在發(fā)病機制中起重要作 用。近年的重大突破是應(yīng)用小鼠 MPO 免疫 MPO 缺陷小鼠從而引起抗 MPO 的免疫反應(yīng)， 之 后將其抗 MPO 抗體或抗 MPO 陽性的脾細胞輸注給 T/B 細胞免疫缺陷的 Rag-小鼠，后者即 可發(fā)生少免疫沉積性壞死性血管炎。說明抗 MPO 抗體在發(fā)病機制中起到了重要作用。體外實驗證實 ANCA 可以使經(jīng)過預(yù)處理的中性粒細胞發(fā)生脫顆粒反應(yīng)，產(chǎn)生大

8、量具有 致病活性的氧自由基和釋放中性粒細胞顆粒中的各種蛋白酶，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細胞的損傷。ANCA 的產(chǎn)生機制尚不清楚，雖然在正常人血清或血漿中檢測不到ANCA ，近期本實驗室與瑞典 Lund 大學的合作研究發(fā)現(xiàn)正常人血漿中存在天然 ANCA 。天然抗 MPO 抗體與 患者的抗MPO 相比，具有滴度低、親和力低和抗體亞型較為局限的特點，特別是缺乏可激 活補體的 IgG3 亞型；天然抗 MPO 抗體誘發(fā)中性粒細胞呼吸爆炸的能力也較差。但是患者 血清中的 ANCA 是否有天然抗體轉(zhuǎn)換而來有待進一步研究。近年發(fā)現(xiàn)常用的抗甲狀腺藥物丙基硫氧嘧啶（PTU）可誘發(fā) ANCA 陽性小血管炎。為研究 ANCA 的

9、產(chǎn)生、臨床血管炎的發(fā)生和發(fā)展機制提供了一個難得的 “模型”。本研究所的 前期研究發(fā)現(xiàn)服用 PTU 的甲亢患者中約 20%的血清 ANCA 陽性，但是其中只有約 1/4 的患 者出現(xiàn)臨床血管炎的癥狀。 PTU 誘發(fā)的 ANCA 為 B 細胞的多克隆活化，可同時識別多種已 知的 ANCA 靶抗原； PTU誘發(fā)的抗 MPO 抗體具有高滴度和低親和力的特點，且缺乏 IgG3 亞型；進一步的研究發(fā)現(xiàn)： PTU 誘發(fā)的抗 MPO 抗體滴度和親和力的升高、以及患者血清出 現(xiàn)抗內(nèi)皮細胞抗體（ AECA ）是臨床發(fā)生血管炎的危險因素。近期研究證實：補體活化在 AAV 的發(fā)病機制中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用?？?MPO

10、 抗體 誘發(fā)的新月體性腎炎可以被補體耗竭所阻斷； 進一步的研究發(fā)現(xiàn)補體的激活是通過旁路途徑 實現(xiàn)的。應(yīng)用抑制補體 C5 的單克隆抗體也可以減弱上述動物模型中新月體腎炎的發(fā)生。本研究所近期的研究發(fā)現(xiàn)， 腎活檢時約 1/3 患者有少量補體 C3c 的沉積， 有補體沉積的 患者其臨床上蛋白尿多， 腎臟病理損害重。 然而， 即使在腎小球無 C3c 沉積、經(jīng)典的 ANCA 陽性的少免疫沉積型新月體腎炎患者的腎臟血管炎病變處，我們近期也發(fā)現(xiàn)了補體旁路途徑激活的明確證據(jù)。說明補體活化確實參與了 AAV 的致病。近期經(jīng)過檢測患者腎活檢時的血 漿，發(fā)現(xiàn)患者 C3 水平顯著低于正常對照， 補體活化的裂解產(chǎn)物 C3

11、a 和 C5a 水平則顯著高于 正常對照，說明患者循環(huán)中確實發(fā)生了補體活化；而 P 因子水平顯著降低、B 因子活化產(chǎn)物Ba 水平顯著升高，說明患者血循環(huán)中的補體活化為旁路途徑所致。四、 ANCA 相關(guān)小血管炎的治療原則及進展ANCA 相關(guān)小血管炎的治療分為誘導(dǎo)緩解、維持緩解以及復(fù)發(fā)的治療。誘導(dǎo)緩解治療 應(yīng)力求達到完全緩解，維持緩解治療的目標則為長期控制復(fù)發(fā)。需要指出的是 GPA 和 EGPA是較易復(fù)發(fā)的疾病，而 MPA 則相對較少復(fù)發(fā)。在進行上述治療的同時，還應(yīng)注意盡可能減 少治療藥物帶來的毒副作用和長期保護腎功能。近年來部分前瞻性多中心的隨機、對照研究( RCT )，積累了很多有價值的治療經(jīng)

