風(fēng)濕免疫科臨床用藥

1、.風(fēng)濕免疫科臨床用藥?非甾體抗炎藥?糖皮質(zhì)激素?慢作用抗風(fēng)濕藥?生物制劑?軟骨保護劑?骨質(zhì)增強劑?降尿酸藥物一、非甾體抗炎藥( nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs )NSAIDs 是一大類既具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱的非類固醇藥物，是世界各國最常用的藥物之一，特別是在關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病的治療中占有重要地位。這類藥物能減輕或控制由炎癥引起的癥狀和體征 , 如關(guān)節(jié)和軟組織的疼痛、腫脹和積液，但不能根本改變疾病本身進程。因此稱為癥狀性治療。1. 作用機制通過抑制環(huán)氧化酶(COX) ，阻斷花生四烯酸合成前列腺素(PG) ，而產(chǎn)生抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛等治療作用。C

2、OX 有兩種同功異構(gòu)體，即COX-1 和 COX-2 。 COX-1存在于正常組織中，在生理狀態(tài)下可刺激花生四烯酸產(chǎn)生血栓素A 、前列腺素E2 (PGE2)和前列環(huán)素 I2(PGI2) ，起到保護胃腸道、腎臟、血小板和血管內(nèi)皮細胞的作用，因此也稱為結(jié)構(gòu)酶。COX-2 則是一種由細胞因子誘導(dǎo)而產(chǎn)生的COX ，在炎性刺激下生成， 它介導(dǎo)花生四烯酸轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的 PGE 和 PGI,是原炎性前列腺素，具有很強的致炎、致痛作用。COX-2 在正常生理狀態(tài)下不表達，一旦受到致炎因子刺激后，可迅速大量表達，因此稱誘導(dǎo)酶。然而，隨著對 COX 異構(gòu)體理論的不斷認識，人們逐漸發(fā)現(xiàn)初期的COX 異構(gòu)體理論存在偏差，

3、 COX-1 也參與了炎癥反應(yīng)，而COX-2也具有重要的生理功能。2. 分類 NSAIDs 的化學(xué)分類化學(xué)分類化表性藥物羧酸類甲酸類水楊酸類乙酰水楊酸、阿斯匹林乙酸類吲哚乙酸類吲哚美辛、阿西美辛茚乙酸類、舒林酸鄰氨苯乙酸類、雙氯芬酸苯乙酸、芬布芬丙酸類苯丙酸類布洛芬、酮洛芬雜環(huán)芳酸類噻洛芬酸、惡丙秦萘丙酸類萘普生滅酸類甲滅酸、氯滅酸烯酸類苯并噻嗪類昔康類吡羅昔康、美洛昔康吡唑酮類保泰松、撲熱息痛丙胺類尼美舒利非酸類萘基烷酮萘丁美酮 按對 COX-1 、 COX-2 作用不同分類1選擇性COX-1 抑制劑低劑量阿司匹林。.2非選擇性 COX 抑制劑大劑量阿司匹林、吲哚美辛、吡羅昔康、雙氯芬酸、布

4、洛芬等。3選擇性 COX-2 抑制劑美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮等。4特異性 COX-2 抑制劑塞來昔布（西樂葆） 、羅非昔布（萬絡(luò)）服用萬絡(luò)的病人中發(fā)生確定的心血管事件的相對危險性增加，因此該藥已被默克公司于2004年 10 月宣布在全球范圍內(nèi)主動撤回3. 臨床應(yīng)用各種類型的關(guān)節(jié)炎，特別是骨關(guān)節(jié)炎(OA) 、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (RA)和強直性脊柱炎。?各種軟組織風(fēng)濕病，如風(fēng)濕性多肌痛、肌腱炎、肩周炎、腰肌勞損等。?運動性損傷。?癌性疼痛：作為癌性疼痛治療中的第一階梯治療藥物。?拔牙后、手術(shù)后疼痛及發(fā)熱的解熱劑。?其他：近年又發(fā)現(xiàn)，阿司匹林等 NSAIDs 具有預(yù)防心、腦血栓，降低心肌梗死和直、結(jié)

5、腸癌的發(fā)生率及延緩老年癡呆發(fā)病等作用。4. 不良反應(yīng)?胃腸反應(yīng)：居于各副作用之首。輕者表現(xiàn)為惡心、嘔吐、反酸、噯氣、納差和腹痛，重者出現(xiàn)潰瘍、出血或穿孔。所誘發(fā)的胃或十二指腸潰瘍、出血或糜爛的患者中大約50% 沒有癥狀。?可出現(xiàn)蛋白尿、 血尿、腎毒性： 傳統(tǒng) NSAIDs 可影響腎臟灌流， 長期應(yīng)用對腎臟有一定的毒性，間質(zhì)性腎炎等，有人甚至出現(xiàn)急性腎衰。使用羅非昔布者水腫的發(fā)生率高于傳統(tǒng)的NSAIDs 。?肝毒性： NSAIDs 的肝毒性并不明顯，長期使用個別患者會出現(xiàn)輕、中度肝酶升高。?過敏反應(yīng)：如皮疹等，發(fā)生率占0.2%。?中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、頭暈等。?血液系統(tǒng)：紅細胞、白細胞和血小板減少

6、等。5. 不良反應(yīng)的防治措施?改變劑型或開發(fā)新的衍生物：劑型上的改造：如將NSAID 改為緩釋劑和控釋劑，如常見的布洛芬緩釋劑；給藥方式的改變：設(shè)計成局部外用藥，如扶他林乳劑，或肛門給藥，如莫比可栓劑，避免了口服時直接產(chǎn)生的胃腸道；前體藥：如洛索洛芬鈉；將傳統(tǒng)的NSAID 與胃腸道保護劑合成復(fù)方制劑，如奧濕克。它是由米索前列醇和雙氯芬酸兩種藥物組合而成。 臨床試驗證明奧濕克與雙氯芬酸鈉具有同等的抗關(guān)節(jié)炎效果， 而對胃腸道的副作用減少。?選用選擇性或主要作用于COX-2 的藥物：如萘丁美酮、尼美舒利、美洛昔康等。?不同時應(yīng)用兩種或兩種以上的非甾體抗炎藥。?避免危險因素：老年人；既往有潰瘍病史者；

