多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害診斷和治療

1、多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害診斷和治療 多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤(multipie myeloma，MM)是漿細胞異常增生的是漿細胞異常增生的惡性腫瘤，故又稱漿細胞骨髓瘤或漿細胞瘤。惡性腫瘤，故又稱漿細胞骨髓瘤或漿細胞瘤。概概 述述病變時異常漿細胞即骨髓瘤細胞侵犯骨髓及骨質(zhì)，引起骨骼破壞，血液出病變時異常漿細胞即骨髓瘤細胞侵犯骨髓及骨質(zhì)，引起骨骼破壞，血液出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白，尿內(nèi)出現(xiàn)現(xiàn)單克隆免疫球蛋白，尿內(nèi)出現(xiàn)Bence-Jones蛋白蛋白(BJP，凝溶蛋白，凝溶蛋白)和和型、型、型免疫球蛋白輕鏈。型免疫球蛋白輕鏈。在臨床上表現(xiàn)為骨痛、病理性骨折、貧血、出血、腎功能損害及反在臨床上表現(xiàn)為骨痛、病理性

2、骨折、貧血、出血、腎功能損害及反復感染。多發(fā)性骨髓瘤引起的腎功能損害稱為多發(fā)性骨髓瘤腎病。復感染。多發(fā)性骨髓瘤引起的腎功能損害稱為多發(fā)性骨髓瘤腎病。 B淋巴細胞或漿細胞異常增生，產(chǎn)生和分泌異常的單克隆淋巴細胞或漿細胞異常增生，產(chǎn)生和分泌異常的單克隆免疫球蛋白，由于重鏈和輕鏈合成不平衡，產(chǎn)生過多的游離免疫球蛋白，由于重鏈和輕鏈合成不平衡，產(chǎn)生過多的游離輕鏈，流經(jīng)腎小球時易被濾過，當其濾過量超過腎小管最大輕鏈，流經(jīng)腎小球時易被濾過，當其濾過量超過腎小管最大重吸收能力時，則由尿中排出，稱為本重吸收能力時，則由尿中排出，稱為本-周周(Bence-Jones)蛋白蛋白尿。尿。 相關因素一：免疫球蛋白輕鏈

3、的腎毒性作用相關因素一：免疫球蛋白輕鏈的腎毒性作用病理生理病理生理 ：MM有高鈣血有高鈣血癥者為癥者為30%，血鈣，血鈣2.753.25mmol/L，少數(shù)，少數(shù)可大于可大于3.25mmol/L。這。這與骨髓瘤細胞分泌大量破與骨髓瘤細胞分泌大量破骨細胞活化因子，導致骨骨細胞活化因子，導致骨質(zhì)吸收有密切關系。在病質(zhì)吸收有密切關系。在病變部位還有成骨細胞變部位還有成骨細胞(osteoblast)活化受抑制?；罨芤种?。由于這些因素致使局限性由于這些因素致使局限性骨質(zhì)吸收，鈣進入血液，骨質(zhì)吸收，鈣進入血液，出現(xiàn)高鈣血癥。出現(xiàn)高鈣血癥。相關因素二：高鈣血癥相關因素二：高鈣血癥 當血鈣大于當血鈣大于3mm

4、ol/L時，就能引起腎損害。高鈣血癥時，就能引起腎損害。高鈣血癥引起的腎功能和腎組織損害稱為高鈣血癥腎病引起的腎功能和腎組織損害稱為高鈣血癥腎病(hypercalcemic nephropathy)，是，是MM病人腎功能衰竭的病人腎功能衰竭的主要因素之一。主要因素之一。 病變以髓襻升病變以髓襻升支及髓質(zhì)集合支及髓質(zhì)集合管處最為明顯，管處最為明顯，腎小球周圍纖腎小球周圍纖維化。臨床上維化。臨床上出現(xiàn)尿濃縮功出現(xiàn)尿濃縮功能障礙、腎小能障礙、腎小管酸中毒及尿管酸中毒及尿路結石，最后路結石，最后進展為腎功能進展為腎功能衰竭。衰竭。高血鈣引起的腎損害主要在腎小管和集合管，腎小管細胞線粒體腫脹，高血鈣引起

5、的腎損害主要在腎小管和集合管，腎小管細胞線粒體腫脹，有鈣質(zhì)沉著于線粒體、胞質(zhì)及小管基膜，鈣質(zhì)沉著逐漸向小管周圍的有鈣質(zhì)沉著于線粒體、胞質(zhì)及小管基膜，鈣質(zhì)沉著逐漸向小管周圍的間質(zhì)發(fā)展，形成腎鈣沉積病。間質(zhì)發(fā)展，形成腎鈣沉積病。 MM腎病的主要發(fā)病因素是輕鏈蛋白和高鈣血癥，以腎病的主要發(fā)病因素是輕鏈蛋白和高鈣血癥，以何者為主尚未定論。兩者均可促使何者為主尚未定論。兩者均可促使T-H蛋白聚集，在遠蛋白聚集，在遠端小管及集合管內(nèi)，形成阻塞性管型。所以在骨髓瘤端小管及集合管內(nèi)，形成阻塞性管型。所以在骨髓瘤管型腎病中，兩者起協(xié)同作。管型腎病中，兩者起協(xié)同作。 由于MM病人核酸分解代謝增強，常有高尿酸血癥，

