克林霉素磷酸酯注射液工藝規(guī)程

1、文件名稱克林霉素磷酸酯注射液（4mL:0.6mg）工藝規(guī)程文件編號STP.SC-GY-起 草 人起草日期 年 月 日審 核 人審核日期 年 月 日批 準 人批準日期 年 月 日執(zhí)行日期 年 月 日頒發(fā)部門生產部版 本 號1分發(fā)號分發(fā)部門目的建立克林霉素磷酸酯注射液(4mL:0.6mg)工藝規(guī)程，使產品生產規(guī)范化，保證生產出的產品質量穩(wěn)定，均一和有效。范圍適用于克林霉素磷酸酯注射液(4mL:0.6mg)的生產。責任質量副總經理、質量管理部部長、生產部部長、車間主任、車間工藝員。編制依據藥品生產質量管理規(guī)范（98年版）克林霉素磷酸酯注射液(4mL:0.6mg)質量標準工藝規(guī)程的編制規(guī)范SMP.QM

2、-GF-010內容1 產品名稱及劑型1.1 產品名稱：克林霉素磷酸酯注射液1.2 漢語拼音：Kelinmeisu Linsuanzhi Zhusheye1.3 英文名：Clindamycin Phosphate Injection1.4 劑型：注射劑2 產品概述2.1 性狀：本品為無色或微黃色的澄明液體， 2.2主要成分：克林霉素磷酸酯。2.3適應癥： （1）用于革蘭陽性菌引起的下列各種感染性疾病： 扁桃體炎、化膿性中耳炎、鼻竇炎等。 急性支氣管炎、慢性支氣管炎、肺炎、肺膿腫和支氣管擴張合并感染等。 皮膚和軟組織感染：癤、癰、膿腫、蜂窩組織炎、創(chuàng)傷、燒傷和手術后感染等。 泌尿系統(tǒng)感染：急性尿道

3、炎、急性腎盂腎炎、前列腺炎等。其它：骨髓炎、敗血癥、腹膜炎和口腔感染等。（2）.用于厭氧菌引起的各種感染性疾?。?膿胸、肺膿腫、厭氧菌性肺炎。 皮膚和軟組織感染、敗血癥。 腹內感染：腹膜炎、腹腔內膿腫。 女性盆腔及生殖器感染：子宮內膜炎、非淋球菌性輸卵管及卵巢膿腫、盆腔蜂窩組織炎及婦科手術后感染等。2.4 用法用量：本品可經深部肌內注射或靜脈滴注給藥。靜脈滴注時，每0.3g需用50100mL生理鹽水或5%葡萄糖溶液稀釋成小于6mg/mL濃度的藥液，緩慢滴注，通常每分鐘不超過20mg。（1）輕中度感染：成人一日0.61.2g，分24次給藥（q12hq6h）；兒童一日按體重1525mg/kg,分2

4、4次給藥（q12hq6h）。（2）重度感染：成人一日1.22.7g，分24次給藥（q12hq6h）；兒童一日按體重2540mg/kg,分24次給藥（q12hq6h）。 2.5 貯藏：避光，密閉保存。2.6 包裝：塑料安瓿包裝，鋁袋封裝。3 處方3.1批準文號： 4mL:0.6mg國藥準字H20013397(2mL:0.3mg 國藥準字H10983228)3.2 配方：克林霉素磷酸酯75.0Kg苯甲醇4.725 Kg乙二銨四乙酸二鈉（EDTA）0.25Kg氫氧化鈉溶液（10%）62.5L注射用水定容至500L4 生產工藝流程圖及質量控制點 克林霉素磷酸酯注射液（4mL:0.6mg） 生產工藝流程

5、及質量監(jiān)控圖QA過程控制原料分發(fā)混合罐在線清洗 QA過程控制注射用水QA過程控制一定量注射用水于混合罐中混合至溶解乙二銨四乙酸二鈉（EDTA）苯甲醇混合一定時間克林霉素磷酸酯酯酸堿pH調節(jié)混合至完全溶解QA過程控制批重量調整并混合使溶液均勻無菌過濾及儲存儲罐及輸液管線的在線清洗與消毒 灌裝與包裝Rommelag機器5ML模具無菌灌裝QA過程控制吹灌封一體機的在線清洗與消毒 QA過程控制真空測漏QA過程控制5ml安瓿的切割QA過程控制鋁袋包裝QA過程控制外包裝成品放行5生產操作工藝要求及工藝技術參數5.1記錄的分發(fā)崗位班長按批記錄發(fā)放標準操作規(guī)程（SOP.）分發(fā)原材料及包裝材料分發(fā)記錄、配液及過

