力拉-依普黃酮片

1、力 拉有效治療骨質(zhì)疏松有效治療骨質(zhì)疏松湖北四環(huán)制藥有限公司湖北四環(huán)制藥有限公司骨質(zhì)疏松癥 【概念概念】 骨質(zhì)疏松癥（骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis）是全身）是全身性骨代謝性疾病，其特征是全身性的性骨代謝性疾病，其特征是全身性的骨骨量降低量降低，骨組織骨組織顯微結(jié)構(gòu)退化顯微結(jié)構(gòu)退化，骨脆性骨脆性增加增加并并易于骨折易于骨折。分類(lèi)與分型分類(lèi)與分型 q 第一類(lèi)第一類(lèi) 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 型：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥 型：老年性骨質(zhì)疏松癥 q 第二類(lèi)第二類(lèi) 繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 內(nèi)分泌疾病 慢性疾病 藥物 先天性q 第三類(lèi)第三類(lèi) 特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)流行病學(xué)

2、q 我國(guó)患病人數(shù)居世界之最：我國(guó)患病人數(shù)居世界之最：6000-8000萬(wàn)萬(wàn) q 絕經(jīng)后婦女約有絕經(jīng)后婦女約有30% 患有骨質(zhì)疏松患有骨質(zhì)疏松q 發(fā)病率居世界各種常見(jiàn)癥的第發(fā)病率居世界各種常見(jiàn)癥的第七七位位q 嚴(yán)重的后果嚴(yán)重的后果骨折骨折 好發(fā)部位：好發(fā)部位：髖部髖部、脊椎和前臂遠(yuǎn)端（、脊椎和前臂遠(yuǎn)端（Colles骨折）骨折） 呈呈上升趨勢(shì)上升趨勢(shì) 女性比男性高女性比男性高4倍左右倍左右 絕經(jīng)后絕經(jīng)后臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)q 腰背疼痛腰背疼痛q 身長(zhǎng)縮短、駝背身長(zhǎng)縮短、駝背q 呼吸功能下降呼吸功能下降q 活動(dòng)受限活動(dòng)受限q 合并骨折合并骨折q 骨痛骨痛 骨量迅速丟失的原因骨量迅速丟失的原因破骨細(xì)胞破骨

3、細(xì)胞 活性活性成骨細(xì)胞成骨細(xì)胞 活性活性骨吸收骨形成骨吸收骨形成骨丟失骨丟失危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素 q 性激素缺乏性激素缺乏：絕經(jīng)、卵巢切除、絕經(jīng)、卵巢切除、 Gn-Rh-A治療病人治療病人q 營(yíng)養(yǎng)因素營(yíng)養(yǎng)因素：缺維生素缺維生素D及及K、Ca、蛋白質(zhì)等、蛋白質(zhì)等q 運(yùn)動(dòng)負(fù)荷運(yùn)動(dòng)負(fù)荷：長(zhǎng)期臥床，骨缺乏肌肉活動(dòng)刺激，成骨活性下降長(zhǎng)期臥床，骨缺乏肌肉活動(dòng)刺激，成骨活性下降 q 慢性疾病慢性疾?。禾悄虿　⒛I功能不全、胃腸疾病、胃腸切除、慢糖尿病、腎功能不全、胃腸疾病、胃腸切除、慢性肝病性肝病q 個(gè)人因素個(gè)人因素：酗酒、長(zhǎng)期低鈣飲食、吸煙、飲咖啡、濃茶酗酒、長(zhǎng)期低鈣飲食、吸煙、飲咖啡、濃茶q 藥物因素藥物因素

4、：長(zhǎng)期使用皮質(zhì)激素、巴比妥、大侖丁、肝素等長(zhǎng)期使用皮質(zhì)激素、巴比妥、大侖丁、肝素等q 性別性別：女性比男性患病率高女性比男性患病率高2-8倍，男性骨量比女性高倍，男性骨量比女性高30% q 年齡年齡：女性女性50-60歲后，男性歲后，男性60-70歲后發(fā)病率升高歲后發(fā)病率升高q 種族差異種族差異：白種或黃種人白種或黃種人q 家族史家族史：基因基因BB型，型，BMD比比bb型低型低10%發(fā)病機(jī)制激素激素 性激素性激素鈣調(diào)節(jié)劑鈣調(diào)節(jié)劑骨代謝局部調(diào)節(jié)因子骨代謝局部調(diào)節(jié)因子遺傳因素遺傳因素營(yíng)養(yǎng)因素營(yíng)養(yǎng)因素生活習(xí)慣生活習(xí)慣飲酒飲酒吸煙吸煙運(yùn)動(dòng)和負(fù)荷運(yùn)動(dòng)和負(fù)荷前列腺素前列腺素診斷方法診斷方法q 癥狀和體征