6、尤其在并發(fā)漿細胞型白血病或化學治療時，血尿酸增高更明顯，但發(fā)生急性尿酸腎病者不多見。 相關因素三：尿酸腎病相關因素三：尿酸腎病長期高尿酸血癥者，在低氧、低長期高尿酸血癥者，在低氧、低pH狀態(tài)下腎髓質(zhì)易使尿酸沉積結晶，在腎狀態(tài)下腎髓質(zhì)易使尿酸沉積結晶，在腎小管內(nèi)形成管型，造成腎內(nèi)阻塞，使腎小管小管內(nèi)形成管型，造成腎內(nèi)阻塞，使腎小管-間質(zhì)受到損害。間質(zhì)受到損害。 MM病人6%15%并發(fā)淀粉樣變性，淀粉樣纖維(amyloid fibril)是由免疫球蛋白輕鏈可變區(qū)的氨基末端片段在酸性環(huán)境中降解而成，故稱為AL蛋白。 這種蛋白的分子量較輕鏈小，在血清電泳上處于2與之間，在腎內(nèi)主要沉積于腎小球基底膜、系

7、膜、腎小管基底膜及間質(zhì)，導致腎功能障礙。MM并發(fā)腎淀粉樣變時，預后兇險，生存期往往不超過1年相關因素四：腎淀粉樣變相關因素四：腎淀粉樣變 骨髓瘤細胞分泌大量單克隆免疫球蛋白，促使血液內(nèi)紅細胞聚骨髓瘤細胞分泌大量單克隆免疫球蛋白，促使血液內(nèi)紅細胞聚集形成緡錢狀，血漿外移而使血液濃縮，致使全血黏滯度增高，可集形成緡錢狀，血漿外移而使血液濃縮，致使全血黏滯度增高，可引起腎小球毛細血管阻塞，腎血流量顯著降低，出現(xiàn)腎功能不全。引起腎小球毛細血管阻塞，腎血流量顯著降低，出現(xiàn)腎功能不全。 此外，高度紅細胞聚集及高黏滯血癥可引起腎靜脈血栓形成，此外，高度紅細胞聚集及高黏滯血癥可引起腎靜脈血栓形成，進一步損害腎

8、功能。雖然產(chǎn)生高黏滯綜合征者不如巨球蛋白血癥病進一步損害腎功能。雖然產(chǎn)生高黏滯綜合征者不如巨球蛋白血癥病人常見，但當人常見，但當IgG或或IgM蛋白的分子聚合，且呈高濃度時就可出現(xiàn)蛋白的分子聚合，且呈高濃度時就可出現(xiàn)高黏滯綜合征。這些異常蛋白還可通過免疫反應與凝血因子高黏滯綜合征。這些異常蛋白還可通過免疫反應與凝血因子、相結合，而致出血傾向。相結合，而致出血傾向。相關因素五：高黏滯血癥相關因素五：高黏滯血癥(hyperviscosemia) MM病人由于免疫抗菌能力極度減低，因此感染和敗血癥是病人最病人由于免疫抗菌能力極度減低，因此感染和敗血癥是病人最常見的死亡原因。常見的死亡原因。 腎臟因輕

9、鏈蛋白及高血鈣所致的廣泛管型阻塞腎小管和腎實質(zhì)鈣鹽腎臟因輕鏈蛋白及高血鈣所致的廣泛管型阻塞腎小管和腎實質(zhì)鈣鹽沉積，局部抗病力顯著降低，故易繼發(fā)腎盂腎炎，可使腎功能加速惡化，沉積，局部抗病力顯著降低，故易繼發(fā)腎盂腎炎，可使腎功能加速惡化，甚至出現(xiàn)急性腎功能衰竭，另一方面細菌進入血液造成敗血癥，尤其是甚至出現(xiàn)急性腎功能衰竭，另一方面細菌進入血液造成敗血癥，尤其是革蘭陰性桿菌敗血癥，死亡率很高。革蘭陰性桿菌敗血癥，死亡率很高。相關因素六：腎盂腎炎相關因素六：腎盂腎炎 MM病人即使腎功能正常，由于輕鏈蛋白尿、高黏滯血病人即使腎功能正常，由于輕鏈蛋白尿、高黏滯血癥及高尿酸血癥，病人如有脫水，則極易誘發(fā)急

