藥品穩(wěn)定性OOT確認與分析

1、藥品穩(wěn)定性00T確認與分析1. 概述2003年10月，美國FDA代表與美國藥品研究和制造商協(xié)會成員對穩(wěn)定性 OOT問題進行了討論，強調(diào)了穩(wěn)定性OOT追蹤的必要性，2008年，WHO也出了一個ppt講述穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價，其中也提到了 OOT的確認；近年來，藥品生產(chǎn)行業(yè)及相關部門都強調(diào)穩(wěn)定性的OOT分析，國外客戶審計時也經(jīng)常問到穩(wěn)定性數(shù)據(jù)趨勢分析的問題，F(xiàn)DA也在483表格中要求企業(yè)建立穩(wěn)定性OOT確認及調(diào)查程序，穩(wěn)定性OOT確認及分析是藥品生產(chǎn)企業(yè)迫切需要做的，關于這方面國內(nèi)文獻還比較缺乏，淺析穩(wěn)定性試驗中OOT的確認方法（中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院，肖瀟，梁毅）是為數(shù)不多的討論穩(wěn)定性 OOT確

2、認的文獻，但該文獻只是翻譯了 Ide ntificatio n of Out-of-Tre nd Stability Results- A Review of the Potential Regulatory Issue and Various Approaches PhRMA CMC Statistics and Stability Expert TeamS 中的部分內(nèi)容，未做系統(tǒng)的整理。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)對藥品生產(chǎn)企業(yè)非常重要，是確定和延長有效期、以及確定產(chǎn)品標簽儲存說明的依據(jù)，同時，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可以用于支持產(chǎn)品 或工藝改進，對確保持續(xù)的產(chǎn)品質(zhì)量有重要作用。 為了促進及時確定潛在的問題和保證數(shù)據(jù)質(zhì)量

3、，應該使用能夠快速發(fā)現(xiàn)潛在超趨勢（OOT）穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的客觀方法（一般為統(tǒng)計方法）。OOT是在規(guī)格限度內(nèi)但超過預期的結(jié)果或一系列結(jié)果（如新增了降解雜質(zhì)），OOS則是超過了規(guī)格限度，OOT警戒限度的建立是為了監(jiān)測可能產(chǎn)生潛在OOS的情況，提早發(fā)現(xiàn)異常趨勢并進行調(diào)查而不是等到 OOS結(jié)果出來后才調(diào)查相關情況，這樣能盡早發(fā)現(xiàn)可能存在的問題， 更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量。2. 穩(wěn)定性OOT類型OOT的調(diào)查可以參考美國FDA的OOS指南，根據(jù)不同OOT類型，可以有不同的調(diào)查程度和范圍。OOT警戒分為三種類型，分別是分析警戒，工藝控制警戒和符合性警戒。OOT警戒需要用歷史數(shù)據(jù)來確定。分析警戒是指某單一值異常（其他值

4、趨勢都正常），但還在質(zhì)量標準內(nèi)（正 常的取樣差異及隨時間的變化除外）的情況（見圖1）；工藝控制警戒是指一連串的數(shù)據(jù)點顯示可能由實驗室或生產(chǎn)工藝變化引起了非典型模 式，雖然趨勢異常，但不會產(chǎn)生潛在的 OOS的情況，數(shù)據(jù)點可能來自同一批穩(wěn)定性研究或來自多批的研究（見圖 2,圖3）；符合性警戒是指 同一產(chǎn)品的同一（或其他）穩(wěn)定性研究產(chǎn)生的 OOT結(jié)果顯示，在有效期內(nèi)有產(chǎn)生OOS的可能性的情況。圖1,分析警戒（數(shù)據(jù)來源為XXXX含量07-09年EP）圖2,工藝控制警戒（36個月中，某批趨勢與其他批次不一致，但不會同樣，多階段檢測也可分為三種OOT警戒水平，但是這項任務太具有挑戰(zhàn)性，不是那么簡單。例如，