5、癥狀和體征q X線診斷線診斷q 骨密度測(cè)量：骨密度測(cè)量：SPA、DPA、DXA、QCT等q 骨計(jì)量學(xué)參數(shù)：骨計(jì)量學(xué)參數(shù)：E. De、BFRs、Rm. P等q 骨生化指標(biāo)：骨生化指標(biāo)：BGP、BSP、Hyp等治療目標(biāo)治療目標(biāo)q 糾正骨重建，減緩骨丟失糾正骨重建，減緩骨丟失q 恢復(fù)已經(jīng)丟失的骨量恢復(fù)已經(jīng)丟失的骨量q 緩解疼痛緩解疼痛q 降低骨折發(fā)生率降低骨折發(fā)生率藥物治療選擇藥物治療選擇q 雌激素替代療法雌激素替代療法 雌激素雌激素 抗雌激素劑抗雌激素劑 q 非雌激素治療非雌激素治療 骨吸收抑制藥骨吸收抑制藥 ：降鈣素、雙磷酸鹽：降鈣素、雙磷酸鹽 刺激骨形成藥物刺激骨形成藥物 ：甲狀旁腺素、促蛋白

6、合成激素：甲狀旁腺素、促蛋白合成激素 多種作用藥物多種作用藥物 ：依普黃酮依普黃酮不同藥物的對(duì)比不同藥物的對(duì)比6.0元元22.633.9元元8.5元（利維愛(ài)）元（利維愛(ài)）每日藥費(fèi)每日藥費(fèi)主要是胃腸道反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)長(zhǎng)期用藥出現(xiàn)長(zhǎng)期用藥出現(xiàn)“脫逸脫逸”現(xiàn)象現(xiàn)象增加骨密度作用增加骨密度作用小小癌癥危險(xiǎn)癌癥危險(xiǎn)用藥時(shí)間長(zhǎng)：用藥時(shí)間長(zhǎng)：510年年臨床缺點(diǎn)臨床缺點(diǎn)有效治療原發(fā)性骨有效治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松質(zhì)疏松顯著的鎮(zhèn)痛作用顯著的鎮(zhèn)痛作用降低骨折發(fā)生率降低骨折發(fā)生率能迅速緩解骨質(zhì)能迅速緩解骨質(zhì)疏松引起的骨痛疏松引起的骨痛療效明顯療效明顯防治絕經(jīng)后絕經(jīng)防治絕經(jīng)后絕經(jīng)后骨質(zhì)進(jìn)行性丟失后骨質(zhì)進(jìn)行性丟失臨床優(yōu)點(diǎn)

7、臨床優(yōu)點(diǎn)依普黃酮依普黃酮降鈣素降鈣素雌激素雌激素藥品藥品依普黃酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)依普黃酮的化學(xué)結(jié)構(gòu) q 通用名：依普黃酮片通用名：依普黃酮片q 商品名：商品名：q 化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)力拉力拉OOO力拉的作用機(jī)制力拉的作用機(jī)制q 促進(jìn)促進(jìn) 成骨成骨細(xì)胞的細(xì)胞的增殖增殖 骨膠原骨膠原合成和骨基質(zhì)的合成和骨基質(zhì)的礦化礦化q 抑制抑制 破骨破骨細(xì)胞前體的細(xì)胞前體的增殖和分化 q 雌激素樣作用雌激素樣作用 增加增加降鈣素降鈣素分泌分泌力拉對(duì)人類(lèi)破骨細(xì)胞前體增殖的抑制作用力拉對(duì)人類(lèi)破骨細(xì)胞前體增殖的抑制作用0 01 12 23 34 45 56 6對(duì)照組對(duì)照組依普黃酮組依普黃酮組細(xì)胞增殖（細(xì)胞數(shù)量細(xì)胞增殖（細(xì)胞數(shù)

8、量/皿）1 0 0 000皿）1 0 0 000q 兩組對(duì)比：兩組對(duì)比：P0.01力拉的作用特點(diǎn)力拉的作用特點(diǎn)q 直接抑制直接抑制 破骨細(xì)胞功能 骨量流失q 誘導(dǎo)誘導(dǎo) 骨祖細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化和刺激礦化物質(zhì)在基質(zhì)中沉淀q 降低降低 骨轉(zhuǎn)換率q 有效有效 改善腰背疼痛、骨痛q 良好的雌激素增效劑良好的雌激素增效劑 具有雌激素樣的抗骨質(zhì)疏松特性，而沒(méi)有雌激素樣副作用增加骨密度增加骨密度刺激骨形成刺激骨形成骨鈣調(diào)節(jié)骨鈣調(diào)節(jié)力拉的毒理學(xué)研究力拉的毒理學(xué)研究q 急毒q 長(zhǎng)毒：對(duì)犬的最大無(wú)影響劑量1500 mg/Kgq 無(wú)致突變和致畸毒性小鼠灌胃：小鼠灌胃：LD50 104 mg/Kg腹腔注射：腹腔注射：L

