治療充血性心力衰竭的藥物及其進(jìn)展

1、 慢性充血性心力衰竭（心衰，慢性充血性心力衰竭（心衰，chronic or congestive heart failure）是各種嚴(yán)重心）是各種嚴(yán)重心臟疾病終末階段所表現(xiàn)出來的一種臨床綜臟疾病終末階段所表現(xiàn)出來的一種臨床綜合征。其病情復(fù)雜，預(yù)后不良。病情嚴(yán)重合征。其病情復(fù)雜，預(yù)后不良。病情嚴(yán)重者一年內(nèi)病死率高達(dá)者一年內(nèi)病死率高達(dá)50以上，病死者中以上，病死者中約有一半為心律失常所致的猝死，另一半約有一半為心律失常所致的猝死，另一半死于進(jìn)行性泵功能衰竭死于進(jìn)行性泵功能衰竭 . 在在20 世紀(jì)世紀(jì)90 年代中后期，證實(shí)心衰發(fā)生、年代中后期，證實(shí)心衰發(fā)生、發(fā)展的根本原因與神經(jīng)內(nèi)分泌被長(zhǎng)期激活發(fā)展的

2、根本原因與神經(jīng)內(nèi)分泌被長(zhǎng)期激活所導(dǎo)致的心室重構(gòu)有關(guān)。神經(jīng)內(nèi)分泌的激所導(dǎo)致的心室重構(gòu)有關(guān)。神經(jīng)內(nèi)分泌的激活，能在短期內(nèi)維持循環(huán)及重要器官的血活，能在短期內(nèi)維持循環(huán)及重要器官的血液灌注，對(duì)心功能起一定的代償作用，但液灌注，對(duì)心功能起一定的代償作用，但過度的激活卻加速了心衰的進(jìn)展，使心室過度的激活卻加速了心衰的進(jìn)展，使心室重構(gòu)持續(xù)進(jìn)行，終致心衰。重構(gòu)持續(xù)進(jìn)行，終致心衰。 按作用藥物靶點(diǎn)的不同，結(jié)合其在臨床治療中的按作用藥物靶點(diǎn)的不同，結(jié)合其在臨床治療中的進(jìn)展分述如下進(jìn)展分述如下: 1 ACE 抑制藥抑制藥 2 AT1受體阻斷藥受體阻斷藥 3 醛固酮受體拮抗藥醛固酮受體拮抗藥 毛發(fā)移植毛發(fā)移植： 19

3、81年第一個(gè)口服有效的卡托普利問世以年第一個(gè)口服有效的卡托普利問世以來，已批準(zhǔn)上市的來，已批準(zhǔn)上市的ACE抑制藥有近抑制藥有近20 種。種?？捎糜谥委熜乃サ目捎糜谥委熜乃サ腁CE 抑制藥有：抑制藥有： 卡托普利（卡托普利（captopril），）， 依那普利（依那普利（enalapril），）， 雷米普利（雷米普利（ramipril），）， 群多普利（群多普利（trandolapril ），）， 賴諾普利（賴諾普利（lisinopril）等。）等。 在在80年代兩個(gè)（年代兩個(gè)（CONSENSUS和和 SOLVD）大規(guī)模臨床試驗(yàn)表明，大規(guī)模臨床試驗(yàn)表明， ACE抑制藥能顯著改善心衰者的預(yù)后，降抑

4、制藥能顯著改善心衰者的預(yù)后，降低心衰患者的病殘率和死亡率，奠定了低心衰患者的病殘率和死亡率，奠定了ACE抑制藥在心衰治療中的地位，使人們抑制藥在心衰治療中的地位，使人們對(duì)心衰發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)產(chǎn)生了根本性轉(zhuǎn)變，對(duì)心衰發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)產(chǎn)生了根本性轉(zhuǎn)變，即神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活參與了心衰的發(fā)即神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活參與了心衰的發(fā)生、發(fā)展。生、發(fā)展。 另另SAVE,TRACE和和AIRE等試驗(yàn)證實(shí)在心肌等試驗(yàn)證實(shí)在心肌 梗死后左室收縮功能障礙和心衰患者中，梗死后左室收縮功能障礙和心衰患者中， ACE抑制藥能顯著提高生存率，降低主要心抑制藥能顯著提高生存率，降低主要心 血管事件的危險(xiǎn)性。不論有無心衰癥狀（血管事

5、件的危險(xiǎn)性。不論有無心衰癥狀（ NYHA IIV級(jí)）所有左室收縮功能異常者都級(jí)）所有左室收縮功能異常者都 能從能從ACE抑制藥長(zhǎng)期治療中獲益。抑制藥長(zhǎng)期治療中獲益。 還有：還有： 抗氧自由基產(chǎn)生、抑制抗氧自由基產(chǎn)生、抑制Ang II 對(duì)交感神經(jīng)對(duì)交感神經(jīng) 沖動(dòng)傳遞的易化作用；使膠原合成顯著下沖動(dòng)傳遞的易化作用；使膠原合成顯著下 降，組織纖維化明顯改善。降，組織纖維化明顯改善。 為目前治療心衰的一線藥，為目前治療心衰的一線藥， 血管緊張素受體阻斷藥血管緊張素受體阻斷藥 (ARBs) 如氯沙坦、纈沙坦如氯沙坦、纈沙坦 (valsartan)、坎地沙、坎地沙坦（坦（candesartan）、厄貝沙坦

