反應(yīng)停治療骨髓增生異常綜合征臨床觀察

1、反應(yīng)停治療骨髓增生異常綜合征臨床觀察            【關(guān)鍵詞】  反應(yīng)停骨髓增生異常綜合征    骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes)是一組異質(zhì)性的克隆性造血干細(xì)胞疾病，具有難治性全血細(xì)胞減少、骨髓病態(tài)造血及向白血病轉(zhuǎn)化高風(fēng)險(xiǎn)特征。迄今很多藥物用于治療MDS，通常的聯(lián)合化療、粒系集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素、誘導(dǎo)分化治療、免疫抑制劑治療等，但結(jié)果不盡人意，有文獻(xiàn)報(bào)道其緩解率僅20%3

2、5%。造血干細(xì)胞移植（HSCT）是目前有望治愈MDS的唯一辦法，但移植相關(guān)病死率高、供者難尋、且費(fèi)用昂貴、限制了臨床的推廣。目前缺乏有效的治療方法，以至于支持治療仍為大多數(shù)MDS患者的選擇。作者2001年1月至2005年10月應(yīng)用反應(yīng)停治療35例骨髓增生異常綜合征，效果良好，現(xiàn)報(bào)道如下。1  資料與方法1.1  一般資料MDS患者35例，男21例，女14例；年齡4771歲，中位年齡59歲。難治性貧血（RA）8例，環(huán)形鐵幼粒細(xì)胞性難治性貧血（RAS）11例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB）9例，慢性粒單核細(xì)胞白血?。–MML）2例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-轉(zhuǎn)變型（RAE

3、B-t）5例；均為原發(fā)MDS病例，且經(jīng)粒系集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素、雄激素、聯(lián)合化療等治療無效；外周血WBC 0.5×109/L6.7×109/L，HB 31117g/L，PLT 5×109/L116×109/L；骨髓增生活躍9例，骨髓增生明顯活躍14例，骨髓增生低下12例，幼稚細(xì)胞異常定位11例。均行細(xì)胞染色體核型分析，其中27例檢測(cè)到異常核型，5q-5例,-7/7q-4例,20q-11例，+8 1例, -Y 1例，復(fù)雜異常5例。根據(jù)MDS國際積分系統(tǒng)（IPSS），將患者分低危16例，中危12例和高危7例。臨床診斷及療效評(píng)價(jià)均按骨髓增生異常綜合征的

4、診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)。1.2  方法 所有患者均口服反應(yīng)停片（常州產(chǎn)），起始劑量100mg/d,每晚服用一次，根據(jù)耐受情況每周加50100 mg，最高劑量為600 mg /d，其它根據(jù)病情配合輸注紅細(xì)胞和單采血小板及抗感染等支持治療?？偗煶滩簧儆?2周，并隨訪至少1年以上?；颊呙恐軝z查血常規(guī)一次，每個(gè)月檢查骨髓常規(guī)、骨髓病理、肝腎功能、血沉、和臨床表現(xiàn)，將療效分基本緩解、部分緩解、進(jìn)步、無效。2  結(jié)果    35例患者中無1例達(dá)基本緩解；4例部分緩解，起效時(shí)間為10和12周，無貧血及出血癥狀，血常規(guī)示三系血細(xì)胞明顯好轉(zhuǎn)，血中幼稚細(xì)胞<

5、;5%，骨髓中原始細(xì)胞加早幼粒細(xì)胞較治療前減少超過50%，維持超過3個(gè)月以上，其中1例貧血癥狀消失，血紅蛋白上升至125 g /L，白細(xì)胞及血小板均恢復(fù)正常范圍，外周血未發(fā)現(xiàn)幼稚細(xì)胞，骨髓中原始細(xì)胞加早幼粒細(xì)胞3%，且持續(xù)5月余；14例進(jìn)步，貧血及出血癥狀好轉(zhuǎn)，未輸血而血紅蛋白較治療前增加30 g /L，骨髓及外周血中原始加早幼粒細(xì)胞較治療前減少15%43%；17例無效（其中2例于治療過程中因分別合并嚴(yán)重感染和顱內(nèi)出血死亡，1例于治療過程中轉(zhuǎn)變?yōu)镸7而放棄治療，該3例歸無效）?？偡磻?yīng)率達(dá)51.4%，其中以中、低危患者療效較好（4例部分緩解者3例為低?；颊?，1例為中?；颊?；14例進(jìn)步患者低危9例

6、、中危4例，而高?；颊邇H1例）。血液學(xué)反應(yīng)主要表現(xiàn)在紅細(xì)胞系統(tǒng)，所有患者均出現(xiàn)不同程度的嗜睡、惡心、食欲減少、便秘現(xiàn)象，其中嗜睡，便秘最明顯，另尚有3例出現(xiàn)頭痛、頭暈、口干現(xiàn)象，以上不良反應(yīng)與藥物劑量有明顯關(guān)系，為減輕嗜睡反應(yīng)，藥物口服時(shí)間為晚上睡前半小時(shí)。治療過程中可加用胃腸道動(dòng)力藥物。治療過程中，未發(fā)現(xiàn)有肝腎功能損害及骨髓抑制現(xiàn)象。3  討論    近年來，國內(nèi)有多家醫(yī)院也開始應(yīng)用反應(yīng)停治療骨髓增生異常綜合征患者。作用機(jī)制包括：腫瘤患者血管新生機(jī)制是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的重要原因,而血管新生主要與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及纖維母細(xì)胞生長因子（FGF）及其