5、USP中溶出度的三階段測定。如果很少要求第二階段的測定，那么USP溶出度測定的分析警戒可能是一個單個的，非尋常最小值或平均溶出度。如果該產(chǎn)品通過了第一階段， 并且第二階段也進行了幾次新的穩(wěn)定性研究，那么這個結(jié)果有可能是一個工藝控制警戒信號。如果所研究的溶出度平均值顯示隨時間的下降 趨勢，該趨勢預示了在有效期內(nèi)保持高于所注冊 Q值的難度，這種事實可能預示符合性警戒。（這種情況我們公司沒有，可以不考慮）3. 穩(wěn)定性OOT的SOP要求現(xiàn)行的cGMP要求有書面的穩(wěn)定性檢測程序來評估藥品的穩(wěn)定特性， 并要求有書面的程序來對任何不明原因的差異進行徹底的調(diào)查。此 外，cGMP還要求按照書面程序?qū)γ總€藥品的質(zhì)

6、量標準每年至少評估一次。 OOT警戒程序執(zhí)行情況的回顧可以在年度產(chǎn)品質(zhì)量審核中。在編 寫處理OOT檢測結(jié)果的SOP過程中，在確定對OOT測試結(jié)果的評估時， 需要要謹慎考慮產(chǎn)品質(zhì)量的風險。調(diào)查的程度和所采取的糾正措施取 決于產(chǎn)品質(zhì)量的潛在風險。如下5個方面在建立SOP時需要考慮：3.1如何設置警戒限度：SOP應指定科學合理的方法，用相關的限度來對穩(wěn)定性試驗屬性，如含量和降解產(chǎn)物等規(guī)定每一種OOT警戒限度的確定程序。一旦指定了方法，SOP應包含以下內(nèi)容：數(shù)據(jù)要求，負責設定限度的人員，用來確定每種00T警戒的方法。對于新產(chǎn)品，可以得到的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有限。既定產(chǎn)品的通常有足 夠的歷史數(shù)據(jù)。確定00T結(jié)果

7、的方法可以根據(jù) 00T警戒類型的不同而有所不同。理想情況下，應指定每一種00T警戒限的確定方法。3.2如何使用限度：SOP應指出如何應用00T警戒限，以及什么人負責將新的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和 00T警戒標準進行對比和及時進行審核。3.3調(diào)查研究：調(diào)查要求應包括人員職責， 并指定時間，文件要求以及適當?shù)膬?nèi)部通知要求。每個 00T警戒調(diào)查的程度取決于對產(chǎn)品質(zhì)量的 潛在風險。S0F不應過分說明，因為00T結(jié)果調(diào)查所采取的步驟取決于最初發(fā)現(xiàn)和調(diào)查發(fā)現(xiàn)的性質(zhì)。雖然如此， S0P應該提供進行調(diào)查的基 本標準。此外，00T結(jié)果調(diào)查所采取的步驟應科學有理有據(jù)，調(diào)查程度的原理應有文件記錄。盡管，00T結(jié)果一旦確定就應該

8、盡快對其展開調(diào)查，也可以在年度產(chǎn)品審核時對其進行廣泛處理。通知要求和負責執(zhí)行年度審核的部門也要包括在S0P中。3.4截短數(shù)據(jù)的界限：S0P應明確說明截短的數(shù)據(jù)，如對于降解產(chǎn)物，因為數(shù)據(jù)切斷，本文章中討論的方法可能不適用。截短數(shù)據(jù)的一個例子 就是低于ICH報告限而未報道的數(shù)據(jù)。降解產(chǎn)物的結(jié)果在不同的時間點可能會高于或低于ICH的報告限。另外，可能只有后面時間點的結(jié)果是可報告的，因為只有后面結(jié)果高于報告限。在這種情況下，不可能設置相應的00T警戒限。為了方便進行數(shù)據(jù)的定量評估，建議降解產(chǎn)物和雜質(zhì)結(jié)果至少保存兩位小數(shù)。3.5限度的周期審核：S0P可以規(guī)定00T警戒限的一個周期性審核程序。S0P應指定