6、濾記錄、貯罐消毒記錄、灌裝和加塑料粒子記錄、灌裝重量檢查記錄、安瓿燈檢記錄匯總、生產物料平衡表、包裝記錄、包裝物料平衡表。5.2 領料 操作過程：崗位班長及崗位操作工根據領料單到倉庫領取克林霉素磷酸酯、苯甲醇、乙二銨四乙酸二鈉（EDTA）、氫氧化鈉溶液（10%）并核對物料標簽是否與領料單一致，是否有合格證或檢驗合格的報告單。進入外清間去掉外層包裝，進入緩沖間進行外表面消毒后進入潔凈區(qū)。5.3 配制 稱量5.3.1.1按生產需要準備分發(fā)工具。.2分發(fā)用對開門干燥滅菌烘箱消毒過的配液中用到的所有物品。.3崗位班長及質監(jiān)員按清場與檢查標準操作規(guī)程（SOP.）對操作間清場檢查，清場記錄附到本批記錄中。

7、.4 在稱量前1小時打開層流罩，質監(jiān)員在稱量開始時放置培養(yǎng)皿。.5對稱量過程中所用的秤或天平作檢查，檢查是否有校驗合格證且在有效期內。.6按稱量標準操作規(guī)程（SOP.）用聚丙烯桶稱量4725g苯甲醇，用特定的取樣瓶稱取250g乙二銨四乙酸二鈉（EDTA），用聚丙烯桶稱取62.5L氫氧化鈉溶液（10%），用雙層聚乙烯稱量袋分發(fā)克林霉素磷酸酯，稱取7500g克林霉素磷酸酯，稱量后粘上物料標識。把稱量好的原料放到配制間，把原包裝原料放到物料暫存間，在質量管理部收集完培養(yǎng)皿后，按清場標準操作規(guī)程（SOP.）對稱量間進行清場，填寫清場記錄。5.3.2 配液.1按清場與檢查標準操作規(guī)程（SOP.）對稱量操

8、作間清場檢查，將清場記錄附到本批記錄中。.2質監(jiān)員在所用的注射用水點取樣。.3準備并安裝所需的裝置：從輸液線至混合罐確認1000升混合罐及其連接已經準備就緒，設定此時空混合罐重量在零點。.4 校正酸度計，調節(jié)好后備用。.5在混合罐中注入350KG新鮮注射用水，打開混合罐的攪拌器到100轉/分并在整個配制過程中維持這一攪拌速度，冷卻注射用水至室溫（2028）。.6加入250g乙二銨四乙酸二鈉（EDTA）,混合20分鐘至溶解，加入4725g苯甲醇，并混合約20分鐘，把克林霉素磷酸酯分成8部分加入，每次加入后用10%氫氧化鈉溶液調節(jié)pH至6.40-6.45，混合約20分鐘至克林霉素磷酸酯完全溶解，調

9、節(jié)pH至6.5（可接受范圍在6.4-6.8），待重量讀數穩(wěn)定后加入適量的注射用水至批重535.0kg（500L），再混合60分鐘使溶液均勻。檢查并記錄pH，如果pH超出范圍，立即通知車間主任。 過濾.1準備并記錄所使用的儲罐和溶液輸送線，按過濾器使用控制和非在線完整性測試標準操作規(guī)程（SOP.）檢查過濾器應通過完整性測試，附完整性測試報告。記錄所用過濾器的型號和編號，其型號和編號必須和完整性測試報告一致。按固定儲備罐和輸液管路的在線消毒標準操作規(guī)程（SOP.）安裝氣體和溶液過濾器。.2按固定儲備罐和輸液管路的在線消毒標準操作規(guī)程（SOP.）消毒固定儲罐并附消毒記錄圖表到本頁背面。.3檢查所有混