7、正使用皮質(zhì)激素或抗凝治療者；長期或大劑量使用 NSAIDs 者；飲酒、吸煙、飲濃咖啡和酸性飲料者。?長期應(yīng)用 NSAID 的患者監(jiān)測藥物的不良反應(yīng)尤為重要。應(yīng)在治療前及治療期間定期查血尿便常規(guī)和肝腎功能，定期測血壓，一旦出現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥，給予相應(yīng)的治療。6. 合理用藥.每種 NSAID 其作用各有偏重， 應(yīng)依據(jù)病情、用藥對象、 藥物的作用強度、起效時間及安全性進行合理選擇。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎癥表現(xiàn)突出，受累關(guān)節(jié)多，多需長期用藥。應(yīng)選安全性高的藥，如尼美舒利、 美洛昔康及 COX-2 特異性抑制劑如塞來昔布， 或應(yīng)用對胃腸道刺激小的前體藥如洛索洛芬鈉和非酸性藥物奈丁美酮等。對于有心血管意外危險的患

8、者要慎用COX-2 特異性抑制劑。有消化道潰瘍、 胃出血和穿孔史， 或有這些潛在危險的人群，可選 COX-2 特異性抑制劑，也可選用直腸給藥如栓劑.骨性關(guān)節(jié)炎一般炎癥表現(xiàn)輕，關(guān)節(jié)受累少，可選擇作用快，不良反應(yīng)少的藥物，如對乙酰氨基芬或外用藥，并注意應(yīng)用小劑量，同時避免長時間使用。也可同時合用胃粘膜保護藥，以減輕藥物對胃腸道的刺激。老年和兒童患者酌情減量。二、糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid, GC)1. 作用機制 抗炎作用：抑制脂氧化酶、環(huán)氧化酶而抑制白三稀、前列腺素等的產(chǎn)生；抑制中性粒細胞、單核細胞聚集；極強地抑制致炎細胞因子，如TNF- ， IL-1 、 -干擾素、 PGE2 等，

9、而對抗炎細胞因子如 IL-4 、 IL-10 抑制作用弱；保護溶酶體膜；抑制成纖維細胞增生。 免疫抑制：抑制抗原的處理和遞呈；抑制未成熟 T 、 B 淋巴細胞，活化 T 效應(yīng)細胞、自然殺傷細胞；抑制免疫細胞間的信息傳導(dǎo)；抑制補體生成并降低其粘附性等。2. 常用 GC 類藥物的比較名稱和分類等效劑量抗炎作用藥理半衰期滯鈉作用短效氫化可的松20mg1.08-12h2+可的松25mg0.88-12h2+中效強的松5mg4.012-36h1+強的松龍5mg4.012-36h1+甲基強的松龍4mg5.012-36h0長效去炎松4mg5.012-36h0地塞米松0.75mg2536-72h0倍他米松0.7

10、5mg2536-72h03. 在風(fēng)濕病中的臨床應(yīng)用 使用原則?必須明確患者的適應(yīng)癥和禁忌癥，權(quán)衡利弊。?根據(jù)不同的疾病或同一疾病的不同情況， 強調(diào)劑量個體化， 以取得最大療效同時， 引起最小的副作用。?一般說，增加劑量和給藥次數(shù)，抗炎效果增加，副作用亦增加。因此，當(dāng)疾病活動或嚴(yán)重時給予大劑量，并分次服藥；病情輕或緩解給予小劑量，早晨頓服。 用法用量糖皮質(zhì)激素的使用方法有每日口服給藥法、隔日口服給藥法、 靜脈沖擊療法、 肌內(nèi)注射法、關(guān)節(jié)內(nèi)注射法。根據(jù)每日劑量分為： 小劑量： 潑尼松或相等于潑尼松 （下同） 15mg?d-1 以下；中劑量：潑尼松30mg?d-1 或 <0.5mg/Kg ?d

11、-1 ；大劑量：潑尼松 60mg?d-1 或 1mg/Kg ?d-1；沖擊療法：甲基強的松龍1g?d-1 靜脈滴注，連用3 天 。.糖皮質(zhì)激素適用于彌漫性結(jié)締組織病如 SLE ，DM/PM ，SS 等，也可用于治療 RA 和急性風(fēng)濕性心臟炎。劑量視病情而定。提倡糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑使用，同時可減少激素用量，療效更好。以下分別舉例說明其用法用量：?SLE ：原則上對于很輕的病人， 沒有臟器損傷， 僅表現(xiàn)發(fā)燒、 輕度皮疹和關(guān)節(jié)炎等， 潑尼松 30mg ?d-1 以下或 <0.5mg/Kg ?d-1 即可。病情較重，除上述表現(xiàn)更明顯外同時有多系統(tǒng)損傷，則應(yīng)潑尼松>0.5mg/Kg ?

12、d-1，1mg/Kg ?d-1。出現(xiàn)嚴(yán)重的臟器損傷或危及生命的表現(xiàn)則應(yīng)潑尼松1mg/Kg?d-1 或沖擊療法。?2-3 個月內(nèi)使用糖皮質(zhì)RA ：可以作為一種矯正治療方法， 即在治療 RA 的慢作用藥尚未起效的激素，待慢作用藥起效后開始減停糖皮質(zhì)激素，這樣可以有效的控制病情減少病痛，同時減低糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。或用于其它藥物治療無效的患者。一般用強的松5-10 mg ?d-1 ，即可緩解癥狀。但對嚴(yán)重、進展型伴有全身癥狀RA 可用強的松 0.5-1 mg/Kg ?d-1。得寶松、利美達松為長效緩釋激素, 可用關(guān)節(jié)腔注射或肌肉注射，迅速緩解關(guān)節(jié)癥狀，副作用較少。?急性風(fēng)濕性心臟炎：對控制癥狀，避