6、）、厄貝沙坦 (Irbesartan) 等，能在受體（等，能在受體（AT1）水平）水平選擇性地拮抗循環(huán)和局部組織中的選擇性地拮抗循環(huán)和局部組織中的 ng, 且對(duì)非且對(duì)非CE途徑產(chǎn)生的途徑產(chǎn)生的ng 同樣有拮抗作用同樣有拮抗作用。 RBs用于心衰患者，可產(chǎn)生明顯的血流用于心衰患者，可產(chǎn)生明顯的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，能明顯降低全身動(dòng)脈壓、肺動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，能明顯降低全身動(dòng)脈壓、肺楔壓，增加心排血量。還降低患者血中楔壓，增加心排血量。還降低患者血中 TNF-、IL-6、黏附分子及醛固酮的血漿濃、黏附分子及醛固酮的血漿濃度，其血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)及降低病死率之效度，其血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)及降低病死率之效與與ACE抑制藥相同

7、。抑制藥相同。 一般一般RBs不引起干咳，也有引起血管性不引起干咳，也有引起血管性 水腫的報(bào)道，特別是用過水腫的報(bào)道，特別是用過ACE抑制藥且發(fā)抑制藥且發(fā) 生過此類不良反應(yīng)的病人。就目前而言，生過此類不良反應(yīng)的病人。就目前而言， ARBs可作為心衰患者因不良反應(yīng)如嚴(yán)重干可作為心衰患者因不良反應(yīng)如嚴(yán)重干 咳或血管性水腫而不能耐受咳或血管性水腫而不能耐受ACE抑制藥時(shí)抑制藥時(shí) 的替代藥物。的替代藥物。 醛固酮（醛固酮（Ald）在心衰發(fā)病中具有重要意義，）在心衰發(fā)病中具有重要意義，它除了作用于腎鹽皮甾受體（它除了作用于腎鹽皮甾受體（MRs），發(fā)），發(fā)揮保鈉排鉀、排鎂作用外，也作用于腎以揮保鈉排鉀、排

8、鎂作用外，也作用于腎以外的靶組織如心、腦和血管的鹽皮甾受體，外的靶組織如心、腦和血管的鹽皮甾受體，而引起一系列的負(fù)面作用，即促進(jìn)心衰惡而引起一系列的負(fù)面作用，即促進(jìn)心衰惡化的作用?；淖饔谩?心衰時(shí)，血中醛固酮濃度升高可為正常時(shí)心衰時(shí)，血中醛固酮濃度升高可為正常時(shí)的的20倍，過多的醛固酮加速心室重構(gòu)、心倍，過多的醛固酮加速心室重構(gòu)、心肌纖維化，易致室性心律失常及猝死。因肌纖維化，易致室性心律失常及猝死。因此，心衰時(shí)加用螺內(nèi)酯等拮抗藥以拮抗醛此，心衰時(shí)加用螺內(nèi)酯等拮抗藥以拮抗醛固酮的有害作用顯得十分重要。另研究證固酮的有害作用顯得十分重要。另研究證實(shí)，心衰者長(zhǎng)期使用實(shí)，心衰者長(zhǎng)期使用ACE抑制藥

9、后，會(huì)出抑制藥后，會(huì)出現(xiàn)醛固酮現(xiàn)醛固酮“逃逸逃逸”現(xiàn)象，表現(xiàn)為血中醛固現(xiàn)象，表現(xiàn)為血中醛固酮水平的升高，針對(duì)這一問題，也有必要酮水平的升高，針對(duì)這一問題，也有必要使用抗醛固酮的藥物。使用抗醛固酮的藥物。 RALES試驗(yàn)（隨機(jī)的螺內(nèi)酯評(píng)價(jià)研究）表明，對(duì)試驗(yàn)（隨機(jī)的螺內(nèi)酯評(píng)價(jià)研究）表明，對(duì)嚴(yán)重心衰患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用小劑量的嚴(yán)重心衰患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用小劑量的螺內(nèi)酯（螺內(nèi)酯（spironolactone，每日用量以不超過，每日用量以不超過25 mg）?？娠@著改善癥狀，減少心衰患者的住院時(shí)）?？娠@著改善癥狀，減少心衰患者的住院時(shí)間，延長(zhǎng)其生存期，其中心衰惡化所致死亡與各種間，延長(zhǎng)其生

10、存期，其中心衰惡化所致死亡與各種原因所致猝死都有所下降，但其引起性激素相關(guān)的原因所致猝死都有所下降，但其引起性激素相關(guān)的副作用較多。目前尚未獲得螺內(nèi)酯有效治療輕、中副作用較多。目前尚未獲得螺內(nèi)酯有效治療輕、中度心衰的確實(shí)證據(jù)。度心衰的確實(shí)證據(jù)。 選擇性醛固酮受體拮抗劑依普利酮選擇性醛固酮受體拮抗劑依普利酮（eplerenone），對(duì)其他類固醇受體），對(duì)其他類固醇受體 (如如雄激素、孕激素受體雄激素、孕激素受體)的作用極小。因此，的作用極小。因此，其性激素樣的副作用較螺內(nèi)酯為少。早期其性激素樣的副作用較螺內(nèi)酯為少。早期報(bào)道，報(bào)道，NYHA II IV 級(jí)心衰患者，用依普級(jí)心衰患者，用依普利酮可明

11、顯減輕心衰的嚴(yán)重程度；用心血利酮可明顯減輕心衰的嚴(yán)重程度；用心血管疾病的動(dòng)物模型也證明，它能改善內(nèi)皮管疾病的動(dòng)物模型也證明，它能改善內(nèi)皮功能，減少膠原的堆積和抑制重構(gòu)，對(duì)心、功能，減少膠原的堆積和抑制重構(gòu)，對(duì)心、腦、腎等器官有明顯的保護(hù)作用。腦、腎等器官有明顯的保護(hù)作用。 由禁忌到提倡使用是近年來心衰治療的重要進(jìn)展由禁忌到提倡使用是近年來心衰治療的重要進(jìn)展之一。長(zhǎng)期以來，人們對(duì)心衰病人使用之一。長(zhǎng)期以來，人們對(duì)心衰病人使用受體阻受體阻斷藥存在顧慮，故其曾被摒棄于心衰治療之外達(dá)斷藥存在顧慮，故其曾被摒棄于心衰治療之外達(dá)數(shù)十年之久。曾認(rèn)為心衰病人交感神經(jīng)的激活是數(shù)十年之久。曾認(rèn)為心衰病人交感神經(jīng)的