10、合罐和儲罐間的連接都已就緒，過濾前檢查混合罐和儲罐的重量。.4使混合罐壓力升至1.0-1.5BAR；在過濾5-10KG溶液后開始壓力保持測試，測試壓力1.2BAR，壓降應為零，只有通過測試過濾才可繼續(xù)。.5在過濾的時候對兩個罐中的重量變化進行跟蹤，核算最終的溶液重量?？山邮艿牟町惵什怀^2.0%，如果超出范圍，應作偏差說明。.6將儲罐壓力升至1.2-1.5BAR。.7過濾結束，按過濾器使用控制和非在線完整性測試標準操作規(guī)程（SOP.）立即對最終溶液過濾器進行完整性測試，附測試報告。.8按清場與清場檢查標準操作規(guī)程（SOP.）對操作間進行清場，填寫清場記錄。5.4 灌裝、分割和燈檢：5.4.1按

11、清場與清場檢查標準操作規(guī)程（SOP.）對操作間清場檢查，清場記錄附到本批記錄中。5.4.2再外清間用純水潤濕的潔凈抹布擦拭每個包裝袋，將LUPOLEN粒子運至輔機間，在灌裝前及灌裝過程中每4個小時將塑料粒子裝入傳輸罐。5.4.3 設置批號和失效期于模具上。5.4.4 按ROMMELAG機器標準操作規(guī)程（SOP.）對ROMMELAG機器進行在線清洗。5.4.4.1在線清洗應記錄水溫及室溫。5.4.4.2參數設置為：在線清洗時間900S，沖洗時間600S，排空緩沖罐300S，注射用水準備量450KG，輸送壓力1.4BAR。5.4.5 過濾器的安裝：安裝氣體和溶液過濾器并記錄，附上灌裝前的過濾器完整

12、性測試報告。5.4.6 按ROMMELAG機器標準操作規(guī)程（SOP.）對ROMMELAG機器和溶液傳輸線進行在線消毒，核對并附上在線消毒記錄圖。5.4.7 啟動機器，調整機器至安瓿條成形良好并且重量適當，安瓿條標準重量為22.5-26.0G。檢查批號和失效期，剪下安瓿上有批號及失效期的那部分貼到批記錄上。5.4.8 按TECA PRINT打印機油墨的配制標準操作規(guī)程（SOP.）準備打印機的油墨。按TECA PRINT打印機的操作標準規(guī)程（SOP.）安裝適合的打印板，核對并附上打印樣品。5.4.9灌裝前核查儲液罐壓力不得低于0.5BAR，否則立即通知車間主任，在整個灌裝過程中維持儲罐壓力在1.2

13、-1.5BAR。5.4.10調節(jié)無菌克林霉素磷酸酯注射液的灌裝重量到要求的范圍內，調整打印的質量，廢棄灌裝的前100支安瓿，隨后的1000支安瓿按真空檢漏測試機的標準操作規(guī)程（SOP.）立即進行真空檢漏。燈檢這1000支安瓿，如果發(fā)現有泄漏的安瓿，機器應該進行調整，調整后再灌裝第二個1000支安瓿，如果沒有安瓿滲漏才能開始正常生產。5.4.11 按水針灌裝量的稱重及調控標準操作規(guī)程（SOP.）每15種檢查裝量，如果無法達到正常灌裝范圍立即報告車間主任，質量管理部質監(jiān)員進行抽檢。5.4.12 裝量檢查記錄應附在批記錄上。5.4.13 打印質量由操作人員按安瓿瓶打印質量的檢驗標準操作規(guī)程（SOP.

14、）全檢，質量管理部抽檢。將打印好的產品放到特制的周轉箱中。5.4.14 按生產順序測試所有已灌裝打印的產品。5.4.15按無菌產品燈檢程序（SOP.）對安瓿滲漏、澄明度、打印質量等立即進行燈檢，如果有亞批的泄漏率大于0.5%，則該亞批應重新燈檢。燈檢后記錄附在批記錄中。5.4.16灌裝結束，從電腦監(jiān)控器中打印并檢查灌裝數據，并附在批記錄中。5.4.17 按ROMMELAG機器灌裝后溶液管道系統(tǒng)的清洗（SOP.）對ROMMELAG機器進行在線清洗。5.4.17.1 第一次在線清洗參數設置：水溫70-80，時間1800S，沖洗時間600S，排空緩沖罐300S，注射用水準備量450KG，輸送壓力1.