9、審核的頻率和負責完成審核的人員。這個評估包括識別一 個以前的結(jié)果，該結(jié)果曾經(jīng)符合趨勢，但現(xiàn)在是 00T。或是發(fā)現(xiàn)以前是00T的結(jié)果，現(xiàn)在符合趨勢。早期的結(jié)論根據(jù)新的標準被修訂是很自 然的事情，因為00T警戒標準的設定是一個主動持續(xù)的過程。4. 穩(wěn)定性00T的調(diào)查程度警戒只是啟動調(diào)查的一個信號。警戒不是要做出什么結(jié)論，只有接下來對00T穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行調(diào)查以后才可以做出結(jié)論。調(diào)查的程度取決于數(shù)據(jù)的性質(zhì)， 產(chǎn)品歷史和所檢測的特性， 對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在風險以及對有關安全性和有效性的潛在影響。CFR 211.166的CGMP 法規(guī)要求對藥品穩(wěn)定性做出評估，而 21 CFR 211.192要求質(zhì)量控制部門對

10、不明原因的差異進行調(diào)查。如果觀察到的是分析警戒，應進行實驗室調(diào)查。如果實驗室調(diào)查沒有結(jié)論，主管人當時可以不采取進一步措施，但是要密切檢測后面的 時間點。有關檢測屬性的結(jié)果審核也有助于調(diào)查。根據(jù)產(chǎn)品，歷史和分析警戒數(shù)據(jù)的性質(zhì)，在確定不是實驗室誤差的情況下，公司可以決定 調(diào)查是否存在生產(chǎn)誤差?？赡苄枰嗟臄?shù)據(jù)（如下一次穩(wěn)定性測試點的數(shù)據(jù)）來說明該結(jié)果是否是長期趨勢（工藝控制警戒）的一部分或 者僅僅是一個孤立結(jié)果。如果該研究以后的結(jié)果和其他的橫向結(jié)果都沒有超出趨勢，那么最初的分析警戒有可能就是一個孤立事件，沒必要 對其做進一步的調(diào)查。工藝控制警戒可能預示產(chǎn)品或分析性能的意外變化。有著不同尋常趨勢的

11、穩(wěn)定性研究可能顯示某一特性的穩(wěn)定情況發(fā)生了改變，而多重 分析警戒可能暗示測量過程不再受控。 當工藝控制警戒很明顯時， 調(diào)查通常從評估實驗室工藝可能存在的變化的影響開始 （例如儀器的變化， 色譜柱的變化，集成技術的變化，標準的變化等 ）。也可延伸到生產(chǎn)工藝（如檢查材料，人員，設備和工藝有無變化）。因為符合性警戒是指某一檢測項目（或一些檢測項目）在有效期內(nèi)可能不符合質(zhì)量標準限度，因此需要進行全面徹底的調(diào)查。通常這種 調(diào)查從實驗室開始，如果不能最終確定根本原因，進一步擴大到生產(chǎn)工藝。生產(chǎn)調(diào)查可能會包括與本批可能會產(chǎn)生00SW關的其他批次（同一產(chǎn)品或相關產(chǎn)品），以確定這種偏差是孤立的還是系統(tǒng)的。調(diào)查也

12、要評估是否需要進行另外的分析檢測，生產(chǎn)工藝調(diào)查，產(chǎn)品召回和增加 檢測頻率。符合性警戒調(diào)查的目的是及早發(fā)現(xiàn)潛在的 00S和確定可能引起00S的原因。如果確定了根本原因，應采取適當?shù)拇胧?，例如確定 可能采取的預防措施。5. 00T確認方法有較多可以用于確定00T的統(tǒng)計學方法，本文主要講述幾個統(tǒng)計學要求不高并且不需要用到實驗室信息管理系統(tǒng)（ LIMS ）的方法來確定 分析警戒00T,每種方法的優(yōu)缺點都在下文中進行描述，而對于工藝控制警戒00T和符合性警戒00T的確認方法做了簡單的描述。同時，文中也對用于確定警戒限的歷史數(shù)據(jù)做了討論。一般，穩(wěn)定性 00T是越早發(fā)現(xiàn)越好，但工藝控制警戒及符合性警戒是很難