13、免引起永久性心瓣膜病變十分重要。一般起始劑量：強的松 0.5-1 mg/Kg ?d-1。4. 不良反應(yīng)?骨質(zhì)疏松癥： 抑制性激素和成骨細胞，抑制小腸對鈣的吸收，活化破骨細胞導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥，重者并發(fā)骨折。?感染 ：強的松 <10 mg?d-1 很少并發(fā)感染； >20 mg?d-1 機體防御能力下降。常見感染的微生物為：分枝桿菌、真菌、卡氏肺囊蟲和皰疹樣病毒。注意大劑量激素可掩蓋感染的癥狀和體征，因此應(yīng)予高度警惕，一但合并感染激素應(yīng)盡可能減量。?類腎上腺皮質(zhì)功能亢進：表現(xiàn)為向心性肥胖, 滿月臉，低血鉀，高血壓，糖尿病，水腫等。?激素撤退綜合癥和腎上腺皮質(zhì)功能衰竭： 長期使用激素可引起

14、HPA 軸抑制，引起腎上腺皮質(zhì)功能萎縮，當(dāng)突然停用或在應(yīng)激時，即可出現(xiàn)激素撤退綜合癥或腎上腺皮質(zhì)功能衰竭的表現(xiàn)，如惡心，發(fā)熱、低血壓、低血糖等。?誘發(fā)和加重潰瘍：增加蛋白酶分泌，抑制胃粘液和生理性PG 分泌，潰瘍是常見的副作用。?無菌性骨壞死： 最常見的是股骨頭壞死，其次為肱骨頭及其他大關(guān)節(jié)。?行為和精神異常：輕者興奮、失眠、神經(jīng)質(zhì)；重者抑郁燥狂等。?其它： 誘發(fā)和加重糖尿病；類固醇性肌病等。三、慢作用抗風(fēng)濕藥(slow acting anti-rheumatic drugs， SAARDs )又稱改變病情藥（disease modified antirheumatic drugs, DEMA

15、Ds)1. 藥理學(xué)特征?起效慢，用藥 2-3 月后，癥狀與體征逐漸減輕， 連續(xù)服藥 3-6 月或更長時間才獲得充分的療效。?療程長，起效后應(yīng)繼續(xù)服藥，其療效可維持數(shù)月甚至數(shù)年。?停藥后作用消失亦慢，數(shù)月才見“反跳 ”。?不僅使多數(shù)患者的癥狀與體征逐漸改善，而且對部分病人可延緩或阻止病情發(fā)展，如降低ESR、 CRP、 Ig、 RF 等，抑制自身免疫反應(yīng)，阻止病情進展。?共同的副作用主要有過敏反應(yīng)（如皮疹）、血細胞減少、胃腸道不適、肝腎毒性等。2. 種類?免疫抑制劑 (MTX 、 LEF 、 CTX 、 AZP ）?抗瘧藥?D- 鹽酸青霉胺（青霉胺）?金制劑?柳氮磺胺吡啶.?植物藥：雷公藤、白芍總

16、甙 免疫抑制劑I 甲氨蝶呤 ( Methotrexate ， MTX ) 1. 作用機制?, 主要作用于 S 期（ DNA 合成期）。其為葉酸合成拮抗劑 , 抑制是一種周期特異性細胞毒藥物二氫葉酸還原酶 , 阻止二氫葉酸轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，干擾核苷酸代謝而抑制DNA 合成 ,。也可抑制胸腺核苷酸合成酶，但抑制RNA 與蛋白質(zhì)合成的作用較弱。?, 如抑制中性粒細胞趨化、粘附；抑制內(nèi)皮抑制抗體反應(yīng)和某些炎癥介質(zhì)釋放而具有抗炎作用細胞增殖 ; 減少 IL-1 、 IL-2 、 IgM-RF （五聚體蛋白）以及膠原基因的表達。2. 臨床應(yīng)用?RA ： MTX 對 RA 的治療作用已得到充分肯定，并成為最常

17、用的治療RA 藥物之一，為治療RA 的基礎(chǔ)藥 , 并可于其他慢作用藥聯(lián)合使用。病人對小劑量MTX7.5-15mg/ 周，耐受性好，用藥 8-12 周，開始起效，并可長期服用。?脊柱關(guān)節(jié)病，如AS、銀屑病關(guān)節(jié)炎及兒童慢性關(guān)節(jié)炎等：治療 AS 常與磺胺吡啶合用。?DM/PM 、輕中度SLE 、 SS、某些血管炎、嗜酸性肉芽腫、壞死性肉芽腫等：常與糖皮質(zhì)激素合用，可提高療效，減少激素用量。用于DM/PM 劑量可 20-50mg/ 周。3. 不良反應(yīng)? 胃腸道： 納差、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、消化道出血、口腔炎、口腔糜爛、等，可加葉酸片(2.5-5.0 mg/d) 緩解，并不影響療效。? 肝臟： 肝酶

18、升高， 尤其是嗜酒、 病毒性肝炎、 肥胖 (脂肪肝 )、糖尿病者易出現(xiàn)。 當(dāng)肝酶升高時，停用或減量至 2.5mg/ 周。 MTX 總量 >3.0g 時，少數(shù)患者可能發(fā)生肝纖維化甚至肝硬化。? 泌尿生殖系統(tǒng)： 大劑量給藥時可致高尿酸性腎病，此時可出現(xiàn)血尿、蛋白尿、少尿、氮質(zhì)血癥甚至尿毒癥。此外，可致女性閉經(jīng)和男性精子減少甚至缺乏，但多不嚴(yán)重，偶為不可逆。? 呼吸系統(tǒng)： 是一種超敏反應(yīng)所致，主要為間質(zhì)性肺炎。臨床上表現(xiàn)為氣急、干咳、發(fā)熱及肺部 X 線表現(xiàn)，進一步發(fā)展為肺纖維化。糖皮質(zhì)激素是治療MTX引起肺損害首選藥物（強的松1mg / Kg ?d-1）。? 血液系統(tǒng)： 主要表現(xiàn)為白細胞和血小