15、4BAR。5.4.17.2第一次在線清洗結束，立即按過濾器使用控制和非在線完整性測試標準操作規(guī)程（SOP.）進行過濾器完整性測試，檢查并將過濾器測試報告附在批記錄上。如果任何一個過濾器測試失敗，立即向車間主任報告。5.4.17.3 第二次在線清洗參數設置：水溫70-80，時間1800S，沖洗時間600S，排空緩沖罐300S，注射用水準備量450KG，輸送壓力1.4BAR。.4第二次在線清洗結束，立即按過濾器使用控制和非在線完整性測試標準操作規(guī)程（SOP.）進行過濾器完整性測試，檢查并將過濾器測試報告附在批記錄上。如果任何一個過濾器測試失敗，立即向車間主任報告。5.4.18 質量管理部取樣檢查以

16、放行切割。5.4.19 切割安瓿條成單支，并剔除損壞的安瓿，按無菌產品燈檢標準操作規(guī)程（SOP.）檢查切割后的單支安瓿，并將燈檢報告附到批記錄中。5.4.20 質量管理部取樣檢查以作包裝放行。 記錄放行包裝數量。5.4.22 返還初級包裝材料到倉庫。5.4.23按清場與清場檢查標準操作規(guī)程（SOP.）對操作間進行清場，填寫清場記錄。5.5 包裝5.5.1按清場與清場檢查標準操作規(guī)程（SOP.）對指定的包裝間清場檢查，清場記錄附到本批記錄中。 按LINX6200噴墨打印機的使用和清潔標準操作規(guī)程（SOP.）調節(jié)LINX-6200系列打印機，設置批號，生產日期和有效期。將一份打印好的小袋及詳細的打

17、印統(tǒng)計附到本批記錄中。 打印箱子，使用手動印戳印制箱子，按照指令上的批號和有效期印制，給每只箱子打印毛重，質監(jiān)員確認打印內容正確。 打印結束后，按清場與清場檢查標準操作規(guī)程（SOP.）對操作間進行清場，填寫清場記錄并附在批記錄中。5.5.5 鋁箔包裝5.5.5.1按克林霉素磷酸酯注射液4.0mL單支封裝，調整鋁箔包裝機，安裝加蓋鋁箔，成形鋁箔材料到鋁箔包裝機上。5.5.5.2設置鋁箔包裝機操組參數：加熱溫度225，機器速度30個/分。.3 按照鋁箔包裝機的標準操作規(guī)程(SOP.)操作，根據產品名稱、批號和有效期調整并檢查印制機。.4 按照真空檢漏測試機標準操作規(guī)程（SOP.）操作，將包裝后產品

18、進行真空檢漏，只有通過測試后才可以繼續(xù)進行包裝。.5 啟動包裝機，每15分鐘檢查一次印制質量，將印制樣品附在批記錄中。將袋裝好的產品放到塑料周轉箱中，按要求標識每只周轉箱。質量管理部質監(jiān)員進行抽檢。 在每個紙盒內放入10個鋁箔包裝及10份說明書，并在批記錄中附一張說明書。5.5.7 質量管理部門取樣作穩(wěn)定性測試和留樣。 在每個箱子內放入50個紙盒包裝和一份合格證，然后封箱，批記錄中附一張合格證。5.5.9 質量管理部及時給每個倉板貼上待檢標簽，最后生產操作人員將放置本批產品的倉板運往倉庫。5.5.10 每批結束按不合格品管理規(guī)程（SOP.）及包裝材料銷毀管理規(guī)程（SOP.）對所在區(qū)內的所有的報

19、廢產品和報廢的包裝材料進行處理。5.5.11 按清場與清場檢查標準操作規(guī)程（SOP.）對包裝區(qū)域進行清場，填寫清場記錄。5.6 物料平衡 物料核算（領用量-實用量-銷毀量-退庫量）.1 實際偏差率= ×100%領用量 .2允許偏差率：安瓿0.1%、說明書0.5%、小盒1%、箱子1%、成形鋁箔197mm、加蓋鋁箔 194mm。 生產差異率允許范圍：<5%A=可供包裝數量+灌裝后質量管理部取樣總量+切割不合格總量+燈檢不合格總量+打印報廢總量+灌裝重量檢查總量+配制取樣量A生產差異率= 100%- ×100% 溶液生產總量 包裝收率允許范圍：99%-100%入庫數包裝收率