12、激活是一重要的代償機(jī)制，使心肌收縮力加強(qiáng)，并有助一重要的代償機(jī)制，使心肌收縮力加強(qiáng)，并有助于維持血壓；如阻斷上述支助機(jī)制必是有害的。于維持血壓；如阻斷上述支助機(jī)制必是有害的。然而交感神經(jīng)系統(tǒng)長(zhǎng)期激活，對(duì)心臟的有害效應(yīng)然而交感神經(jīng)系統(tǒng)長(zhǎng)期激活，對(duì)心臟的有害效應(yīng)遠(yuǎn)超過其短期激活的有利效應(yīng)。從這一病理生理遠(yuǎn)超過其短期激活的有利效應(yīng)。從這一病理生理作用出發(fā)，就為作用出發(fā)，就為受體阻斷藥治療心衰奠定了可受體阻斷藥治療心衰奠定了可靠的理論基礎(chǔ)。靠的理論基礎(chǔ)。 交感神經(jīng)系統(tǒng)激活是心衰發(fā)病中最敏感的交感神經(jīng)系統(tǒng)激活是心衰發(fā)病中最敏感的 調(diào)節(jié)與代償機(jī)制，在心衰早期即已出現(xiàn)，調(diào)節(jié)與代償機(jī)制，在心衰早期即已出現(xiàn)，

13、血中血中NE明顯升高，是心衰重要的病理生理明顯升高，是心衰重要的病理生理變化之一。變化之一。受體阻斷藥能有效的拮抗交感受體阻斷藥能有效的拮抗交感神經(jīng)活性，是治療心衰的重要基礎(chǔ)藥。神經(jīng)活性，是治療心衰的重要基礎(chǔ)藥。 大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)了大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)了受體阻斷藥在受體阻斷藥在NYHA IIIII 級(jí)心衰患者中級(jí)心衰患者中,能降低所有死亡能降低所有死亡原因的危險(xiǎn)達(dá)原因的危險(xiǎn)達(dá)34 以上，對(duì)不同程度心衰以上，對(duì)不同程度心衰患者能降低死亡率與病殘率，它在慢性心患者能降低死亡率與病殘率，它在慢性心衰治療中的地位已經(jīng)確立，已是心衰的標(biāo)衰治療中的地位已經(jīng)確立，已是心衰的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物之一。準(zhǔn)治療藥物之一。

14、 尚未闡明，其臨床效益的可能機(jī)制有：尚未闡明，其臨床效益的可能機(jī)制有： 抑制交感神經(jīng)過度興奮：抑制交感神經(jīng)過度興奮： 防止血管收縮、改善心肌缺血；防止血管收縮、改善心肌缺血； 防止高濃兒茶酚胺對(duì)心肌的損害和防止高濃兒茶酚胺對(duì)心肌的損害和 致心律失常作用；致心律失常作用； 減慢心率，改善心臟充盈與順應(yīng)性；減慢心率，改善心臟充盈與順應(yīng)性； 使衰心使衰心1 受體密度上調(diào)受體密度上調(diào),恢復(fù)對(duì)兒茶酚胺的恢復(fù)對(duì)兒茶酚胺的 敏感性，改善心肌能量代謝；敏感性，改善心肌能量代謝； 防止細(xì)胞凋亡、心肌肥厚及逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)等；防止細(xì)胞凋亡、心肌肥厚及逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)等； 直接或間接抑制心衰時(shí)直接或間接抑制心衰時(shí)RAAS的

15、激活，減少交感的激活，減少交感神經(jīng)介導(dǎo)的腎素、血管緊張素、醛固酮的釋放及對(duì)神經(jīng)介導(dǎo)的腎素、血管緊張素、醛固酮的釋放及對(duì)心肌的損害，還能降低內(nèi)皮素、心肌的損害，還能降低內(nèi)皮素、TNF-、IL- 6等細(xì)等細(xì)胞因子水平及抗氧化損傷而改善心功能、延緩心衰胞因子水平及抗氧化損傷而改善心功能、延緩心衰進(jìn)程；進(jìn)程； 抗心律失常作用及減少猝死的發(fā)生，并能改善抗心律失常作用及減少猝死的發(fā)生，并能改善心衰的預(yù)后。心衰的預(yù)后。 目前，在標(biāo)準(zhǔn)治療（利尿藥目前，在標(biāo)準(zhǔn)治療（利尿藥ACEI）的基礎(chǔ)上，不論缺血）的基礎(chǔ)上，不論缺血性或非缺血性輕、中、重度心衰患者均可接受性或非缺血性輕、中、重度心衰患者均可接受受體阻斷藥受體