19、板減少，尤其是應(yīng)用大劑量或長期口服小劑量后易引起骨髓抑制 , 還可出現(xiàn)貧血。骨髓抑制可采用四氫葉酸救治。小劑量（MTX 7.5 -15mg /周）時，骨髓抑制發(fā)生極少，但可出現(xiàn)白細胞、血小板或全血細胞減少。尤其在腎功能不良者、低蛋白血癥及高齡患者更應(yīng)警惕。? 皮膚： 皮膚潮紅、瘙癢、皮疹等過敏反應(yīng)，脫發(fā)、日光性皮炎等。? 中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 頭痛、遲鈍、視覺障礙、失語、偏癱、驚厥等。? 其他： 增加感染機會。致突變、致畸、致癌，長期使用有導(dǎo)致繼發(fā)腫瘤的危險。II 環(huán)磷酰胺 (Cyclophosphamide ， CTX)1. 作用機制?氮芥類藥物，細胞周期性非特異性藥物，對S 期作用最明顯。可干擾

20、DNA其對前者影響更大，可抑制DNA 合成，干擾細胞增殖。及RNA功能，尤? 減少 T 、 B 淋巴細胞絕對數(shù)和 B 淋巴細胞功能，從而抑制體液免疫和細胞免疫。? 直接的抗炎作用。2. 臨床應(yīng)用?SLE ：有腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等內(nèi)臟受累者。激素聯(lián)用CTX ，目前已成為治療SLE ， LN的首選方案。絕大多數(shù)患者有較好的療效，可減少激素用量，降低復(fù)發(fā)率。CTX 500-1000g /m2，靜.滴，一月一次。 【與藥典上不一致】?系統(tǒng)性壞死性血管炎、壞死性肉芽腫、PM/DM 、SS 伴系統(tǒng)損害、 pSS、嚴(yán)重的難治性RA 等：尤其是用糖皮質(zhì)激素不能緩解的病人，應(yīng)積極聯(lián)合使用CTX 。3. 不良反應(yīng)?

21、消化系統(tǒng)： 惡心、嘔吐最常見，靜脈或口服均可發(fā)生。罕見肝臟損害。?泌尿系統(tǒng)： 主要為化學(xué)性膀胱炎，尿頻、尿急、排尿困難、甚至出血性膀胱炎（這是立即或永久停藥的指征，否則可能導(dǎo)致膀胱癌） ；腎盂積水、膀胱尿道返流，甚至腎癌。應(yīng)多飲水，增加尿量。?心血管系統(tǒng)： 大劑量（ 120-240mg/ Kg ）可引起出血性心肌壞死，甚至在停藥后 2 周仍可見心力衰竭。?骨髓抑制： 白細胞和血小板減少、貧血。嚴(yán)重程度與劑量有關(guān)，停藥后可恢復(fù)。?抑制性腺、致畸： 長期應(yīng)用，男性可致睪丸萎縮、精子缺乏，婦女可致閉經(jīng)、卵巢纖維化或致畸胎。?采用低劑量、 間歇療法可降低腫瘤發(fā)生率。遠期致癌： 誘發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險與劑量

22、及療程有關(guān)，?毛發(fā)、皮膚、粘膜 ：脫發(fā)的程度與劑量有關(guān)，停藥后可再生。因可抑制口腔粘膜的快速增殖可口腔炎、口咽部感覺異常。?水、電解質(zhì)代謝： 大劑量（ 50mg/ Kg ）與大量液體同時給予時可產(chǎn)生水中毒，可同時給予呋塞米以防止。?免疫系統(tǒng)： 可產(chǎn)生中至中度免疫抑制。?其他： 偶見發(fā)熱、過敏、蕁麻疹。4. 用法與劑量 成人劑量?口服給藥：2-3mg/ Kg ?d-1，連用 10-14 日，休息1-2 周重復(fù)給藥。?靜脈給藥：單藥治療， 每次 500-1000g/m 2，加生理鹽水 20-30ml ，靜脈沖入，每周1 次，連用2 次，休息 1-2 周重復(fù)給藥。 聯(lián)合用藥，每次 500-600 g

23、/m 2?可根據(jù)病情輕重調(diào)整間隔時間，如重癥患者半月一次，而病情控制后可2-6 月一次。 小兒劑量?口服給藥：2-6 mg/ Kg ?d-1 ，連用 10-14 日，休息1-2 周重復(fù)給藥。?靜脈注射，每次 10-15mg/Kg ，每周 1 次，連用2 次，休息 1-2 周重復(fù)給藥。?大劑量間歇靜脈沖擊給藥比小劑量連續(xù)服藥易耐受，近年來受到推崇。III 硫唑嘌呤 (Azathioprine ， AZP ；依木蘭， Imuran ) 1. 作用機制?阻斷次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為腺嘌呤和鳥嘌呤核苷酸而阻斷核酸合成，主要作細胞周期非特異性藥物，用于 DNA 合成期。?NK 細胞。使 T、 B 淋巴細胞的絕對數(shù)

24、減少，抑制?減少免疫復(fù)合物在腎臟的沉積，阻止淋巴細胞釋放巨噬細胞刺激因子而抑制炎癥反應(yīng)。2. 臨床應(yīng)用?一般采用小劑量療法（ 2-2.5 mg/ Kg ?d-1）。.? RA ：開始 1-3mg/ Kg ?d-1 ，維持量 0.5-3 mg/ Kg ?d-1?？山o藥 2 年，能明顯改善關(guān)節(jié)癥狀。? SLE ：糖皮質(zhì)激素控制病情后，加用AZP 50-100 mg/d ，比單用糖皮質(zhì)激素效果好。? PM/DM ：常與激素聯(lián)合使用， AZP50-100 mg/d ，往往有較好的療效。 但對硬皮病療效不滿意。?其它： 血管炎、白塞氏病、干燥綜合癥等，均有一定的療效。3. 不良反應(yīng)?血液系統(tǒng)： 可見劑量