20、= ×100%放行包裝數6生產過程質量控制點工序質量控制點質量控制項目原料分發(fā)原輔料，環(huán)境，稱量工具品名，批號，EDP號，數量，重測日期，工具消毒狀態(tài)，秤（天平）校正，房間清潔狀態(tài)配制注射用水微生物項目，化學項目配液房間設備清潔、消毒狀態(tài)，水溫，稱重，加料次序，pH，攪拌時間、速度，混合液的澄清度，密度，性狀過濾器完整性測試過濾保壓，壓力，稱重灌裝過濾器的安裝完整性測試環(huán)境，設備清潔，消毒，灌裝過程的環(huán)境測試安瓿灌裝及打印安瓿外觀、打印批號、效期，裝量，打印質量真空測漏真空度，測漏時間燈檢光照度，澄明度，缺陷品，合格品，物料標簽切割及切割后燈檢切割后安瓿質量包裝待包裝品每個倉板的狀態(tài)

21、標識，每個周轉箱上的標簽內容打印房間、設備清潔狀態(tài)，鋁袋質量，鋁袋打印內容，打印質量，打印質量，封口位置，密封性，物料平衡鋁塑包裝房間、設備清潔狀態(tài)，鋁箔質量，粘合位置，密封性，批號，效期，版面印刷位置、內容、清晰度，物料平衡裝盒、裝箱包裝盒質量，批號，效期，裝入數量，說明書，重量檢測，合格證，重量打印，封箱，物料狀態(tài)標記7 原料、中間產品、成品及包裝材料質量標準和檢查方法。7.1 質量標準原料質量標準克林霉素磷酸酯質量標準 STP.QM-YZ-注射用水質量標準 STP.QM- 中間產品質量標準克林霉素磷酸酯中間產品質量標準 STP.QM-ZZ- 成品質量標準克林霉素磷酸酯注射液成品質量標準

22、STP.QM-CZ-包裝材料質量標準塑料粒子3020D-藥用級低密度聚乙烯質量標準 STP.QM-BZ-三面封鋁袋質量標準 STP.QM-BZ-7.2 檢驗操作規(guī)程原料檢驗操作規(guī)程克林霉素磷酸酯檢驗操作規(guī)程 SOP.QC-YJ-注射用水檢驗操作規(guī)程 SOP.QC- 中間產品檢驗操作規(guī)程克林霉素磷酸酯中間產品檢驗操作規(guī)程 SOP.QC-ZJ- 成品檢驗操作規(guī)程克林霉素磷酸酯注射液成品檢驗操作規(guī)程 SOP.QC-CJ-包裝材料檢驗操作規(guī)程塑料粒子3020D-藥用級低密度聚乙烯檢驗操作規(guī)程 SOP.QC-BJ-三面封鋁袋檢驗操作規(guī)程 SOP.QC-BJ-8 技術安全、工藝衛(wèi)生及勞動保護8.1 技術安

23、全防護8.1.1車間生產過程中使用的物料有乙醇、臭氧、紫外線等理化消毒劑，應嚴防其毒性效應。.1紫外線毒性效應：紫外線對眼睛有刺激，能使結膜發(fā)炎。防護：進入操作室前應關閉紫外燈，修理燈具時應戴防護眼鏡。嚴格遵守紫外燈的使用規(guī)則，紫外線不可直射眼睛。 .2散發(fā)有害氣體的崗位（如臭氧等）要設排風裝置，嚴加密閉。8.1.2工作場所8.1.2.1 禁止在車間通道、走廊、倉庫出入口及滅火器旁堆積物品。8.1.2.2 各工作崗位走廊、庫房應有足夠的照明設備。8.1.2.3設備、工作臺的布置應便于工人安全操作，留有安全通道，不小于1米。8.1.2.4 擦玻璃窗及登高作業(yè)，要系安全帶。8.1.3機械電器設備8