13、在穩(wěn)定性研究早期發(fā) 現(xiàn)。5.1分析警戒00T的確認在得到穩(wěn)定性數(shù)據(jù)時就發(fā)現(xiàn)確認分析警戒是很重要的，因為分析警戒00T很可能是實驗室的原因，這樣可以最大可能找到并產(chǎn)生分析警戒00T的原因。如果有實驗室信息管理系統(tǒng)（LIMS ），分析警戒可以很容易發(fā)現(xiàn)，沒有LIMS，也可以用一些簡單的方法來發(fā)現(xiàn)分析警戒 00T。 如下方法可能都需要做一些簡單的計算，而在下文會提到的另一種方法可能更簡單。一般來說，方法越簡單越容易執(zhí)行，但是，太簡單的方 法可能在發(fā)現(xiàn)工藝控制警戒00T和符合性警戒00T的能力會不夠。主要有如下四種方法：（ 1）根據(jù)與前一個數(shù)據(jù)比較的變化情況（計算與前一個時間點的結(jié)果的變化）（ 2）根

14、據(jù)與前一個數(shù)據(jù)比較的變化情況（每時間單位的變化大小，如時間以月計，則6月的時是與前一時間點的變化值除以 6）（ 3）根據(jù)與 0個月數(shù)據(jù)比較的變化情況（計算與 0月的結(jié)果的變化）（ 4）不做計算，直接根據(jù)檢測值（不需計算） 這些方法都需要有歷史數(shù)據(jù)來設定相應的限度標準，這類方法比固定限度的方法要好，因為固定限度的方法可能限度范圍太大或太小，發(fā)現(xiàn) 00T能力不夠或造成警戒誤報；目前在藥品穩(wěn)定性試驗中用于確認00T的方法可能還有這種固定限度的方法，如：（ 1）連續(xù)三個結(jié)果超出某一限度；（ 2）連續(xù)結(jié)果之間的差異超過了先前結(jié)果與質(zhì)量標準差異的一半；（ 3）結(jié)果超出了最初結(jié)果的 ±5；（ 4）

15、結(jié)果超出了之前結(jié)果的 ±3；（ 5）結(jié)果超出了之前所有結(jié)果平均值的 ±5 以上方法優(yōu)點在于易于理解和應用，并且通常無需對每一時間點均設定相應的限度。但是，這些方法的最大缺陷在于缺乏統(tǒng)計學理論依 據(jù)，00T確認標準的制定過于經(jīng)驗化。此外，00T的確認標準還會隨特殊情況的數(shù)據(jù)的變化而變化，缺乏一定的穩(wěn)定性，可能會導致高變異性數(shù)據(jù)容易出現(xiàn)假陽性00T結(jié)果，而低變異性數(shù)據(jù)容易出現(xiàn)假陰性 00T結(jié)果。不僅如此，其中部分方法是將現(xiàn)在結(jié)果與另一參照結(jié)果進行比 較。如果參照結(jié)果不準確，這樣的比較可能不能準確反映現(xiàn)在結(jié)果是否為00T，所以穩(wěn)定性00T確認的方法已及相應的標準應該有統(tǒng)計學基礎，