12、驗和 方法，特別是包括 10 余個國家的歐洲血管炎研究組( European Vasculitis Study Group ， EUVAS)為此做出了重要貢獻。目前 ANCA 相關(guān)小血管炎治療的很多方面已形成一致看法，治療方案更趨向合理。1 誘導(dǎo)緩解治療：自二十世紀 80 年代以來，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺( CTX )已經(jīng)成 為治療 ANCA相關(guān)小血管炎特別是伴有腎臟損害的首選方法，能夠使90%以上的病人臨床顯著緩解，其中完全緩解率約為75%。強的松(龍)初期治療為 1mg/kg d, 4-6 周，病情控3 / 4制后，可較迅速減量，糖皮質(zhì)激素治療的時間應(yīng)達到1.5-2.0 年。CTX 口服劑

13、量為 1-3 mg/kg d,分兩次服用；一般選用 2 mg/kg d,持續(xù) 3-6 月。近年來 CTX 靜脈沖擊療法得到更廣泛的應(yīng) 用。常用方法為 0.75 g/m2(多為 0.6-1.0g),每月一次，連續(xù) 6 個月，其后維持治療為每2-3月一次，整個療程約為1.5-2 年。也有研究證實每 2-3 周靜點一次 CTX (如 0.4-0.6g),連續(xù)6 次也可達到了滿意的誘導(dǎo)緩解效果。近年的 RCT 研究證明： CTX 靜脈沖擊與口服的誘導(dǎo) 緩解率相似，但靜脈沖擊者感染發(fā)生率低，但復(fù)發(fā)率偏高。起病就需要透析的患者如腎功能可恢復(fù)， 通常發(fā)生在 3 個月內(nèi)； 除非還有腎外器官受累， 不然 3個月

14、后不需要繼續(xù)應(yīng)用 CTX。近年研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用每周靜脈點滴抗B 細胞的生物制劑(Rituximab ) (375 mg/m2/周X4)其療效也不遜于口服 CTX 療法。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合 MTX 誘導(dǎo)緩解方案可以應(yīng)用臨床較輕的患者且Scr177 卩 mol/L，尤其適合于應(yīng)用 CTX 有禁忌者。對于重要臟器受損的重癥病人， 如新月體性腎炎、 腎小球或小動脈纖維素樣壞死、 肺出 血等的誘導(dǎo)治療初期，可應(yīng)用甲基強的松龍沖擊治療，0.5-1.0g/d x 3。血漿置換的主要適應(yīng)證為合并抗GBM 抗體、肺大出血和表現(xiàn)為急性腎衰竭( ARF )起病時依賴透析者。2.維持緩解治療：目前較為常用的維持緩解治療是小

15、劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈CTX(如每 2-3 個月一次) 療法， 可維持 1.5-2.0 年。 該療法可以維持患者臨床緩解、 預(yù)防復(fù)發(fā)。 CTX 以外的藥物用于 維持治療 證據(jù)最為充足 的為硫唑嘌 呤( AZA )， 在 EUVAS 主持的 CYCAZAREM 研究中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用 AZA 可以成功地替代 CTX 用于系統(tǒng)性小血管炎的維持緩解 治療。而 EUVAS- IMPROVE 研究則發(fā)現(xiàn) AZA 用于維持緩解療效優(yōu)于馬替麥考酚酯 ( MMF )。對于進入維持期已經(jīng)依賴透析的患者，如無腎外受累不需要維持緩解治療。3復(fù)發(fā)的治療：建議在病情出現(xiàn)小的波動(minor relapse )時，可以適當增加糖

16、皮質(zhì)激 素和免疫抑制劑的劑量；而病情出現(xiàn)大的反復(fù)( major relapse)時，則需要重新開始誘導(dǎo)緩 解治療。參考文獻1.Jennette JC. Nomenclature and classification of vasculitis: lessons learned from granulomatosiswith polyangiitis (Wegeners granulomatosis). Clin Exp Immunol. 2011;164 Suppl 1:7-10.2.Chen M, Kallenberg CG. ANCA-associated vasculitides-adv

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