24、.1.3.1濕手不準摸電源開關，不可用濕潔凈抹布擦拭電源部分。8.1.3.2機器發(fā)生故障時，必須立即停車，由維修人員進行修理，對于正在運轉的機器，不得進行修理。檢修設備時，必須切斷電源，掛上標牌，并有人監(jiān)護。8.1.3.3 擦機器時必須停機進行，不可把潔凈抹布纏在手指上，也不可接觸轉動部分。 8.1.3.4設備檢修結束，在開動前必須仔細檢查：有無零件、雜物混入齒輪或轉動部分，工具不要放在機器上，加油要用注油器，難于加油的部位，應停車加油。8.1.3.5任何設備使用時不能超過規(guī)定的負荷，清潔設備時嚴防電機進水。8.1.3.6 電器設備開關應有專人負責，其它人未經允許不得開動，一切電路和電器設備發(fā)

25、生故障時，應立即通知值班電工，儀表工進行修理。8.1.4防火防毒8.1.4.1車間內禁止吸煙，各工作崗位及倉庫須有足夠的消防設施，以備急用。8.1.4.2凡有毒及腐蝕性原材料，必須建立嚴格的領發(fā)和存放制度，由專人管理，貯存量有一定限制。8.1.4.3凡接觸酸、堿等腐蝕性物質前應穿戴好防護用品（如防毒口罩、防護眼鏡、橡膠手套、橡膠圍裙），工作場地應有水沖洗設備。8.1.4.4設備管道和閥門要經常檢修和維護。8.1.4.5壓力容器均應安裝壓力表、安全閥，并定期校驗，以確保安全。8.2 工藝衛(wèi)生8.2.1 物流程序原輔料 中間產品 成品（單向順流，無往復運動）8.2.2 物凈程序物品 凈化消毒 潔凈

26、區(qū)8.2.3 空氣凈化潔凈區(qū)采取層流式整體空調凈化，恒溫恒濕，粗、中效過濾器為無紡布濾材，高效過濾器為超細玻璃纖維紙濾材。按規(guī)定方法檢查應符合下述規(guī)定：潔凈級別塵埃粒子數沉降菌平均菌落數溫濕度換氣次數百 級0.5m應不超過3500粒/m35m應為01CFU/皿18264560%V0.4m/s萬 級0.5m應不超過350000粒/m35m應不超過2000粒/m33CFU/皿18264565%27次/小時十萬級0.5m應不超過3500000粒/m35m應不超過20000粒/m310CFU/皿18264565%18次/小時8.2.4 人凈程序8.2.4.1萬級潔凈區(qū)（百級）人門 廳更 鞋 （脫外衣）

27、更（白）大 衣 更 鞋脫白大衣洗 手 烘 手穿萬級無菌內衣戴無菌口罩穿萬級無菌外衣戴乳膠手套 自檢 手消毒 進萬級潔凈區(qū)穿百級無菌服（三） 手消毒百級。8.2.4.2十萬級潔凈區(qū)人 門廳 更鞋 更（白）大衣更鞋脫白大衣 洗手 烘手戴上十萬級潔凈區(qū)口罩 穿十萬級潔凈服自檢手消毒進入十萬級潔凈區(qū)8.2.5 人凈標準 區(qū) 域清潔標準清 潔 部 位潔凈區(qū)（局部百級、萬級）無塵粒無污垢更無菌衣必須戴手套、口罩必須潔凈區(qū)（十萬級）無塵粒無污垢更潔凈衣必須戴口罩必須一般區(qū)常 規(guī)常 規(guī)8.2.6 工衣標準區(qū) 域衣、褲、帽鞋處 理 方 法潔凈區(qū)（百級、萬級）粉色藍色清洗、烘干、滅菌潔凈區(qū)（十萬級）白色藍色清洗、烘干、滅菌一般區(qū)白色白色清洗、烘干8.2.7 無菌服、濾器、膠管、注射器、設備零部件采用濕熱滅菌，并在滅菌后48小時內使用；玻璃容器采用干熱滅菌，并在滅菌后72小時內使用。潔凈區(qū)利用臭氧發(fā)生器熏蒸法對空間消毒；利用0.1%新潔爾滅溶液、5%甲酚皂溶液、75%乙醇溶液對地面、物品和接觸藥品的機械表面進行消毒；廁所利用清潔劑清洗除垢；一般區(qū)采用常規(guī)方法處理。8.3 勞動保護 接觸酸堿等腐蝕性物質的操作人員應配防護眼鏡、防毒口罩、橡膠