9、D502500mg/Kg力拉的藥代動(dòng)力學(xué)力拉的藥代動(dòng)力學(xué)q 單劑量q 多劑量q 與國(guó)外制劑相比200mgt1/2 9.8h AUC 632ng.h/ml t1/2 23.6h AUC 1455ng.h/ml 8例受試者單次口服依普黃酮片200mg/片2片后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(XSD) 804.9986.55 807.40134.36 曲線下面積AUC(ng.h/ml) 2.420.57 2.500.56 達(dá)峰時(shí)間Tmax(h) 66.513.2 66.813.1 達(dá)峰濃度Cmax(ng/ml) 12.001.89 9.050.80 消除半衰期T1/2(h) 0.900.13 1.080.20 吸收

10、速率常數(shù)ka(h-1) 國(guó)外制劑國(guó)外制劑 力力 拉拉 主要藥代參數(shù)主要藥代參數(shù) P0.05: 力拉與日本武田藥業(yè)產(chǎn)的依普黃酮片在藥代動(dòng)力學(xué)方面無(wú)顯著性差異 力拉的臨床適應(yīng)癥力拉的臨床適應(yīng)癥q 有效預(yù)防和治療絕經(jīng)后絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥 q 有效預(yù)防卵巢切除卵巢切除后導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松q 有效增加Gn-Rh-A治療病人的骨量 q 治療增齡性增齡性骨質(zhì)疏松癥q 降低骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率骨折發(fā)生率q 促進(jìn)促進(jìn)骨折骨折愈合愈合力拉力拉有效治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松有效治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松臨床療效臨床療效1：湖北四環(huán)制藥有限公司湖北四環(huán)制藥有限公司研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)q 雙盲，隨機(jī)，安慰劑對(duì)照雙盲，隨機(jī)，安慰劑對(duì)照q 為期兩年

11、為期兩年q 入選標(biāo)準(zhǔn)：絕經(jīng)入選標(biāo)準(zhǔn)：絕經(jīng)3年以上，年以上，5065歲歲q 依普黃酮依普黃酮600mg天天或安慰劑或安慰劑q 元素鈣元素鈣1g療效評(píng)定療效評(píng)定q 腰椎骨礦含量腰椎骨礦含量BMCq 骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)：骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)：BGPq 疼痛參數(shù)疼痛參數(shù)q 安全性和耐受性安全性和耐受性腰椎骨礦含量腰椎骨礦含量q 兩組對(duì)比：兩組對(duì)比：P0.01骨鈣素骨鈣素BGP 0 02 24 46 68 81010治療前治療前治療后治療后ng/mlng/ml對(duì)照組對(duì)照組依普黃酮組依普黃酮組BGP VALUESq 治療后兩組對(duì)比：治療后兩組對(duì)比：P0.05骨痛緩解骨痛緩解2 24 46 68 81010basal

12、basalafter 8mafter 8mafter 12mafter 12mafter 24mafter 24m對(duì)照組對(duì)照組依普黃酮組依普黃酮組Visusl analogic Self rate scalesq 兩組對(duì)比兩組對(duì)比P0.05結(jié)論結(jié)論q 腰椎骨礦含量明顯增加腰椎骨礦含量明顯增加q 橈骨和脛骨骨強(qiáng)度明顯改善橈骨和脛骨骨強(qiáng)度明顯改善q 骨轉(zhuǎn)換率明顯降低骨轉(zhuǎn)換率明顯降低q 有效緩解骨痛有效緩解骨痛q 臨床不良反應(yīng)出現(xiàn)的情況與安慰劑組類(lèi)似臨床不良反應(yīng)出現(xiàn)的情況與安慰劑組類(lèi)似力拉力拉有效預(yù)防卵巢切除后導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松有效預(yù)防卵巢切除后導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松臨床療效臨床療效2湖北四環(huán)制藥有限公司湖北四

13、環(huán)制藥有限公司研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)q 雙盲，隨機(jī)，安慰劑對(duì)照雙盲，隨機(jī)，安慰劑對(duì)照q 為期一年為期一年q 療效指標(biāo)：尿羥輔氨酸療效指標(biāo)：尿羥輔氨酸/肌酐肌酐HOP/Crq 依普黃酮依普黃酮600mg天天或安慰劑或安慰劑q 元素鈣元素鈣500mg療效結(jié)果療效結(jié)果0 00.50.51 11.51.52 22.52.53 33.53.54 40 06 61212Months From OvariectomyMonths From OvariectomyHOP/CrHOP/Cr對(duì)照組對(duì)照組依普黃酮組依普黃酮組q 兩組對(duì)比：兩組對(duì)比：P0.01q 結(jié)論：依普黃酮可以有效預(yù)防卵巢切除后導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松結(jié)論：依普