25、依賴性血小板減少、白細胞減少。?心血管系統(tǒng)： 可見心包炎、脈管炎。?消化系統(tǒng)： 惡心、嘔吐十分常見，可伴腹瀉、皮疹、發(fā)熱、肌痛；口腔潰瘍；肝功能損害等。?呼吸系統(tǒng)： 間質(zhì)性肺炎和間質(zhì)纖維化。?其他： 感染；惡性病變的危險性增加；抑制生殖系統(tǒng)，孕婦禁忌。IV環(huán)孢素 A(Cyclosporin A，CsA)1. 作用機制?Th 細胞功能，對B 細胞抑制作用較弱。免疫抑制作用：特異性抑制?IL-2 、 -干擾素，通過 -干擾素而間接影響NK 細胞的活力；選擇性抑制 T 淋巴細胞所分泌的亦能抑制單核巨噬細胞所分泌的IL-1 。2. 臨床應(yīng)用?治療一些難治性自身免疫病，如RA、 SLE 、 LN 、 D

26、M 、銀屑病關(guān)節(jié)炎等，因價格及毒副作用常用于其它藥物無效的病例。常用小劑量，口服2.5-5mg/ Kg ?d-1，長療程，維持數(shù)月至數(shù)年。3. 不良反應(yīng)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度、持續(xù)時間均與劑量和血藥濃度相關(guān)，一般為可逆的。?胃腸道反應(yīng)： 惡心、嘔吐。?牙齦增生伴出血、疼痛：一般可在停藥6 個月后消失。?腎毒性： 1/3 患者可出現(xiàn)，腎功能不全多為可逆性。可引起腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮。血肌酐超過用藥前值的 30%，即為減量或停藥的指征。?高血壓： 應(yīng)低鹽飲食，注意體重。?電解質(zhì)紊亂： 如高鉀血癥。?意識障礙、驚厥、抽搐：可能與腎毒性及低鎂血癥有關(guān)。?肝毒性： 表現(xiàn)為肝酶和膽紅素升高，多在用藥早期，

27、可自限。?感染： 長期應(yīng)用致機體免疫功能低下，誘發(fā)感染，一旦有急性感染應(yīng)暫停藥。?其它： 高血糖、多毛癥、手震顫、高尿酸血癥、血小板減少、溶血性貧血、誘發(fā)腫瘤等。V 驍悉（ cellcept ）麥考酚酸酯（mycophenolatemofetil ， MMF ）1. 作用機制?IMPDH ）的非競爭、可逆性抑制劑，導(dǎo)致細胞嘌呤代謝障礙，抑是單磷酸次黃嘌呤脫氫酶（制 DNA 合成。 MMF 為可逆性抑制 T 、B 淋巴細胞的增殖，抑制成熟B 淋巴細胞產(chǎn)生抗體。?可阻斷細胞表面粘附分子合成；抑制平滑肌細胞、纖維母細胞、內(nèi)皮細胞。2. 臨床應(yīng)用治療自身免疫性疾病，如SLE 、狼瘡性腎炎、血管炎、難治

28、性RA 等。能使蛋白尿減少或轉(zhuǎn)陰劑量：用法口服驍悉1.5g/d，分三次服，持續(xù)2-3 月，癥狀改善后改為1.0g/d，維持 6-9 月。.3. 不良反應(yīng)?胃腸道癥狀：常見嘔吐、腹瀉等。?骨髓抑制：常見，中性粒細胞減少嚴(yán)重時應(yīng)停藥。?其它：可繼發(fā)感染，偶見血尿酸升高、高血鉀、肌痛或嗜睡。VI來氟米特（ lefunomde, LEF ）1. 作用機制?本品分子量僅為270KD，在體內(nèi)很快代謝為其活性形式A77 1726 ，血漿半衰期15-18d。?A77 1726 低濃度時抑制二氫乳清酸脫氫酶（ DHODH ），使 DNA 合成下調(diào)，細胞分裂停止在 G1 期。因此 , 抑制二氫乳清酸脫氫酶在免疫抑

29、制中占主導(dǎo)地位。高濃度時抑制酪氨酸激酶。?干擾細胞分化抑制T 細胞增生；抑制白細胞在內(nèi)皮細胞的粘附，阻止白細胞滲出所產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)。?抑制抗原、佐劑或蛋白聚糖等誘導(dǎo)的動物關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和病變過程。2. 臨床應(yīng)用?用于器官移植的排斥反應(yīng)。?自身免疫性疾病。如治療RA ，最初 3 日給予負荷劑量，即50mg/d ；隨后給予維持劑量，即20mg/d ?？擅黠@改善 RA 患者的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵，降低血沉和C-反應(yīng)蛋白，起效時間較其它慢作用藥快，約 4 周。本品亦開始試用于SLE 等其它自身免疫性疾病。3.不良反應(yīng)?主要不良反應(yīng)為消化道癥狀、皮疹、脫發(fā)、血壓升高、體重下降。?少數(shù)病人發(fā)生白細胞和血小板

30、減少、粘膜損害及可逆性肝功能異常等。另：免疫抑制劑的不良反應(yīng)總結(jié)不良反應(yīng)CTXAZPMTXCsA骨髓抑制+感染+脫發(fā)+±口腔潰瘍±+胃腸道反應(yīng)+肝損害+腎損害+精子缺乏+±卵巢功能抑制+致癌+ 抗瘧藥 (antimalaria )I氯喹（ chloropuine ）羥基氯喹1.作用機制抗炎作用： 降低磷脂酶A 等多種酶的活性、降低前列腺素的合成及白三烯從肺中釋放；穩(wěn)定?溶酶體膜；光保護；抑制粒細胞的趨化、吞噬及成纖維細胞的生長。?IL- 1抑制免疫： 影響免疫過程的多個環(huán)節(jié)，干擾淋巴細胞的功能，降低抗原遞呈反應(yīng)；抑制等。?抗感染： 除抗瘧原蟲外，還可抑制某些細菌的