16、阻斷藥的治療，特別應(yīng)合用的治療，特別應(yīng)合用ACE抑制藥，可使兩種神經(jīng)激素系統(tǒng)抑制藥，可使兩種神經(jīng)激素系統(tǒng)同時(shí)受阻，產(chǎn)生相加作用。在心衰的治療方面，非所有同時(shí)受阻，產(chǎn)生相加作用。在心衰的治療方面，非所有受受體阻斷藥都能從中獲益，目前只有體阻斷藥都能從中獲益，目前只有 比索洛爾、美托洛爾、卡維地洛比索洛爾、美托洛爾、卡維地洛 用于心衰的治療，且后者的作用更為突出。用于心衰的治療，且后者的作用更為突出。 為一非選擇性為一非選擇性受體阻斷藥，其藥理作用多樣，阻斷受體阻斷藥，其藥理作用多樣，阻斷1、2 和和1受體，但并不上調(diào)受體，但并不上調(diào)受體，無內(nèi)在擬交感活性；能受體，無內(nèi)在擬交感活性；能拮抗拮抗1受

17、體所中介的外周血管收縮，抑制受體所中介的外周血管收縮，抑制1受體興奮所致受體興奮所致的后除極、觸發(fā)活動(dòng)；抑制心肌收縮力、減慢心率，降低的后除極、觸發(fā)活動(dòng)；抑制心肌收縮力、減慢心率，降低心肌氧耗量；抗心肌缺血、心律失常，減少猝死的發(fā)生；心肌氧耗量；抗心肌缺血、心律失常，減少猝死的發(fā)生；防止和逆轉(zhuǎn)進(jìn)展性心衰的重構(gòu)。防止和逆轉(zhuǎn)進(jìn)展性心衰的重構(gòu)。 提示其對(duì)多種受體的阻斷能更有效地防止兒茶酚胺的毒性提示其對(duì)多種受體的阻斷能更有效地防止兒茶酚胺的毒性作用，發(fā)揮理想的臨床療效作用，發(fā)揮理想的臨床療效; 抗氧化作用抗氧化作用 有極強(qiáng)的親脂性和強(qiáng)大的抗氧化有極強(qiáng)的親脂性和強(qiáng)大的抗氧化 作用，能直接抑制巨噬細(xì)胞、

18、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生氧自作用，能直接抑制巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生氧自 由基；抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，保護(hù)心由基；抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，保護(hù)心 肌，延緩心衰的進(jìn)程；抑制心肌線粒體脂質(zhì)過氧肌，延緩心衰的進(jìn)程；抑制心肌線粒體脂質(zhì)過氧 化，保護(hù)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)。也具有與金屬離子化，保護(hù)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)。也具有與金屬離子 如如Cu(動(dòng)脈壁受損時(shí)釋放動(dòng)脈壁受損時(shí)釋放) 螯合的特性。能劑量依賴螯合的特性。能劑量依賴性地抑制由性地抑制由Cu引起的引起的LDL氧化成氧化成ox-LDL，其，其IC50為為7mol/L，而其他，而其他受體阻斷藥即使?jié)舛雀哌_(dá)受體阻斷藥即使?jié)舛雀哌_(dá)300mol/L也無此作用。也無此作用

19、。 根據(jù)受體激活的三元變構(gòu)復(fù)合模型，可知根據(jù)受體激活的三元變構(gòu)復(fù)合模型，可知受體激受體激動(dòng)藥與受體結(jié)合后，使受體處于激活態(tài)，只有激動(dòng)藥與受體結(jié)合后，使受體處于激活態(tài)，只有激活態(tài)受體才被活態(tài)受體才被-AR激酶磷酸化，與激酶磷酸化，與Gs脫偶聯(lián)，脫偶聯(lián)，使受體去敏和下調(diào)。而反激動(dòng)劑（有降低基礎(chǔ)使受體去敏和下調(diào)。而反激動(dòng)劑（有降低基礎(chǔ)-AR活性的能力）如美托洛爾與受體結(jié)合后，使受活性的能力）如美托洛爾與受體結(jié)合后，使受體處于失活態(tài)；此態(tài)抑制體處于失活態(tài)；此態(tài)抑制-AR激酶對(duì)受體的磷酸激酶對(duì)受體的磷酸化，使化，使-AR密度上調(diào)，恢復(fù)心衰者密度上調(diào)，恢復(fù)心衰者-AR的敏感的敏感性，而卡維地洛的這一特性較

20、弱。性，而卡維地洛的這一特性較弱。 美托洛爾可劑量依賴性的減慢靜息或運(yùn)動(dòng)美托洛爾可劑量依賴性的減慢靜息或運(yùn)動(dòng)時(shí)的心率，抑制夜間褪黑素的釋放，而卡時(shí)的心率，抑制夜間褪黑素的釋放，而卡維地洛對(duì)靜息時(shí)的心率影響較小。維地洛對(duì)靜息時(shí)的心率影響較小。 （此與其阻斷（此與其阻斷受體后反射性興奮交感神經(jīng)可能有關(guān)）。受體后反射性興奮交感神經(jīng)可能有關(guān)）。 而在交感張力較高時(shí)如運(yùn)動(dòng)及心衰者，它而在交感張力較高時(shí)如運(yùn)動(dòng)及心衰者，它 能劑量依賴性地減慢心率，對(duì)夜間褪黑素能劑量依賴性地減慢心率，對(duì)夜間褪黑素 的釋放也無影響，故不良反應(yīng)相對(duì)較小。的釋放也無影響，故不良反應(yīng)相對(duì)較小。 心衰者在全程使用心衰者在全程使用ACE