14、黃酮可以有效預(yù)防卵巢切除后導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松力拉力拉有效治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松有效治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松臨床療效臨床療效3湖北四環(huán)制藥有限公司湖北四環(huán)制藥有限公司研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)q 雙盲，隨機(jī)，安慰劑對(duì)照雙盲，隨機(jī)，安慰劑對(duì)照q 為期三年為期三年q 依普黃酮依普黃酮600mg天天或安慰劑或安慰劑q 元素鈣元素鈣1gq 療效指標(biāo)：遠(yuǎn)端橈骨療效指標(biāo)：遠(yuǎn)端橈骨BMD（DXA法測(cè)定）法測(cè)定）力拉：有效治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松力拉：有效治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松-3-3-2-2-1-10 01 12 23 34 45 50 06 612121818242430303636MonthMonth%Change%Change依普黃酮組

15、依普黃酮組安慰劑組安慰劑組q與基礎(chǔ)值相比，依普黃酮組在治療前后BMD有顯著性增加（P0.05）q與基礎(chǔ)值相比，安慰劑組在兩年末BMD有顯著性減少（P0.05），第三年BMD有顯著性增加。力拉力拉有效預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折有效預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折臨床療效臨床療效4湖北四環(huán)制藥有限公司湖北四環(huán)制藥有限公司椎體骨折椎體骨折0 05 5101015152020椎體骨椎體骨骨折數(shù)/ 1 0 00/年骨折數(shù)/ 1 0 00/年安慰劑組安慰劑組依普黃酮組依普黃酮組50P0.05非椎體骨折非椎體骨折0 02 24 46 68 8101012121414161618182020遠(yuǎn)端橈骨遠(yuǎn)端橈骨脛骨脛骨骨折數(shù)/ 1 0

16、 00/年骨折數(shù)/ 1 0 00/年安慰劑組安慰劑組依普黃酮組依普黃酮組P0.05P0.05與其他藥物的對(duì)比與其他藥物的對(duì)比 氟制劑氟制劑 0鈣劑鈣劑 0降鈣素降鈣素依普黃酮依普黃酮非椎體骨折非椎體骨折椎體骨折椎體骨折藥物藥物：多項(xiàng)研究結(jié)果一致；：少數(shù)研究結(jié)果一致：多項(xiàng)研究結(jié)果一致；：少數(shù)研究結(jié)果一致：無(wú)作用；：無(wú)作用；0：未有研究；：未有研究； ：結(jié)果報(bào)告不一致：結(jié)果報(bào)告不一致 雌激素替代療法雌激素替代療法力拉力拉有效增加有效增加Gn-Rh-A治療病人治療病人的骨量的骨量臨床療效臨床療效5湖北四環(huán)制藥有限公司湖北四環(huán)制藥有限公司研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)q 雙盲，隨機(jī)，安慰劑對(duì)照雙盲，隨機(jī)，安慰劑對(duì)照

17、q 為期為期6個(gè)月個(gè)月q 依普黃酮依普黃酮600mg天天或安慰劑或安慰劑q 元素鈣元素鈣500mg療效評(píng)定療效評(píng)定q 尿羥輔氨酸肌酐尿羥輔氨酸肌酐HOP/Crq 骨鈣素骨鈣素BGPq 椎骨骨密度椎骨骨密度BMD療效結(jié)果療效結(jié)果 P0.01 P0.01無(wú)變化BMD P0.01 P0.05 P0.05BGP P0.01 P0.01無(wú)變化無(wú)變化HOP/Cr結(jié)論（結(jié)論（ANOVA）安慰劑組安慰劑組 依普黃酮組依普黃酮組指標(biāo)指標(biāo)q結(jié)論：結(jié)論：依普黃酮可以抑制骨重建抑制骨重建過(guò)程和阻止阻止醫(yī)療誘導(dǎo)的性腺機(jī)能減退后發(fā)生的快速骨丟失 力拉力拉 有效緩解骨痛有效緩解骨痛臨床療效臨床療效6湖北四環(huán)制藥有限公司湖北四環(huán)制藥有限公司力拉力拉有效緩解骨痛有效緩解骨痛力拉：良好的安全性和耐受性 在意大利、日本和匈牙利進(jìn)行的多中心臨床研究中，每年2769例患者接受依普黃酮治療，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.5%，而且與安慰劑對(duì)照組出現(xiàn)的情況類(lèi)似，主要是胃腸道癥狀，極少數(shù)病人出現(xiàn)紅血球、白血球減少。該藥可長(zhǎng)期口服，耐受性良好。力拉力拉理想的骨質(zhì)疏松藥物理想的骨質(zhì)疏松藥物q