31、繁殖和病毒感染。.2. 在風(fēng)濕病中的臨床應(yīng)用?SLE ：對控制皮疹和關(guān)節(jié)炎效果好，對發(fā)熱、 白細胞減少、 輕度蛋白尿等亦有效， 一般治療 8-12周后才開始有效，需長療程。常與激素聯(lián)合使用。?3-6 月見效，常與其它RA ：可緩解 RA 患者的關(guān)節(jié)疼痛和腫脹，抑制組織損傷，一般治療DEMADs 聯(lián)合應(yīng)用。常用劑量羥氯喹400mg/d(6mg/ Kg ?d-1) 或氯喹 250mg/d(4mg/ Kg ?d-1 )。?其它自身免疫病：如皮肌炎、干燥綜合癥、脊柱關(guān)節(jié)病等亦有應(yīng)用。3. 不良反應(yīng)?眼睛： 為最嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，可表現(xiàn)為：眼球調(diào)節(jié)反射障礙；角膜沉積出現(xiàn)虹視現(xiàn)象；視網(wǎng)膜病變致視力下降，失明

32、。用藥前做視野檢查以確定視野基線，每 6 月檢查一次眼睛，如有變化停藥。?精神神經(jīng)系統(tǒng)： 長期用藥可出現(xiàn)異常興奮、情緒改變、精神障礙、頭痛、頭昏、耳鳴等。?皮膚： 白發(fā)、脫發(fā)、瘙癢、皮膚及粘膜色素沉著、皮疹。?血液系統(tǒng)： 再生障礙性貧血、粒細胞缺乏、血細胞減少等。?胃腸道反應(yīng)： 納差、惡心、嘔吐、胃燒灼感等。多見于用藥初期。?其它： 心肌損傷致心律失常、肌無力等；因本品主要從尿中排泄，腎功能不全者及60 歲以上老年人慎用。 D- 鹽酸青霉胺（青霉胺） （ D-Penicillamine,DPA ）1. 作用機制?免疫抑制：解聚免疫復(fù)合物，提高網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞的吞噬功能，使血液循環(huán)中的免疫復(fù)合物及

33、IgG ， IgM ， IgA 水平下降，減輕免疫病理過程。提高體內(nèi)清除氧自由基的活性。其分子中的巰基可促使類風(fēng)濕因子巨球蛋白的二硫鍵斷裂，使螺旋結(jié)構(gòu)解聚，從而破壞類風(fēng)濕因子，抑制RA的免疫反應(yīng)。?減緩纖維化過程中的膠鰲合重金屬： DPA 中巰基結(jié)合銅后， 可抑制前膠原的交聯(lián)和膠原合成，原沉積，從而可用于治療硬皮病。降低RA 較高的血清銅離子和銅藍蛋白水平。?非特異性抗炎作用：抑制中性粒細胞趨化，減輕病變區(qū)域炎癥細胞浸潤，穩(wěn)定細胞膜，阻止炎癥介質(zhì)釋放，從而減輕炎癥。2. 臨床應(yīng)用?RA ：能明顯緩解 RA 患者的關(guān)節(jié)腫痛、晨僵等癥狀，且對伴有活動性血管炎、肺間質(zhì)纖維變、Felty 綜合癥、淀粉

34、樣變內(nèi)臟受累等，有較好的療效。需長期小劑量服用，口服，250mg/d,分兩次服用， 3 月后見效，連續(xù)數(shù)月至數(shù)年?！镜幍渖蠜]有】?pSS：由于 DPA 對膠原纖維的作用， 因而用于治療硬皮病， 尤其對水腫期硬化癥療效較為理想。用法：開始250mg/ d ， 1-3 月后無不良反應(yīng)，可增至500mg/d ，最大可用750mg/d 。?Wilson 病等。其它： MCTD 、 SS、 DM 、原發(fā)性膽汁性肝硬化、胱氨酸尿癥、金屬中毒和3. 不良反應(yīng)?皮膚粘膜癥狀： 皮膚皮疹、瘙癢、粘膜潰瘍最常見。可使皮膚變脆和出血，并影響創(chuàng)口愈合。?消化道癥狀： 味覺減退或金屬味、納差、惡心等。?腎臟損害： 以

35、蛋白尿為主，一般為輕度反應(yīng)，停藥后癥狀可逐漸消失，嚴(yán)重者因膜性腎小球腎炎而致腎病綜合癥。?血液系統(tǒng)： 可致骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細胞和血小板減少，粒細胞缺乏，嚴(yán)重者可出現(xiàn)再生障礙性貧血?神經(jīng)系統(tǒng)： 可有眼瞼下垂、斜視、動眼神經(jīng)麻痹等。?內(nèi)分泌系統(tǒng)： 可致銅、鐵、鋅或其它微量元素的缺乏。?呼吸系統(tǒng)： 可能加重或誘發(fā)哮喘發(fā)作。.?自身抗體出現(xiàn)： 其中抗著絲點抗體、抗組蛋白抗體較多。可引起 “藥物性狼瘡 ”或“免疫介導(dǎo)綜合癥 ”、多發(fā)性肌炎、天皰瘡、溢乳、胰島素抵抗等。一旦發(fā)現(xiàn)，即應(yīng)停藥。 金制劑 (gold compounds)1. 分類金制劑是金與巰基化合物結(jié)合形成的多聚體，分為兩大類：水溶性的

36、注射金：金硫代硫酸鈉、金硫丙磺酸鈉、金硫丁二鈉和金硫葡糖等。脂溶性的口服金：為金諾芬(Auranofin) ，商品名為瑞得。2. 藥理作用?不十分清楚。?可能對免疫和炎癥過程均有影響，抑制淋巴細胞的 DNA 合成、中性粒細胞等活化，減少免疫球蛋白而使 RF、 ESR、 CRP 等下降。?同時還可抑制關(guān)節(jié)腔內(nèi)的基質(zhì)金屬蛋白酶。3. 臨床應(yīng)用?主要用于治療 RA 、非全身型的 JRA 及銀屑病關(guān)節(jié)炎。?目前國內(nèi)市場無注射金。?口服金諾芬 3mg/片， 3mg 每天 1 次， 2 周后 3mg 一天兩次。 3-6 月后見效，可長期服用。4. 不良反應(yīng)?消化道癥狀和皮疹、瘙癢： 最常見，大多發(fā)生在用藥