21、抑制藥的同時(shí)加用抑制藥的同時(shí)加用卡維地洛，可見活性腎素的分泌明顯減少卡維地洛，可見活性腎素的分泌明顯減少（）（）, ACE活性也有降低的趨勢(shì)（），與之活性也有降低的趨勢(shì)（），與之相比較，對(duì)照組相比較，對(duì)照組ACE的活性則有升高傾向。的活性則有升高傾向。提示卡維地洛可防止長(zhǎng)期單用提示卡維地洛可防止長(zhǎng)期單用ACE抑制藥抑制藥后所產(chǎn)生的后所產(chǎn)生的ACE“逃逸逃逸”現(xiàn)象（表現(xiàn)為血中現(xiàn)象（表現(xiàn)為血中ACE水平的升高）；也可進(jìn)一步增強(qiáng)水平的升高）；也可進(jìn)一步增強(qiáng)ACE抑制藥對(duì)抑制藥對(duì)RAS上游部位的抑制作用。上游部位的抑制作用。 利尿藥是心衰傳統(tǒng)治療藥之一。利尿藥是心衰傳統(tǒng)治療藥之一。 低、中、高效能的利

22、尿藥均可治療低、中、高效能的利尿藥均可治療 心衰，常與心衰，常與ACE抑制藥和抑制藥和受體阻受體阻 斷藥合用。其中托拉塞米更具特點(diǎn)，斷藥合用。其中托拉塞米更具特點(diǎn)， t1/2較長(zhǎng)，生物利用度較高為較長(zhǎng)，生物利用度較高為7696，且，且吸收不受藥物的影響。其利鈉利尿活性是吸收不受藥物的影響。其利鈉利尿活性是呋塞米的呋塞米的8倍，而排鉀作用卻弱于呋塞米；倍，而排鉀作用卻弱于呋塞米；還能抑制還能抑制Ang II 的收縮血管和促生長(zhǎng)作用。的收縮血管和促生長(zhǎng)作用。體外實(shí)驗(yàn)證明它抑制大鼠、母牛、豚鼠腎體外實(shí)驗(yàn)證明它抑制大鼠、母牛、豚鼠腎上腺細(xì)胞分泌醛固酮，并抑制醛固酮與大上腺細(xì)胞分泌醛固酮，并抑制醛固酮與

23、大鼠腎胞漿部分受體的結(jié)合。托拉塞米抗醛鼠腎胞漿部分受體的結(jié)合。托拉塞米抗醛固酮的作用可能是其降低嚴(yán)重心衰者病死固酮的作用可能是其降低嚴(yán)重心衰者病死率的原因率的原因 。 除螺內(nèi)酯外均為排鹽利尿藥（利鹽藥），除螺內(nèi)酯外均為排鹽利尿藥（利鹽藥），即它們?cè)家旨此鼈冊(cè)家諲a+再吸收而后排水，排水是再吸收而后排水，排水是繼發(fā)于排鈉所致。它們?cè)诰徑庑乃サ娜萘坷^發(fā)于排鈉所致。它們?cè)诰徑庑乃サ娜萘砍?fù)荷和充血癥狀的同時(shí)，常伴有超負(fù)荷和充血癥狀的同時(shí)，常伴有RAS和和交感神經(jīng)的激活、并降低腎小球?yàn)V過率；交感神經(jīng)的激活、并降低腎小球?yàn)V過率；對(duì)低鈉者（對(duì)低鈉者（Na+低滲透性）少效，甚至進(jìn)低滲透性）少效，甚至進(jìn)

24、一步促其低鈉。在此情況下，袢利尿藥將一步促其低鈉。在此情況下，袢利尿藥將使電解質(zhì)障礙進(jìn)一步惡化使電解質(zhì)障礙進(jìn)一步惡化 其原始作用是促水排泄，能留電解質(zhì)而排其原始作用是促水排泄，能留電解質(zhì)而排 水。如精氨酸加壓素（水。如精氨酸加壓素（AVP）受體阻斷劑）受體阻斷劑能留電解質(zhì)而排水，此有助于機(jī)體動(dòng)員過多能留電解質(zhì)而排水，此有助于機(jī)體動(dòng)員過多體液，又增加血體液，又增加血Na+ 的滲透性，此類藥物又的滲透性，此類藥物又稱利水藥（稱利水藥（aquaretics），它可能是治療低），它可能是治療低血血Na+ 癥的有效藥。癥的有效藥。 AVP為一肽類激素，它通過激活為一肽類激素，它通過激活V1a、V2 受體

25、受體 而調(diào)節(jié)各種生理過程，包括調(diào)節(jié)體液、血管張力而調(diào)節(jié)各種生理過程，包括調(diào)節(jié)體液、血管張力 及心血管的收縮性。及心血管的收縮性。AVP具有強(qiáng)烈的血管收縮、具有強(qiáng)烈的血管收縮、水潴留、增強(qiáng)水潴留、增強(qiáng)NE、Ang II及致心室重構(gòu)等作用，及致心室重構(gòu)等作用，是心衰惡化的因素之一。心衰患者血中是心衰惡化的因素之一。心衰患者血中AVP的水的水平隨病情嚴(yán)重程度而增加，短期應(yīng)用平隨病情嚴(yán)重程度而增加，短期應(yīng)用AVP受體阻受體阻斷劑斷劑tolvaptan、conivaptan能改善心衰患者的能改善心衰患者的 血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)和低鈉血癥血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)和低鈉血癥 。精氨酸加壓素（精氨酸加壓素（AVP）受體阻斷劑

26、）受體阻斷劑 其中口服有效的其中口服有效的 V1a、V2 受體拮抗劑受體拮抗劑conivaptan，對(duì)心衰患者，對(duì)心衰患者， 能增加水的排出和血漿滲透壓，擴(kuò)張血管，能增加水的排出和血漿滲透壓，擴(kuò)張血管，降低肺楔壓，改進(jìn)左室功能，正在進(jìn)行的降低肺楔壓，改進(jìn)左室功能，正在進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)將評(píng)價(jià)其對(duì)心衰的作用。期臨床試驗(yàn)將評(píng)價(jià)其對(duì)心衰的作用。 目前，常用的強(qiáng)心苷是地高辛，其久用不目前，常用的強(qiáng)心苷是地高辛，其久用不衰的原因，是因?yàn)槠湔∽饔幂^弱，并具衰的原因，是因?yàn)槠湔∽饔幂^弱，并具有多種正肌以外的作用，即對(duì)神經(jīng)激素的有多種正肌以外的作用，即對(duì)神經(jīng)激素的調(diào)節(jié)作用。調(diào)節(jié)作用。 正性肌力作用正性