7、受體等細(xì)胞因子過量表達(dá)有關(guān),反應(yīng)停有減少因VEGF及FGF等引起的血管生成作用，已在動(dòng)物模型中被證實(shí)，但作用機(jī)制目前不夠明確。有研究表明骨髓血管的過度形成在MDS病程中可以見到，而且MDS進(jìn)展為白血病有密切相關(guān)4; 反應(yīng)停有抑制促進(jìn)單個(gè)核細(xì)胞生長和生存的細(xì)胞因子(IL-6,IL-1,IL-10, TNF-等)的分泌及降低其生物活性，從而通過免疫調(diào)節(jié)以顯示其抗腫瘤作用5;反應(yīng)停能誘導(dǎo)THL細(xì)胞反應(yīng)并產(chǎn)生-IFN而殺傷腫瘤細(xì)胞。    反應(yīng)停因其具有抗血管增生等作用而用于骨髓增生異常綜合征的治療，雖然其抗血管新生的作用機(jī)制尚不很清楚，但較多的臨床證明反應(yīng)停在治療骨髓增

8、生異常綜合征中顯示了明顯的療效。Zorat等6使用400 mg/d的反應(yīng)停治療30例MDS患者，總有效率為33%，中位顯效時(shí)間是10周；另由Strupp等7及Raza8等完成的研究顯示同樣使用400mg/d的反應(yīng)停治療MDS,其有效率分別為36%和31%。本組35例患者中有18例取得了一定效果，近期總有效率達(dá)51.4%，血液學(xué)反應(yīng)主要體現(xiàn)在紅細(xì)胞系統(tǒng)，且中低?；颊忒熜л^好，而高危患者療效較差，其原因可能與反應(yīng)停在中低危MDS患者和高危MDS患者中作用機(jī)制不同，在中低危組MDS中，造血細(xì)胞過度凋亡被認(rèn)為是全血細(xì)胞減少的主要原因，TNF-在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中起著非常重要的作用，而高危MDS患者血細(xì)胞的

9、減少可能與異常克隆增加而正?？寺”灰株P(guān)系更密切。本組總有效率較前3位治療有效率高，考慮與反應(yīng)停治療劑量較大有關(guān)。鑒于受試對(duì)象均為經(jīng)粒系集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素、雄激素、聯(lián)合化療等治療無效的MDS患者，且MDS目前缺乏有效治療方案,此結(jié)果證實(shí)了反應(yīng)停為MDS提供了一種有效的治療方法。惡性腫瘤特別是實(shí)體瘤通常伴有明顯的血管增生，血管增生程度與腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移及預(yù)后有密切關(guān)系，而骨髓增生異常綜合征亦是如此。目前，抗血管增生藥物在惡性腫瘤的治療受到關(guān)注，不同于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物和糖皮質(zhì)激素。有關(guān)反應(yīng)停作用機(jī)制的研究有助于治療更有針對(duì)性，且可能推廣到白血病、多發(fā)性骨髓瘤,骨髓增生性疾病、惡性淋巴瘤及實(shí)

10、體瘤的治療。    反應(yīng)停常見副反應(yīng)有嗜睡、便秘、胃腸道反應(yīng)、皮疹、疲勞、皮膚干燥、水腫等，可通過減少劑量或停藥而控制，國外報(bào)道其主要限制性毒性是周圍神經(jīng)炎, 周圍神經(jīng)病變多發(fā)生于長期用藥的患者，且不可逆。亦有報(bào)道導(dǎo)致血液高凝和深靜脈血栓9，應(yīng)引起重視。但本院經(jīng)反應(yīng)停治療患者均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重周圍神經(jīng)炎及血液高凝和深靜脈血栓等副反應(yīng),所以患者均能耐受。國外推薦劑量為200800mg/d,作者使用600 mg/d,并取得了顯著的療效。 在健康志愿者和Hansen病患者中其達(dá)到峰濃度時(shí)間為2.95.7h，平均4h，反應(yīng)停的血漿半衰期為8h，故在服用方法上,有部分學(xué)者建議睡前

11、頓服,以減輕其常見的副反應(yīng)-嗜睡,亦有學(xué)者認(rèn)為每日劑量分2次口服更符合藥代動(dòng)力學(xué),另外目前持續(xù)治療時(shí)間也無明確結(jié)論,有待臨床資料的積累。    【參考文獻(xiàn)】  1 徐世榮，郭曉楠. 骨髓增生異常綜合征的治療.內(nèi)科急危重癥雜志，2000，6（1）:4143.2 張之南主編血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)第2版北京：科學(xué)出版社，1998373 3793 Aguayo A , Kantarjian HM,Estey EH, et al. Plasma vascular endothelial growth factor levels have prognosti

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