37、初期?？捎懈篂a、稀便、偶伴有腹痛、惡心或其他胃腸道不適，通常較輕微短暫。皮疹可為多種多樣，以充血性或丘疹樣皮疹多見。輕者很快消失，重者需停藥。?其它：口腔炎、結(jié)膜炎偶見。 國外資料少數(shù)患者服藥期間可出現(xiàn)白細胞和血小板減少以及紫癜、單純紅細胞發(fā)育不全；暫時性蛋白尿或血尿、腎小球腎炎和腎病綜合征；間質(zhì)性肺炎和角膜、晶狀體金鹽沉積；肝功能偶有輕微及短暫的異常。 柳氮磺胺吡啶(salicylazosulfapyridine, sulfasalazine, SASP )1. 作用機制?5-氨基水揚酸 (5-ASA) 和磺胺吡啶 (SP)通過偶氮鍵連接的酸性化合物。既有水揚酸類抗風(fēng)濕作用，又有磺胺類抗炎作

38、用，抑制腸道菌群，從而抑制腸道中的某些抗原性物質(zhì)而發(fā)揮作用。?可抑制中性粒細胞的趨化作用和髓過氧化酶的活性，從而減少氧自由基。?可抑制淋巴細胞的絲分裂，使活化的淋巴細胞減少。?抑制前列腺素、白三烯的合成。2. 臨床應(yīng)用?周后能緩解患者的外周關(guān)AS 及 Reiter 綜s合癥、 反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、 銀屑病關(guān)節(jié)炎等： 用藥 6-12節(jié)及腰背疼痛等癥狀，降低ESR、CRP，特別對早期患者療效好。目前為AS 的首選藥物，是療效和安全性均較好的抗風(fēng)濕藥。?IgM-RF 和 IgG-RFRA ：有肯定的療效，改善關(guān)節(jié)癥狀，并能延緩手的小關(guān)節(jié)的骨侵蝕。降低滴度。常與 MTX 聯(lián)合應(yīng)用。?對活動性潰瘍性結(jié)腸炎和

39、Crohn s病： 對輕中度潰瘍性結(jié)腸炎有效并有長期預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。Crohn s病亦有效。3. 不良反應(yīng)?Lyell 綜合征）。過敏反應(yīng)： 發(fā)熱、皮疹，嚴(yán)重者引起皮膚壞死（?血液系統(tǒng)： 可出現(xiàn)白細胞、血小板減少，亦可使葉酸吸收減少，引起具有紅細胞貧血癥。?消化系統(tǒng)： 常見惡心、嘔吐、腹部不適、咽痛、吞咽困難，罕見有胰腺炎、中毒性肝炎及結(jié)腸.炎加重。?其它： 男性不育，如精子減少、精子活動及形態(tài)異常等；排尿困難、結(jié)晶尿、血尿；中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如頭疼、頭暈、抑郁。4. 用法與劑量?片劑： 250mg/片。?為防止不良反應(yīng)，劑量可從0.75g/d ，分三次服，以后每周逐漸遞增，加量至2.0g/d

40、，療效不滿意可加至3.0g/d，若無明顯不良反應(yīng)，可長期維持或癥狀緩解后減量維持。 雷公藤 ( Triptlrygium Wilfordii Hook.f, TWH )1. 藥理作用?中醫(yī)認為：雷公藤味苦、大毒，能殺蟲，具有消炎、解毒、驅(qū)風(fēng)濕之功效。?現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明：雷公藤具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗腫瘤、抗生育等。2. 臨床應(yīng)用?周后即可緩解關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀，4-8 周后可降低ESR、 CRP，常與甲氨RA 和 AS：1-2喋呤等慢作用藥聯(lián)用,療效較好。?JCA ，Still 病、腎病綜合征等： 本品對這類疾病有效，但因可影響兒童的生長、發(fā)育，不宜長期應(yīng)用，可作為糖皮質(zhì)激素減量時的替代藥，少

41、量服用。?SLE 活動期的患者不宜單獨使用。SLE ：可與糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑合用，對3. 不良反應(yīng)?生殖系統(tǒng) : 有明顯抑制作用，女性可有閉經(jīng)。男性服藥1 月后可有精子數(shù)明顯減少。?消化系統(tǒng)： 惡心、嘔吐、厭食、腹痛、腹瀉和肝酶升高等。?血液系統(tǒng)： 有骨髓抑制作用，可出現(xiàn)白細胞、血小板減少等。?皮膚粘膜： 皮疹、瘙癢、皮膚色素沉著、口腔潰瘍等。?其它： 腎功能損害、頭疼、胸悶、心悸、脫發(fā)、乏力等。4. 用法與劑量?雷公藤總甙片： 10mg/片，每次 10-20 mg，每天三次。 白芍總甙 (Total Glucosides of Paeonia ， TGP )1. 藥理作用?具有抗炎和免疫

42、調(diào)節(jié)作用，能對抗佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠原發(fā)性和繼發(fā)性炎癥的發(fā)生，抑制腹腔巨噬細胞 IL-l和 H2O2 的產(chǎn)生，促迸 T 、 B 淋巴細胞增殖反應(yīng)和 IL-2 的生成。?具有濃度依賴性雙向調(diào)節(jié)免疫細胞功能，呈低濃度促進和高濃度抑制的鐘罩形量效曲線。2. 臨床應(yīng)用?RA ：能改善RA患者的癥狀和體征，降低血沉和RF 滴度。對RA患者的異常免疫功能具有調(diào)節(jié)或恢復(fù)作用。?亦試用于 SLE 、 SS、 PM/DM 、慢性肝炎及慢性支氣管炎等。3. 不良反應(yīng)無明顯不良反應(yīng)，部分患者大便次數(shù)增多。4. 用法與劑量為膠囊 0.3g/粒，每次2 粒 , 每天 2-3 次。 聯(lián)合治療定義： 指慢作用藥中（包括免疫抑制