16、需要科學合理。當00T警戒限確認之后，檢測數(shù)據(jù)的變化（或者直接是檢測數(shù)據(jù)）與00T警戒限比較，當數(shù)據(jù)在警戒限之外時，認為出現(xiàn)了 00T。00T警戒限是評估歷史數(shù)據(jù)以及檢測項目的性質(zhì)之后確認的，評估中可以使用柱形圖及頻率分布圖等。 如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是隨著時間降低的，則平均變化值是負值，警戒限應該包括最小值，如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)隨時間變化是穩(wěn)定的，則其平均變化值 近似為 0，警戒限應該包括上下限，分析警戒是監(jiān)測實驗室錯誤的，所以建議設定上下限 如，00T警戒限可以用下述公式來規(guī)定：變化值平均變化值標準偏差公式中，K是變異系數(shù)，一般取K=3 （假設數(shù)據(jù)是正態(tài)分布的）或者取t統(tǒng)計量（f, 1-a , f代表自

17、由度，a表示顯著性水平。上下限度可以取 差異分布的a和i-a勺的百分數(shù)。這中方法適用于穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不呈正態(tài)分布的情況。K值或顯著性水平的選擇需要謹慎考慮，因為如果將限度設地太寬，發(fā)現(xiàn)00T能力減弱，而限度太緊則可能出現(xiàn)假陽性的結(jié)果（誤報），所以在選擇確定k值或as時需要平衡兩者，同時還需要考慮后續(xù)的調(diào)查程度，如果后續(xù)調(diào)查非常復雜，那么限度應該相應放寬一點。所以，不 能給出一個能夠普遍使用的標準，一般都需要根據(jù)具體的檢測項目性質(zhì)，數(shù)據(jù)量的大小及后續(xù)調(diào)查的復雜程度來綜合評估歷史數(shù)據(jù)來得出警 戒限。另外需要注意的是不是所有 00T調(diào)查都能找出原因的，但相應的風險需要評估。如下是文中提到的方法計算示例：

18、批號月份檢測值與前一點比較法與前一點比較法（單位時間）與0點比較法（12月）檢測值法（不需計算）B10100.7100.7398.4-2.3-0.7798.4698.40.00.0098.41295.3-3.1-0.52-5.495.31896.10.80.1396.12494.3-1.8-0.3094.3B20100.5100.55100.0-0.5-0.10100.0699.1-0.9-0.9099.11296.7-2.4-0.40-3.896.71496.2-0.5-0.2596.22493.9-2.3-0.2393.9B20103.7103.73103.5-0.2-0.07103.55

19、102.5-1.0-0.50102.512101.5-1.0-0.14-2.2101.518100.0-1.5-0.25100.02497.0-3.0-0.5097.0平均值-1.31-0.32-3.8098.77標準偏差1.150.281.603.02樣本數(shù)1515318K333300T下限-4.77-1.17-8.6089.7100T上限2.140.531.00107.83不同確認分析警戒00T警戒限的方法的優(yōu)缺點：當穩(wěn)定性數(shù)據(jù)隨時間變化是穩(wěn)定的，與前一時間點結(jié)果比較的方法及直接使用檢測數(shù)據(jù)的方法都可以使用，雖然直接使用檢測數(shù)據(jù)更加簡單，但這一般要求0月數(shù)據(jù)是一致的，而0月數(shù)據(jù)往往是有差異

20、的，所以這個方法在發(fā)現(xiàn)分析警戒00T方面靈敏度可能不高。如果分析誤差不大（不 是批與批間的實際差異或?qū)嶋H降解差異），直接用檢測值是最方便而有效的；而與前一時間點結(jié)果比較的方法可能會太晚才發(fā)現(xiàn)00T,因為這個方法是將檢測值與前一個數(shù)據(jù)比較看變化而不是與期望值比較。該方法在數(shù)值降低以及數(shù)據(jù)回復到正常水平時可能不能及時反映是否有00T。當穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是隨時間變化的，則與前一時間點結(jié)果比較的方法（每時間單位的變化大小）及直接使用檢測數(shù)據(jù)的方法都可以使用，選用哪 一種方法則是取決于變化值的大小與分析誤差的大?。慌c 0個月數(shù)據(jù)比較的方法（計算與0月的結(jié)果的變化）比其他方法能更快發(fā)現(xiàn) 00T,然 而這個方法的