10、性腎功能癥及高尿酸血癥，病人如有脫水，則極易誘發(fā)急性腎功能衰竭。衰竭。 造影劑應慎用，尤其是大劑量造影劑，可使腎血流量及腎小造影劑應慎用，尤其是大劑量造影劑，可使腎血流量及腎小球濾過率暫時降低，血液黏滯度增高，并促進球濾過率暫時降低，血液黏滯度增高，并促進T-H黏蛋白在腎黏蛋白在腎小管內(nèi)沉淀。造影劑還可增加腎小管分泌尿酸，使小管腔阻塞。小管內(nèi)沉淀。造影劑還可增加腎小管分泌尿酸，使小管腔阻塞。MM由造影劑導致急性腎功能衰竭的發(fā)生率為由造影劑導致急性腎功能衰竭的發(fā)生率為7%。相關因素七：脫水和造影劑可誘發(fā)急性腎功能衰竭骨髓瘤細胞直接浸潤腎組織者較少見，即使是晚期病例也不超過骨髓瘤細胞直接浸潤腎組織

11、者較少見，即使是晚期病例也不超過30%，此時腎臟體積明顯增大。，此時腎臟體積明顯增大。相關因素八：腎組織淋巴樣漿細胞浸潤相關因素八：腎組織淋巴樣漿細胞浸潤 臨床上除出現(xiàn)貧血癥狀之外，尚有出血傾向。以鼻出血及齒齦出血為臨床上除出現(xiàn)貧血癥狀之外，尚有出血傾向。以鼻出血及齒齦出血為常見，也可有皮膚紫癜。這是由于血小板減少，常見，也可有皮膚紫癜。這是由于血小板減少，M蛋白包裹血小板表面，蛋白包裹血小板表面，M蛋白通過免疫作用與凝血因子蛋白通過免疫作用與凝血因子、及及相結合，使其喪失凝相結合，使其喪失凝血活性等因素所致。血活性等因素所致。 部分病人由于血漿部分病人由于血漿M蛋白大量增多，尤其是蛋白大量增

12、多，尤其是IgA易聚合成多聚體，易聚合成多聚體，產(chǎn)生高黏滯血癥，致使血管內(nèi)血流緩慢，造成組織淤血、缺氧。出產(chǎn)生高黏滯血癥，致使血管內(nèi)血流緩慢，造成組織淤血、缺氧。出現(xiàn)頭昏、眩暈、眼花、耳鳴、手指麻木，可致意識障礙及心力衰竭現(xiàn)頭昏、眩暈、眼花、耳鳴、手指麻木，可致意識障礙及心力衰竭等。少數(shù)病人伴有冷球蛋白血癥，可出現(xiàn)雷諾等。少數(shù)病人伴有冷球蛋白血癥，可出現(xiàn)雷諾(Raynaud)現(xiàn)象及指現(xiàn)象及指端干性壞死。端干性壞死。腎外表現(xiàn)：腎外表現(xiàn)：(一一 )血液系統(tǒng)血液系統(tǒng)腎臟表現(xiàn)腎臟表現(xiàn)慢性腎功能衰竭：骨髓瘤腎病的后期病人都會出現(xiàn)慢性腎衰。慢性腎功能衰竭：骨髓瘤腎病的后期病人都會出現(xiàn)慢性腎衰。骨髓瘤細胞直

13、接浸潤腎實質(zhì)、輕鏈蛋白導致的腎小管及腎小球骨髓瘤細胞直接浸潤腎實質(zhì)、輕鏈蛋白導致的腎小管及腎小球損害、腎淀粉樣變、高尿酸血癥、高鈣血癥及高黏滯血癥等長損害、腎淀粉樣變、高尿酸血癥、高鈣血癥及高黏滯血癥等長期對腎組織的損害，最終均可導致腎小管及腎小球功能衰竭。期對腎組織的損害，最終均可導致腎小管及腎小球功能衰竭。并發(fā)癥：常見并發(fā)癥主要有肺炎、敗血癥、泌尿系感染、發(fā)腎并發(fā)癥：常見并發(fā)癥主要有肺炎、敗血癥、泌尿系感染、發(fā)腎淀粉樣變、腎功能衰竭及腎小管性酸中毒、也可并病理性骨折，淀粉樣變、腎功能衰竭及腎小管性酸中毒、也可并病理性骨折，本病腎功能損害病人出現(xiàn)慢性腎功能衰竭、高磷酸血癥、高鈣本病腎功能損害病人出現(xiàn)慢性腎功能衰竭、高磷酸血癥、高鈣血癥、高尿酸血癥時可形成尿酸結石。血癥、高尿酸血癥時可形成尿酸結石。本本-周蛋白：本周蛋白：本-周蛋白是多余輕鏈所構成，分子量小，周蛋白是多余輕鏈所構