43、劑）的兩種或兩種以上藥物同時聯(lián)合使用。聯(lián)合治療方案已被認為是改善風(fēng)濕?。≧A ）的關(guān)鍵性治療。.1. 聯(lián)合治療的優(yōu)點?可能產(chǎn)生協(xié)同作用，從不同的環(huán)節(jié)攻擊免疫病理過程而使療效增加。?聯(lián)合用藥可減少所用藥物劑量，而不增加副作用。?同時某一種藥可減少另一種藥的毒性，如羥氯喹可減輕MTX 對肝的毒性。2. 常用聯(lián)合治療方案? RA ：MTX+SASP ；MTX+ 金制劑； MTX+ 氯喹； LEF+ 氯喹； DPA+ 氯喹； MTX+ 氯喹 +雷公藤；MTX+ 金制劑； MTX+SASP+ 氯喹等。?SLE ，PM/DM 、血管炎等：激素 +CTX+ 氯喹（PCC）；激素 +MTX+ 氯喹（PMC ）

44、；激素 +CTX+MTX ；激素 +AZP+MTX ；激素 + CTX+MTX+CsA 等。激素 +CTX （ 0.8-1.0g/ 月）間斷沖擊治療，已成為狼瘡性腎炎、系統(tǒng)性血管炎的首選方案。四、生物制劑生物制劑為RA 的治療提供了一個新的選擇方向。但因其費用昂貴等因素，尚不作為治療RA 的首選用藥。生物制劑不僅可以快速有效改善RA 臨床癥狀及體征，而且遠期觀察具有改善關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和功能的作用。目前臨床上應(yīng)用比較廣泛的針對TNF-和IL-1 的拮抗劑，嚴(yán)重不良反應(yīng)為感染和腫瘤。TNF- 拮抗劑繼發(fā)感染的特點是除常見致病菌感染外，還可發(fā)生結(jié)核桿菌、真菌及機會性致病菌感染。其中結(jié)核感染發(fā)生率明顯高于普

45、通人群。 靶向拮抗TNF- 的生物制劑NF- 是RA 病理過程中重要的致炎因子，介導(dǎo)滑膜炎癥和關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞。應(yīng)用抗TNF-抗體和可溶性TNF- 受體治療RA ，可以有效緩解癥狀，減緩骨質(zhì)破壞。其安全性及耐受性良好。目前已獲準(zhǔn)上市的靶向生物制劑有Entanercept 、 Infliximab、 Adalimumab。?：細胞表面的TNF- 受體有55KDa （p55）和 75KDa （ p75）兩種， EntanerceptEntanercept是人 TNF 受體 p75 的融合蛋白，可以抑制TNF- 的活性。 皮下注射的半衰期為102 小時，通常每周注射2 次。臨床研究表明， Entaner

46、cept 單獨或聯(lián)合MTX 治療組 ACR20 、 ACR50 、ACR70 緩解率高于單獨應(yīng)用MTX ，在阻止關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞方面優(yōu)于單獨應(yīng)用MTX 。?：是 由人 IgG1恒定區(qū)與高親合力鼠抗人TNF-抗體可變區(qū)組成的人鼠嵌合型Infliximab單克隆抗體，可以結(jié)合可溶性和細胞表面的TNF- 。半衰期為 8-9.5 天，需要靜脈滴注。使用 Inflicimab的 RA 患者臨床癥狀和實驗室檢查指標(biāo)達到不同程度緩解及改善，并且改善放射學(xué)上骨質(zhì)破壞。?Adalimumab：是人源抗 TNF- 單克隆抗體。通常選擇皮下注射，半衰期為2 周。ARMADA 研究結(jié)果提示 MTX 聯(lián)合應(yīng)用Adalimu

47、mab與 單獨應(yīng)用 MTX 比較有更高的臨床緩解率。 靶向拮抗 IL-1 的生物制劑目前通過FDA 批準(zhǔn)的重組人 IL-1 受體拮抗劑是anakinra 。半衰期 4-6小時，通常需每日皮下注射2次。一項大樣本的雙盲、安慰劑臨床實驗室表明，anakinra 有效緩解臨床癥狀，并且延緩放射學(xué)的關(guān)節(jié)病變。其他如 T 細胞受體疫苗、 人類白細胞抗原、 HLA-DR 1 疫苗、HLA-DR4 多肽、抗 ICAM-1抗體和 Vitaxin等多種生物制劑尚處于不同的研究階段，有望成為有效治療 RA 的生物藥物。 靜脈免疫球蛋白（ immunogIobulin）丙種球蛋白（ gamma globulin ）

48、1. 作用機制?抑制自身抗體合成和中和自身抗體：丙球含大量抗抗體， 可結(jié)合病理性自身抗體的獨特型表位或循環(huán)免疫復(fù)合物， 易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除。另一方面通過其 Fc 段與巨噬細胞、 B 和 T 細胞的Fc 受體或 B 細胞表面的免疫球蛋白結(jié)合，抑制B 細胞產(chǎn)生自身抗體。?IL-1 受體拮抗劑。抑制 IL-1 ， IL-6 、 TNF- 的產(chǎn)生和釋放，上調(diào)?激活補體系統(tǒng)：有助于清除細菌及致感染因子，對抗細菌的粘附。.2. 臨床應(yīng)用?主要用于自身免疫性疾病。?重癥 SLE ，尤其合并嚴(yán)重感染、 血小板減少、 中樞神經(jīng)病變、 腎臟病變者。 大劑量丙球與激素、免疫抑制聯(lián)合應(yīng)用，常可挽救病人的生命。?治療無效