21、缺點是太依賴于0月的數(shù)據(jù)了，需要為每個時間點設定一個警戒限，單一值的警戒限是不夠的；如果穩(wěn)定性隨數(shù)據(jù)的變化是非線 性的，與前一時間點結(jié)果比較的方法（每時間單位的變化大?。﹦t需要先將數(shù)據(jù)進行處理到線性才能用，而與0個月數(shù)據(jù)比較的方法（計算與0月的結(jié)果的變化）則不要求轉(zhuǎn)化為線性；與前一時間點結(jié)果比較的方法（每時間單位的變化大?。┮灿猩鲜鎏岬降呐c前一時間點結(jié)果比較的 方法（每時間單位的變化大小）的缺點。5.2工藝控制警戒00T警戒限的確定工藝控制警戒00T確認的統(tǒng)計原理是設定限度看穩(wěn)定性數(shù)據(jù)趨勢是否與其他批次不同，同樣，這也需要歷史數(shù)據(jù)，需要足夠多的歷史數(shù) 據(jù)來設定警戒限。而相應的確定工藝控制警戒限

22、比分析警戒要復雜，在年度質(zhì)量審核時來做是最容易的，因為年度審核時有大量數(shù)據(jù)可以用 來評估。斜率控制圖（Handbook of Stability Testing in Pharmaceutical Development（Kim Huynh-Ba， editor）是確定工藝控制警戒的一 種方法，另一種方法是將歷史數(shù)據(jù)進行集成（ICH Q1E）。工藝控制警戒可能在分析警戒調(diào)查或年制質(zhì)量審核中產(chǎn)生。5.3符合性警戒符合性警戒與工藝控制警戒的區(qū)別主要是符合性警戒表示在效期內(nèi)可能出現(xiàn)00S。同樣，確定符合性警戒也需要歷史數(shù)據(jù)，也可以在年度質(zhì)量審核中調(diào)查。調(diào)查符合性警戒 00T是很重要的，因為這表示在效

23、期內(nèi)可能出現(xiàn) 00S結(jié)果。工藝控制警戒00T的確認方法也適用于符合 性警戒00T，但需要評估是否會印發(fā)00S。其中一種方法是擬合法（一般是線性回歸）預測效期內(nèi)后面時間點的結(jié)果并與實際值比較，評估 在效期內(nèi)產(chǎn)生00S的風險。符合性警戒00T確認的方法必須包括：最好使用什么方法（什么條件），最少需要多少歷史數(shù)據(jù)，怎樣能最好評 估會否在效期內(nèi)產(chǎn)生00S6. 歷史數(shù)據(jù)的評估00T警戒限都需要用到歷史數(shù)據(jù)，選擇合適的歷史數(shù)據(jù)是很重要的，這可能與選用哪種方法一樣重要。為確保00T警戒限的有效性，需要設置最小需要的歷史數(shù)據(jù)數(shù)量。歷史數(shù)據(jù)反映的是歷史情況，而00T警戒限是用來評判未來產(chǎn)生的數(shù)據(jù)是否在合理的范圍

24、內(nèi)，所以，選擇的歷史數(shù)據(jù)應該能夠反映將來的情況，否則可能會出現(xiàn)限度范圍太大或太小的情況。企業(yè)的生產(chǎn)及質(zhì)量管理是動態(tài)的，可能會改工藝，改分 析方法，此時就需要排除老工藝或老方法的數(shù)據(jù)更新歷史數(shù)據(jù)庫確定新的警戒限，需要注意的是歷史數(shù)據(jù)數(shù)量不能太少。 結(jié)合變更控制系統(tǒng)，這個是可以實現(xiàn)的。一個很常見的問題是歷史數(shù)據(jù)太少，尤其是產(chǎn)品剛開發(fā)時，這時可以參考ICH Q1E的組合方法，不同的項目應相應的選擇合適的組合程度。需要指出的是，產(chǎn)品是一直在生產(chǎn)的，可能會有新變化，穩(wěn)定性00T的警戒限應該定期審核更新，使之能最反映最真實合適的限度，如果需要，可以在年度質(zhì)量審核中對警戒限進行重新評估。7. 00T確認方法