27、肌力作用 其正肌作用有三種模式其正肌作用有三種模式 抑制心肌細(xì)胞膜上抑制心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶，使胞內(nèi)酶，使胞內(nèi)Na+ 一過性一過性 增加，繼而通過增加，繼而通過Na/Ca2交換而使胞內(nèi)鈣增加，再通過交換而使胞內(nèi)鈣增加，再通過 肌質(zhì)網(wǎng)的肌質(zhì)網(wǎng)的Ca-ATP酶（酶（SERCA）使較多的）使較多的Ca2貯存在肌貯存在肌 質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，當(dāng)除極時(shí)，質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，當(dāng)除極時(shí)，Ca2+釋放而使心收縮力增加；釋放而使心收縮力增加；Na+- K+-ATP酶受抑后，也可通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)激活酶受抑后，也可通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)激活MAPK， 增加胞內(nèi)增加胞內(nèi)Ca2+。 通過增加與利諾丁受體（通過增加與利諾丁受體（ryan

28、odine receptor, RyR）的相互作用（增加）的相互作用（增加RyR單通道活性），增單通道活性），增加肌質(zhì)網(wǎng)釋鈣；加肌質(zhì)網(wǎng)釋鈣； 通過誘導(dǎo)鈉通道的一種滑動(dòng)模式傳導(dǎo)（通過誘導(dǎo)鈉通道的一種滑動(dòng)模式傳導(dǎo)（slip-mode conduction，SOC），允許），允許Ca2通過鈉通過鈉通道進(jìn)入胞內(nèi)，通道進(jìn)入胞內(nèi)，非正肌作用：心衰時(shí)，心外非正肌作用：心衰時(shí)，心外Na+-K+-ATP酶活性高。酶活性高。 強(qiáng)心苷也抑制心外強(qiáng)心苷也抑制心外Na+-K+-ATP酶，如恢復(fù)心衰患酶，如恢復(fù)心衰患者竇弓壓力感受器的敏感性；直接抑制交感神經(jīng)、者竇弓壓力感受器的敏感性；直接抑制交感神經(jīng)、增強(qiáng)迷走神經(jīng)的活性

29、，自律性下降而減慢心率，改增強(qiáng)迷走神經(jīng)的活性，自律性下降而減慢心率，改善心衰癥狀。地高辛抑制善心衰癥狀。地高辛抑制RAAS的作用有助于糾正的作用有助于糾正利尿藥增強(qiáng)該系統(tǒng)的不良作用。利尿藥增強(qiáng)該系統(tǒng)的不良作用。 強(qiáng)心苷治療心衰：較小劑量，即使未能取得血流強(qiáng)心苷治療心衰：較小劑量，即使未能取得血流動(dòng)力學(xué)的改善，也可改善或糾正心衰時(shí)異常的神動(dòng)力學(xué)的改善，也可改善或糾正心衰時(shí)異常的神經(jīng)體液作用。經(jīng)體液作用。 大規(guī)模多中心的大規(guī)模多中心的DIG組（洋地黃研究組）證實(shí)，組（洋地黃研究組）證實(shí)，地高辛能改善臨床癥狀，降低再入院率，減少心地高辛能改善臨床癥狀，降低再入院率，減少心衰惡化所致的病死率，但對(duì)總病

30、死率卻無影響。衰惡化所致的病死率，但對(duì)總病死率卻無影響。重新確定了強(qiáng)心苷在心衰治療中的地位。迄今，重新確定了強(qiáng)心苷在心衰治療中的地位。迄今，強(qiáng)心苷仍是一類口服安全、可長(zhǎng)期應(yīng)用的治療心強(qiáng)心苷仍是一類口服安全、可長(zhǎng)期應(yīng)用的治療心衰的正肌藥，其中伴房顫的心衰為其最佳適應(yīng)證。衰的正肌藥，其中伴房顫的心衰為其最佳適應(yīng)證。 正肌藥在心衰治療中的地位仍未確立，除地高辛外，其他正肌藥在心衰治療中的地位仍未確立，除地高辛外，其他正肌藥的有效性和安全性不斷受到質(zhì)疑，部分原因是衰竭正肌藥的有效性和安全性不斷受到質(zhì)疑，部分原因是衰竭心肌是否應(yīng)該使用正肌藥這個(gè)根本問題尚未解決。這類藥心肌是否應(yīng)該使用正肌藥這個(gè)根本問題尚

31、未解決。這類藥物雖然能明顯改善血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，但不能帶來臨床益處，物雖然能明顯改善血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，但不能帶來臨床益處，反可增加氧耗，誘發(fā)嚴(yán)重室性心律失常，甚至增加病死率。反可增加氧耗，誘發(fā)嚴(yán)重室性心律失常，甚至增加病死率?，F(xiàn)有資料表明減少劑量可增加多種正肌藥的安全性和有效現(xiàn)有資料表明減少劑量可增加多種正肌藥的安全性和有效性。就目前而言，非地高辛類正肌藥主要應(yīng)用于急性心衰性。就目前而言，非地高辛類正肌藥主要應(yīng)用于急性心衰的短期支持治療（的短期支持治療（iv），已少應(yīng)用。），已少應(yīng)用。 為一鈣增敏藥，具有增加心臟功能及擴(kuò)管作用，為一鈣增敏藥，具有增加心臟功能及擴(kuò)管作用，短期使用能改善血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)