25、示例7.1概述由于穩(wěn)定性各項目隨時間變化的曲線方程是未知的，要通過歷史數(shù)據(jù)將曲線方程擬合出來需要大量數(shù)據(jù)而且要求歷史數(shù)據(jù)是有代表性的 （一般采用最小二乘法，降解雜質(zhì)用一級或二級或多級動力學方程），準確的，如果用二級或多級動力學方程擬合降解過程則會很復雜，大部分數(shù)據(jù)也不符合最小二乘法擬合的條件（非線性）；根據(jù)穩(wěn)定性管理 SOP（G00Q1039要求，穩(wěn)定性各個時間點取樣及完成檢測時間均有時間 規(guī)定，所以可以默認穩(wěn)定性各個點都是在相應的時間點完成檢測的，如果有超期情況，數(shù)據(jù)趨勢則另外分析（如根據(jù)兩點間的變化程度來判 斷）；綜上，我們對會隨著時間變化的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)項目選用趨勢分析中的時間點法，而對基本

26、不會隨時間變化比較穩(wěn)定的項目按照常規(guī)的土3c法則來分析。7.2時間點法時間點法的原理為依據(jù)其他穩(wěn)定性試驗批次在同一時間點的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來判斷該時間點的穩(wěn)定性試驗結(jié)果是否在預期趨勢內(nèi)。該法要求 假定所有數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布且相互獨立。在時間點法中，其他批次的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)用以確定各個穩(wěn)定性試驗時間點的接受區(qū)間。接受區(qū)間 的確定需要計算各時間點的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的平均值X和標準偏差s,并依據(jù)所需置信水平確定置信乘數(shù) k。接受區(qū)間的計算可以按照公式：X±ks。因此，接受區(qū)間的寬度則由用于區(qū)間計算的批次的數(shù)量、所選置信水平和期望覆蓋范圍決定。如當前所進行批次的穩(wěn)定性試驗結(jié)果超出了當 前時間點的接受區(qū)間，

27、則該結(jié)果可被認定為00T結(jié)果。時間點法的優(yōu)點在于無需假設藥品降解曲線的形狀，適用于不同時間點藥品特性的變異性不同的情況，并且可以選擇不同的置信水平和覆蓋范圍以滿足特定產(chǎn)品的00T確認要求。但是，如果現(xiàn)有穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)不是在名義時間點進行測試的，時間點法的應用就會出現(xiàn)一些問題。在這種情況下，使用時間點之前或之后的數(shù)據(jù)計算的接受區(qū)間只能用作近似值，而近 似值的適用性則取決于數(shù)據(jù)的變化率。7.3時間點法示例7.3.1 XXXX水分歷史數(shù)據(jù)統(tǒng)計XXXXEP120506水分XXXXXX EP120500水 分T一水分 UCL LCLT-水分 UCL LCL批號水分 NMT13.0%03691218243

28、64860EP05120111.1%11.2%11.0%11.0%11.0%10.7%EP05120210.9%11.1%10.7%10.7%11.3%10.9%EP05120311.3%11.5%11.2%11.1%11.0%10.6%EP07040111.0%10.8%10.8%10.7%10.4%11.0%11.1%11.5%11.3%EP07040211.4%11.2%11.1%11.1%10.9%11.5%11.5%11.8%11.2%EP07040311.8%11.5%11.5%11.5%11.3%11.8%11.7%11.8%11.3%EP07090111.1%11.1%10.9

29、%11.0%11.2%11.3%11.4%11.8%11.7%EP07090211.4%11.3%11.2%11.3%11.3%11.3%11.5%11.7%11.8%EP07090310.4%10.2%10.2%10.2%10.3%10.5%10.8%11.4%11.8%EP08090311.0%12.2%12.3%12.2%12.3%12.5%12.3%12.3%12.7%EP09040411.4%11.4%11.3%11.5%11.6%11.9%11.9%11.9%EP10110110.8%10.8%10.8%11.0%11.0%11.1%11.3%EP101100110.6%10.8%

30、10.8%11.1%11.0%11.1%11.1%EP11070110.5%10.5%10.6%10.5%10.6%10.6%EP110600110.5%10.5%10.5%10.5%10.6%10.8%EP110900110.6%10.6%10.6%10.8%10.9%EP11100210.5%10.5%10.5%10.6%10.6%EP12010110.2%10.2%10.2%10.4%10.4%EP120100110.5%10.5%10.5%10.7%10.7%EP120500110.8%10.8%10.8%10.9%EP120506R10.8%10.8%10.8%10.8%212121

31、2121191510870計數(shù)10.9%10.9%10.9%10.9%11.0%11.2%11.5%11.8%11.7%Average0.0041265690.00490960.00470380.00442080.0047750.00561420.00432560.00271240.0051455SD12.12%12.40%12.28%12.26%12.40%12.86%12.76%12.59%13.23%UCL9.65%9.46%9.46%9.61%9.54%9.49%10.16%10.96%10.14%LCL12.12%12.40%12.28%12.26%12.40%12.86%12.76

32、%12.59%13.00%UCL9.65%9.46%9.46%9.61%9.54%9.49%10.16%10.96%10.14%LCLXXXXXEP09040水分XXXXXEP07090水分T水分UCLLCL水分.UCL LCL0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51XXXXXEP09040水 分14.0%13.0%12.0%11.0%10.0%9.0%水分 UCL LCL8.0%0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 517.3.2XXXX總雜歷史數(shù)據(jù)批號總雜 NMT0.5%036

33、9121824364860EP051201EP051202EP051203EP0704010.045%0.04%0.049%0.055%0.050%0.053%0.066%0.06%0.11%EP0704020.040%0.04%0.046%0.037%0.05%0.059%0.061%0.056%0.12%EP0704030.040%0.04%0.051%0.06%0.06%0.076%0.086%0.059%0.11%EP0709010.09%0.12%0.078%0.154%0.11%0.141%0.126%0.14%0.16%EP0709020.09%0.12%0.078%0.154%

34、0.11%0.141%0.126%0.14%0.16%EP0709030.12%0.163%0.126%0.181%0.13%0.21%0.161%0.18%0.15%EP0809030.12%0.163%0.126%0.181%0.13%0.21%0.161%0.18%0.15%EP0904040.1%0.112%0.122%0.113%0.13%0.14%0.101%0.12%EP1011010.1%0.112%0.122%0.113%0.13%0.14%0.101%0.12%EP10110010.1%0.16%0.20%0.15%0.20%0.15%0.1%EP1107010.1%0.1

35、5%0.120%0.079%0.13%0.1%EP11060010.1%0.15%0.120%0.079%0.13%0.1%EP11090010.1%0.16%0.13%0.14%0.13%EP1110020.1%0.14%0.095%0.13%0.15%EP1201010.1%0.14%0.095%0.13%0.15%EP12010010.2%0.12%0.154%0.144%0.09%EP12050010.03%0.06%0.083%0.1%EP120506R0.05%0.06%0.079%0.1%2118181818161210970計數(shù)0.0903%0.1138%0.1041%0.1167%0.1175%0.1268%0.1089%0.1172%0.1371%Average0.0003979630.00045440.00039330.00042430.00039410.00051810.00034760.00049180.0002289SD0.21%0.25%0.22%0.24%0.24%0.28%0.21%0.26%0.21%UCL-0.03%-0.02%-0.01%-0.01%0.00%-0.03%0.00%-0.03%0.07%LCL0.21%0.25%0.22%0.24%0.24%0.28%0.21%0.26%0.21%UCL0.00%0.00%0