32、及癥狀，治療急短期使用能改善血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)及癥狀，治療急性心衰已獲得較好的效果。長(zhǎng)期治療除能改善血性心衰已獲得較好的效果。長(zhǎng)期治療除能改善血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)及癥狀外，還防止心衰的進(jìn)展，降流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)及癥狀外，還防止心衰的進(jìn)展，降低再住院率和改善病人存活率，但不增加胞內(nèi)低再住院率和改善病人存活率，但不增加胞內(nèi)Ca2+和和cAMP；也不增加心律失常，可能機(jī)制；也不增加心律失常，可能機(jī)制 是：是：1 鈣增敏作用，能在不增加細(xì)胞內(nèi)鈣增敏作用，能在不增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度濃度的條件下，加強(qiáng)心肌收縮性的條件下，加強(qiáng)心肌收縮性, 可避免胞內(nèi)可避免胞內(nèi)Ca2+過高過高所引起的不良后果，也可節(jié)約部分供所引起的不良后

33、果，也可節(jié)約部分供Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)所轉(zhuǎn)運(yùn)所耗的能量。耗的能量。2 開放鉀通道而擴(kuò)張血管開放鉀通道而擴(kuò)張血管。 其短期的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)和中期的運(yùn)動(dòng)耐其短期的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)和中期的運(yùn)動(dòng)耐量的改善是肯定的，但不能由此推論，其量的改善是肯定的，但不能由此推論，其長(zhǎng)期治療也會(huì)產(chǎn)生有益的效應(yīng)。事實(shí)上它長(zhǎng)期治療也會(huì)產(chǎn)生有益的效應(yīng)。事實(shí)上它不能防止心衰的進(jìn)展。在心衰的應(yīng)用中，不能防止心衰的進(jìn)展。在心衰的應(yīng)用中，存在一些爭(zhēng)議和未解決的問題，如可迅速存在一些爭(zhēng)議和未解決的問題，如可迅速產(chǎn)生耐受和反射性激活神經(jīng)激素機(jī)制等產(chǎn)生耐受和反射性激活神經(jīng)激素機(jī)制等 內(nèi)皮素內(nèi)皮素-1在心室重構(gòu)、心肌肥厚和心衰中起在心室重構(gòu)、心肌肥

34、厚和心衰中起著重要的作用。其拮抗劑恩拉生坦、波生著重要的作用。其拮抗劑恩拉生坦、波生坦短期使用有益于血流動(dòng)力學(xué)的改善，但坦短期使用有益于血流動(dòng)力學(xué)的改善，但長(zhǎng)期結(jié)果均未顯示出對(duì)心衰的有益作用。長(zhǎng)期結(jié)果均未顯示出對(duì)心衰的有益作用。目前的證據(jù)并不支持將目前的證據(jù)并不支持將ET-1受體拮抗劑用受體拮抗劑用于心衰治療，但于心衰治療，但ET系統(tǒng)作為治療心衰的作系統(tǒng)作為治療心衰的作用靶點(diǎn)是肯定的。此外，新型內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換用靶點(diǎn)是肯定的。此外，新型內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（抑制劑）正在臨床試驗(yàn)酶抑制劑（抑制劑）正在臨床試驗(yàn)中。中。 致炎細(xì)胞因子的激活是心衰重要的病理生理機(jī)制致炎細(xì)胞因子的激活是心衰重要的病理生理機(jī)制

35、之一。在心衰病人血中明顯增高?？怪弧Ｔ谛乃ゲ∪搜忻黠@增高?？筎NF-藥藥依那西普依那西普(etanercept）和抗）和抗TNF單克隆抗體單克隆抗體- 英利昔單抗英利昔單抗 (infliximab) 在心衰治療試驗(yàn)中，因在心衰治療試驗(yàn)中，因死亡和心衰住院事件明顯多于安慰劑組而提前終死亡和心衰住院事件明顯多于安慰劑組而提前終止了研究。止了研究。 因此，單純的細(xì)胞因子策略治療心衰并不能改善因此，單純的細(xì)胞因子策略治療心衰并不能改善 心衰者的癥狀。目前，尚無足夠證據(jù)肯定抗心衰者的癥狀。目前，尚無足夠證據(jù)肯定抗 TNF- 藥物適用于治療心衰然而從理論上講，藥物適用于治療心衰然而從理論上講，抗抗TN

36、F-對(duì)心衰治療應(yīng)該是有利的。對(duì)心衰治療應(yīng)該是有利的。 坎沙曲（坎沙曲（candoxatril）及）及ecadotril均為中均為中性內(nèi)肽酶抑制藥，可減少利鈉肽的降解而性內(nèi)肽酶抑制藥，可減少利鈉肽的降解而增加內(nèi)源性增加內(nèi)源性ANP、BNP水平，但早期臨床水平，但早期臨床用于治療心衰效果不佳。用于治療心衰效果不佳。 靜脈滴注腦利鈉肽（靜脈滴注腦利鈉肽（BNP）具有較強(qiáng)的排）具有較強(qiáng)的排鈉、利尿、擴(kuò)張血管，抗有絲分裂、抗鈉、利尿、擴(kuò)張血管，抗有絲分裂、抗NE、腎素、醛固酮的效應(yīng)，并能在心肌舒張過腎素、醛固酮的效應(yīng)，并能在心肌舒張過程中起松弛作用（程中起松弛作用（lusitropic action），

37、且），且血漿血漿BNP水平的高低可作為左室收縮舒張水平的高低可作為左室收縮舒張功能不全患者的診斷、治療評(píng)估及預(yù)后估功能不全患者的診斷、治療評(píng)估及預(yù)后估測(cè)的指標(biāo)。如經(jīng)治療后，血漿測(cè)的指標(biāo)。如經(jīng)治療后，血漿BNP水平持水平持續(xù)升高，提示患者仍有很高的復(fù)發(fā)率和病續(xù)升高，提示患者仍有很高的復(fù)發(fā)率和病死率。死率。BNP等利鈉肽家族都都能被中性內(nèi)等利鈉肽家族都都能被中性內(nèi)肽酶（肽酶（NEP）降解而失效。）降解而失效。 是心衰治療的良策之一，可通過是心衰治療的良策之一，可通過 下列措施加以實(shí)現(xiàn)，下列措施加以實(shí)現(xiàn)， 給予外源性給予外源性ANP、BNP； 應(yīng)用利鈉肽受體激動(dòng)藥（應(yīng)用利鈉肽受體激動(dòng)藥（NPR-A）

38、 及應(yīng)用中性內(nèi)肽酶（及應(yīng)用中性內(nèi)肽酶（NEP）抑制藥。）抑制藥。 （ recombinant human BNP）為一合成肽，作用與內(nèi)源性BNP相似，用于急性失代償性心衰的短期住院治療，安全性較好，其特點(diǎn)是擴(kuò)管、降壓而不加快心率，不激活RAAS活性47。BNP與強(qiáng)效利尿藥呋塞米合用，可增強(qiáng)呋塞米的利鈉、利尿效，維持GFR, 并抑制呋塞米所致的醛固酮的激活。 既能抑制的分解、增強(qiáng)有利的神經(jīng)體液作既能抑制的分解、增強(qiáng)有利的神經(jīng)體液作用，又能同時(shí)對(duì)抗、抑制有害的神經(jīng)激素用，又能同時(shí)對(duì)抗、抑制有害的神經(jīng)激素作用，曾被認(rèn)為是很有前途的新一代抗心衰作用，曾被認(rèn)為是很有前途的新一代抗心衰藥其中報(bào)道最多的是奧

39、馬曲拉藥其中報(bào)道最多的是奧馬曲拉(omapatrilat)。臨床證實(shí)奧馬曲拉對(duì)臨床證實(shí)奧馬曲拉對(duì)NYHA IIIV級(jí)的心衰患者有級(jí)的心衰患者有效，但并不優(yōu)于依那普利。因其降壓和致血管性效，但并不優(yōu)于依那普利。因其降壓和致血管性水腫的發(fā)生率均較依那普利組為多。因此迄今，水腫的發(fā)生率均較依那普利組為多。因此迄今，奧馬曲拉尚未被批準(zhǔn)用干心衰的治療奧馬曲拉尚未被批準(zhǔn)用干心衰的治療。 包括心臟外科手術(shù)，使用埋藏式自動(dòng)復(fù)律包括心臟外科手術(shù)，使用埋藏式自動(dòng)復(fù)律除顫器（除顫器（AICD）、植入左心室輔助裝置）、植入左心室輔助裝置（LVAD）及雙心室起搏等方法，這些治療）及雙心室起搏等方法，這些治療手段在一定程

40、度上也可以緩解和改善癥狀。手段在一定程度上也可以緩解和改善癥狀。此外，尚有心臟移植、干細(xì)胞移植和心衰此外，尚有心臟移植、干細(xì)胞移植和心衰的基因治療。的基因治療。 是治療終末期頑固性心衰最有效的方法，是治療終末期頑固性心衰最有效的方法，但此法供體來源受限，移植后的排異反應(yīng)、但此法供體來源受限，移植后的排異反應(yīng)、感染仍是影響存活的一個(gè)重要因素。感染仍是影響存活的一個(gè)重要因素。 針對(duì)心衰的基本病理生理機(jī)制針對(duì)心衰的基本病理生理機(jī)制,把適宜的供體細(xì)胞移植到把適宜的供體細(xì)胞移植到受損的心肌組織受損的心肌組織, 使其增加心肌細(xì)胞數(shù)目使其增加心肌細(xì)胞數(shù)目,修復(fù)由于心肌細(xì)修復(fù)由于心肌細(xì)胞壞死和胞壞死和/或凋亡

41、所造成的固有心肌細(xì)胞的喪失及心室重或凋亡所造成的固有心肌細(xì)胞的喪失及心室重構(gòu)構(gòu),從而改善心臟舒縮功能從而改善心臟舒縮功能,提高心衰患者生存率。近年發(fā)提高心衰患者生存率。近年發(fā)現(xiàn)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞現(xiàn)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,SCs) 在在一定條件下可分化為心肌細(xì)胞一定條件下可分化為心肌細(xì)胞,可以通過自體可以通過自體SCs移植移植,修復(fù)喪失的心肌細(xì)胞修復(fù)喪失的心肌細(xì)胞,為自體為自體SCs移植治療心衰提供一條移植治療心衰提供一條新的治療途徑新的治療途徑 從從20 世紀(jì)世紀(jì)80 年代起，認(rèn)為心衰的本質(zhì)是心年代起，認(rèn)為心衰的本質(zhì)是心肌細(xì)胞中某些相關(guān)基因表達(dá)與調(diào)控異常肌細(xì)胞中某些相關(guān)基因表達(dá)與調(diào)控異常, 為為此，經(jīng)基因?qū)胍匝泳徍图m正心肌組織中此，經(jīng)基因?qū)胍匝泳徍图m正心肌組織中某些基因的改變某些基因的改變,有可能使心衰治療獲得較有可能使心衰治療獲得較大突破。但心衰的基因治療尚處于發(fā)展的大突破。但心